临床药理教学资料老年药理学.ppt

老 年 人 用 药,药理教研室 龚应霞,第一节概述,为什么要重视老年人用药？社会人口老年化加剧老年人用药机会多药物不良反应随年龄而增长,1.寿命延长中国(北京)猿人,平均寿命15岁青铜时代的希腊人平均寿命18岁公元前二千年罗马人平均寿命20岁英国人：中世纪的平均寿命33岁 19381954年 41岁 1980年 男68岁，女74岁中国人：解放前，平均寿命35岁1982年，男67岁，女71岁,一、社会人口老年化加剧,世界人口总数不断增加，且增加的速度明显加快。1975年40亿，1987年50亿，1999年60亿，其中，老年人组增加的速度超过其他年龄组。,2.老年型社会（联合国 1995）老年人的定义：世界各国一般以60周岁或65周岁作老年人的起点。我国和日本，老年人60岁；欧、美，老年人65岁。60 岁以上老年人占人口总数小于5%的为年轻型国家，处于5%-10%之间的为壮年型国家，大于10的国家为“老年型国家”。,国务院国家统计局新闻办宣布第五次人口普查结果（截止2010年底）：我国总人口13.7亿，60岁以上老龄人口现已增至1.8亿 60岁 13.26%；65岁 8.87%；到2035年我国人口将进入老龄化高峰期，2050年老龄人口将达到4.39亿，约占总人口25%在老龄化过程中，75-80岁以上人口增长最快,对老年人的医疗保健是医院的重要任务，对老年病的诊断和防治就显得尤为重要。老年病必将越来越成为社会关注的问题之一，安全和有效的药物疗法仍然是临床老年病 学中最大得课题之一。,1.患病率高 老年人常患有一种或几种慢性疾病，其患病率、就诊率、住院率及平均用药数均较高。我国老年病人平均患病4.3个心脑血管病为主（占住院病因的49）其次呼吸(17)和消化系统(13)疾病,二 老年人用药机会多,老年人的疾病种类,老年人特有的疾病，如老年痴呆症、脑动脉硬化、老年性耳聋等。老年人常见的疾病，如冠心病、高血压病、糖尿病、恶性肿瘤、老年慢性支气管炎等。老年人和青壮年都可以发生的疾病，但老年人的发病率与临床症状表现与青壮年有所区别。例如肺炎（老年人具有症状不典型、病情严重）；如溃疡病（老年人多是青年时的延续，易发生并发症或发生癌变）,老年人患病特点,1.起病隐袭，症状多变(肺炎无高热)2.病情进展快，易风险(溃疡病的大出血)3.多种疾病集于一身(糖尿病、冠心病)4.意识障碍，诊断困难5.此起彼伏，并发症多,2.用药机会、种类较多，疗程较长 老年人常患有多种慢性疾病，需要多种药物治疗，易出现药物的相互作用 75岁 3/4是常规用药者 其中2/3每天用药1-3种 1/3每天用药4-6种主观选择药物的要求高 盲目地追求新药、贵药、进口药、补药等,1 药物不良反应发生率随年龄增加而增高,三 不良反应发生率高,国内某医院对1160名住院病人调查表明总ADR为16.2%，60岁占85%以上，为中青年的2-5倍因发生严重ADR而住院的病人为2.9%，其平均年龄为60岁。,2.药物不良反应的发生率与同时用药种类多少有明显的关系 同时用药种类 不良反应发生率 5 3.5%610 10.0%1115 28.0%16 54.0%严峻现状:据统计,老年人中同时用药10种以上者占43.6，其中59.1为不合理用药。,3.用药个体差异大 实际年龄与生理年龄不完全一致，即老龄不一定老化。影响因素：遗传素质，生活环境和条件，遭遇、工作性质等。故老年人用药必须从其生理、心理、病理、药理等特点综合考虑。,4.用药依从性差（compliance）家访273例老年病人，其中15%完全未按医嘱服药。调查60位新近出院的老年病人，出院6周后有48%服药量比医嘱规定少了一半，而26%的人多服了规定量的1倍。据统计，老年病人用药顺应性平均为59%。,与年龄相关的药效学的变化，药物的效果 在老年病人可以是增加的或是降低的；与年龄相关的药代动力学的改变，药物在血浆和组织的浓度往往在老年人中是增加的，需要作剂量调整。老年病人比年轻病人对药物不良反应、药物与药物相互作用和药物与疾病相互作用更为敏感。这些反应在发作频率和程度上都和年轻病人不一样，而且耐受较差。,老年人如何合理用药是临床医务工作者感到困难的常见问题,老年临床药理学:是针对老年人机体特点，研究其药动学、药效学和药物不良反应的学科。为了提高药物对老年患者的疗效并减少药物的不良反应.,第二节 老年人生理生化功能的改变,衰老最恰当的定义应当是各个细胞和器官功能不可逆地、全面地、逐渐地丧失。,图 生理机能随年龄增长减退程度 1.基础代谢 2.劳动力 3.心搏出量 4.肺活量 5.最大肺活量 6.神经传导速度 7.含有水分量 8.肾过滤率 9.肾血流量,老年人的形态与功能的表现,一、神经系统的改变,老年人脑的神经元数逐年减少。有人报告，50岁以后，人的脑神经细胞数每年以1%的速度减少。照此推算，70岁时，脑细胞总数中的20%将退化、消失。但由于人脑细胞有足够的贮备，其数量远超过一生中所能利用的数量，且脑细胞退化、死亡多的脑区，会有相应的树突增生增加，因而在一般情况下可保持正常功能。,老年人脑的重量逐渐减少。30岁时人脑平均重量约为1400克，60岁后明显减少，70岁时约减少5%，80岁时将减少10%，90岁时将减少20%。脑萎缩最明显的部位是大脑和小脑，其次是黑质和蓝斑核。细胞数减少及密度的下降是脑重量减少的重要原因。不同部位的脑萎缩将影响相应脑区的功能。,老年人脑循环会伴随增龄出现明显变化。脑血管阻力增加，大脑血流量下降，大脑耗氧量减少，代谢率明显降低。这不仅表现在脑本身功能的减退，也将由于脑在机体其它器官功能调节中的特殊作用而影响其它各系统、各器官的功能。,老年人神经传导速度减慢，女性比男性更明显。因此，老年患者会出现整体反射迟钝，对内环境及生理、生化功能调节能力下降。老年人对外界环境变化的调节与适应能力明显比年轻人差。老年人高温中暑的死亡率高，7080岁组的中暑死亡率为万分之八，而90100岁组死亡率则是万分之八十。老年人的记忆力、视觉、听觉、嗅觉等也较年轻人差。,二、内分泌系统功能的改变,老年人内分泌系统的功能也出现一定的变化，尤以女性更年期后卵巢退化，雌激素大幅度减少最为明显。而维持生命的垂体肾上腺系统，垂体甲状腺系统基本保持正常，只是敏感性有所改变。,老年人糖皮质激素对葡萄糖转运与代谢的抑制作用比青壮年低约35倍。老年人对葡萄糖代谢能力的下降，也可能与胰岛素分泌量减少有关。许多药物，如噻嗪类利尿药、糖皮质激素等均可影响血糖水平。老年人血糖升高时，在进行药物治疗前应认真分析其原因，制定合理治疗方案,三、心血管系统的改变,心脏形态 老年人心脏的脂肪与结缔组织增加，脂褐素含量增加，胶原样变与淀粉样变增多。瓣膜增厚、硬化，心脏充盈受限，特别是在运动时表现更为明显。,心脏功能 最突出的功能变化是心排出量随增龄而逐渐减少。无论在运动或静息状态老年人的心排出量均比年轻人低。成年后，每增加一岁，心排出量减少1%，心指数约减少0.8%。65岁的老人心排出量仅为25岁青年人的60%70%。老年人心外神经对心脏的影响减弱，心室舒张期及射血期均延长。,血管的改变 老年人血管的变化特别是动脉的变化更明显。主要是由于血管长期受到进行性磨损、撕裂、钙沉积、血管胶原纤维交联等使血管弹性减弱，外周阻力增加，导致心脏射血阻力增加，射血时间延长。此外，心排出量的减少会影响到其它器官的血液灌注，尤以肾脏和肝脏血流量减少显著，从而影响肝、肾对药物的转化和消除。脑血流量和冠脉血流量也有相应减少。,血压的改变 老年人血压随年龄增长而上升，运动时收缩压上升尤为明显，血压恢复正常也较年轻人慢。老年人血管压力感受器敏感性下降，反射调节能力减低。因此，老年人易出现体位性低血压症，在体温升高，血容量减少时（如脱水、失血、使用强效利尿剂等）尤为多见。,四、肾脏功能的改变,老年人肾脏改变主要是肾组织进行性萎缩，重量减轻，肾血流量减少，肌酐清除率下降。3040岁肾脏重量约为270克，70岁和80岁分别为230克和190克。这些改变与肾血管改变及肾单位萎缩、数量减少有关，如肾小球表面积减少，近曲小管长度及容量下降等。,血清肌酐浓度(Cc)基本正常，但内生肌酐清除率(CLcr)下降：W（140-Y）CLcr 72Cc 式中：W体重(kg)Y年龄(岁),老年人应用以原型从肾脏排出的药物如依他尼酸、呋塞米、布美他尼、噻嗪类利尿药、地高辛、氨基糖苷类抗生素等应根据年龄和肾功状况等适当减量，以避免毒性反应。,五、免疫系统功能的改变,胸腺作为中枢性免疫器官在性成熟后，胸腺开始退化，血清胸腺素的水平和胸腺依赖性免疫反应也逐年下降。,老年人外周血中T细胞总数和效应T细胞数降至青年人的70%，B细胞变化不明显，T/B细胞比例失调。但亚型有一定改变，功能减低，应答能力下降。老年人的TH及Ts数量减少并且功能缺陷，T细胞调控网络失去平衡。,老年人血清中自身抗体增高，如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体，抗丙种球蛋白抗体及癌胚抗原等滴度都随增龄而增高。因此，老年人患免疫缺陷性疾病、肿瘤等的机会比年轻人多。,六、呼吸系统功能的改变,从30岁左右开始，呼吸系统的功能会随着年龄的增长而渐渐衰退，60岁后这种变化更为明显。吸烟及大气污染会加重这种变化。,老年人肺组织弹性下降、顺应性降低、呼吸肌肌力下降、肋软骨钙化、胸廓顺应性下降、椎骨骨质疏松、椎骨间隙变小等使肺功能减退。老年人肺活量减少，功能残气量增加。70岁时肺活量为青年人的75%，而功能残气量却增加了50%。,老年人肺部毛细血管网减少，心排出量减少致肺血流量减少及通气/血流比的改变等致使肺部气体弥散量随年龄增长而降低。60岁以后，年龄增加一岁动脉血氧分压减少133.322Pa。CO2分压改变不明显，但老年人对CO2的敏感性下降。,七、消化系统功能的改变,老年人随着年龄的增长，胃粘膜萎缩，皱壁变浅，绒毛变短，上皮及腺体萎缩，主细胞、壁细胞和粘液颈细胞数减少。70岁以上的老年人这些细胞的数量仅为40岁以下青壮年的一半。,胃肠道及食管平滑肌蠕动减弱。胃肠道运动及分泌功能失调易致功能性疾病。如老年人排便困难，排便反射减弱，易发生习惯性便秘。肛门括约肌张力下降，有时可引起便失禁。,肝脏重量也从50岁后开始下降。2024岁时肝脏重量平均1200克，而71岁时仅为740克。有研究表明，随年龄增长，肝微粒体代谢酶活性降低，对某些药物的代谢能力降低，易致不良反应。因此，老年人用药应特别注意。,八、脂肪组织与非脂肪组织的变化,随着年龄增长，脂肪组织在体重中所占的百分比增加而非脂肪组织如肌肉、体液等的百分比减少。50岁以后尤为明显，女性比男性变化更显著。研究表明，男性25岁与75岁组成成分有显著差异，脂肪组织分别为14%与30%，水分分别为61%与53%，细胞固体成分分别为19%与12%，骨与无机盐分别为6%与5%。这些改变会影响许多药物在体内的分布容积。,第三节 老年人药动学特点,一、吸收 1.胃pH 基础的最大胃酸分泌量随年龄增长而减少,胃pH随年龄增长而升高，使有机酸类药物的解离度增加,吸收减少。安定类药物在老年人胃中水解延缓,药效降低。,2.胃排空速度 大多数药物在小肠吸收，胃排空减慢，使药物进入小肠的时间延迟，血药达峰时间延迟，峰浓度下降。扑热息痛等药物吸收速率下降；此状况见于口服固体剂型，不影响液体剂型药物的吸收。,3.肠胃道血流量 心排出量减少（心衰），至肠胃道血流量下降，吸收量减少。地高辛、哌唑嗪、奎尼丁、普鲁卡因胺、氯噻嗪等药物吸收延缓 首过效应降低，心得安等的生物利用度增大 但老年期间对多数药物的吸收无明显影响，因为多数药物是经被动吸收而进入肠道细胞的,二、分布 影响药物分布的因素很多，其中最重要的因素是机体组成成分和血浆蛋白结合率。1.机体组成成分改变 随着年龄的增长，人体脂肪含量相对增加，而体液量则绝对减少。,机体组分的增龄变化 组分 25岁 75岁 变化率()组织 40 37-7.5 脂肪 15 30+100 骨 8 5-16.7 其他组织 17 12-29 体液 60 53-11.7 细胞内液 40 33-17.5 细胞外液 20 20 0 血液 8 7.5-6.2,体液量的减少，主要是细胞内液的减少；细胞内液的重要成分钾、镁、磷等亦明显减少。所以，老年人易出现水和电解质的平衡紊乱，特别是K+，使用利尿剂或病后尤为明显。接触老年病人时均应考虑有无水电解质平衡紊乱。,2.血浆蛋白结合率的改变 肝脏合成血浆白蛋白 4070岁 4.1 g/100ml 3.0 g/100ml60岁者血浆白蛋白比40岁减少15%25%导致老年人血浆白蛋白随年龄增加而减少，尤其在营养状况差，虚弱或病情加重时下降更为明显。,血浆白蛋白的分子结构的改变,与药物结合的亲和力下降 老年人的药物的血浆蛋白结合率，血浆游离药物，作用或副作用。如吗啡、度冷丁、保泰松、苯妥英钠和华法林。,老年药物分布的特点：水溶性药物表观分布容积减小，血药浓度升高 脂溶性药物表观分布容积增大，药物作用时间延长 与血浆白蛋白结合率高的药物，其游离药物浓度增加，血药浓度升高,三、代谢老年人代谢能力下降 1.老年人肝脏重量减轻（绝对和相对），功能性肝细胞数目减少(老年:青年=1:2.4)2.肝血流量减少(70岁肝血流量为30岁50)肝清除率高,首关效应明显的药物,F值 3.肝微粒体酶系统活性降低 经酶灭活的药物半衰期延长,血浓,解毒能力,地西泮的半衰期延长与年龄的增长呈正相关，其毒性发生率也相应增加。年龄 T1/2 毒性发生率 20y 20h 1.9%80y 90h 7.1%-39%,4.肝药酶诱导作用减弱 药酶自身诱导作用，不易产生耐药性。对老年人增加剂量来提高疗效常常是有害的。,老年人应用主要经肝代谢的药物，消除减慢,血浓升高,半衰期(t1/2)延长。应监测血浓，适当调整剂量。主要经肝代谢的药物利多卡因 心得安 硝酸甘油 普萘洛尔 洋地黄毒苷 保泰松 氨基比林 安定 苯巴比妥 吗啡 度冷丁 丙咪嗪 异烟肼 氯霉素等,四、排泄 老年人的肾单位、肾血流量、肾小球滤过率和肾小管排泄功能均明显下降（从30岁到80岁,减少50）。主要经肾排泄的药物消除减慢,血浓升高，t1/2延长，药理作用增强甚至中毒老年人肌注青霉素20万单位后 1.5小时，7180岁组的药物血浓是1530岁组的3倍。肾排泄药物能力下降是老年人容易发生药物中毒的主要原因。,主要经肾排泄的药物,总之，老年人药代动力学变化的总趋势是药物的血浓升高，药物的半衰期延长；而肾排泄的减少则是这一变化的关键因素。,第四节 老年人药效学的改变,一、对药物敏感性(一)对中枢抑制药的敏感性加强 血流量，血脑屏障功能减弱，高级神经功能衰退较早，对中枢抑制药反映敏感。用巴比妥类和安定后,老年人易出现精神错乱和共济失调,易发生跌跤甚至骨折 老年人对具有耳毒性的药物如氨基甙类抗生素、利尿酸等更敏感，易致听力损害,图 不同年龄人群每日口服硝基安定剂量与中枢神经系统不良反应发生率的关系,(二)对抗凝血药的敏感性增加 用此类药常规剂量时，可能引起持久血凝障碍或自发性内出血的危险。原因：1.老年人肝脏合成凝血因子能力减退2.饮食维生素K不足或吸收障碍3.血管的病理改变（弹性纤维减少）,(三)对受体激动药与阻断药的敏感性下降 老年人对异丙肾上腺素的正性变频作用和普萘洛尔的负性频率作用敏感性降低 老年人受体数目减少和亲和力降低 信号转导能力下降,二、内环境稳定性的调节能力下降1.血压和心率的调节 老年人颈动脉窦反射敏感性降低，对血压调节反射不够迅速敏感，对升压药及降压药的反应均较激烈，心率也较易波动、受体阻断药，血管扩张药，利尿药及三环类抗抑郁药等均可引起老年人体位性低血压 氯丙嗪易致心率过快，吗啡则易致心率过慢,2.水、电解质及酸碱平衡的调节 对强烈的利尿药或导泻药的效应易致水、电解质失衡，特别是失钾严重时可表现为休克。对糖代谢调节功能减退，对胰岛素耐受性下降，用药易致低血糖和低血糖昏迷。过速或过量的输液超过肾脏调节能力，血容量剧增，心脏负担增加。,3.免疫反应 其中药物变态反应发生率亦明显高于青壮年，资料表明：有药物变态反应史的老年病人占调查人数的18药物变态反应中，尤多见于青霉素类抗生素。有青霉素过敏史的老年病人占调查人数的12,三、对药物耐受性降低1.对胰岛素和葡萄糖耐受性降低，致低血糖休克2.对易引起缺氧的药物耐受性差3.对损伤肝脏和肾脏的药物慎用4.对排泄慢易引起电解质失调的药物耐受性下降,四、对药物的依赖性增加 老年人长期服用某种药物后，突然停药或改用其他药物，往往带来不良后果。,第五节老年人常见的药物不良反应,1.直立性低血压 对血管压力感受器敏感性降低,导致血压调节机能不全 药物：三环抗抑郁药、利尿药、血管扩张药,2.精神症状 某些中枢神经递质及受体的改变，对药物耐受性降低 药物：三环抗抑郁药、苯二氮卓类和抗惊厥药，易出现烦躁、抑郁、激动、幻觉及失眠等。,3.肾毒性 肾A硬化、肾血流量减少和肾单位数目减少。药物：氨基甙类、多粘菌素、两性霉素B、呋喃苯胺酸等，合用更甚。,4.耳毒性 内耳毛细胞数目减少，听力不同程度减退，易受药物影响而产生前庭症状和听力下降。氨基甙类耳毒性最甚，与剂量、疗程和合并用药（水杨酸类、氯喹、氮芥、利尿酸等）有关。,5.尿潴留 前列腺肥大及膀胱颈纤维变，应用三环抗抑郁药和抗胆碱药时，因外周抗胆碱作用，易致尿潴留。,药物不良反应对老年人尤为严重。因其征象 不典型，故医源性事故常被发现得较晚，或带 有假象，或被认为是多种病理现象的结合，总体来说后果是严重,老年人医源性疾病的高发病率的因素：多种病理情况常结合在一起，多种药物并用。药动学和药效学随着年龄的增加而有所改变感觉神经机能的衰退妨碍了对药效的观察不同医生处置疾病的观点不总是一致（同病异治）,第六节 老年人用药的一般原则,一、药物的选择 1.必须有明确的用药指征 2.恰当选择药物及剂型 3.控制合用药物的数目（类型相同和不良反应相似；配伍用药宜少，不超过3-5种）4.了解和密切观察ADR,二、制定合适的个体化给药方案（药物剂量、用药时间）1.剂量的选择 剂量减少 60岁,为成年人剂量的3/4(中国药典)65岁10%,75岁20%,85岁30%(国外)老年人剂量为成年人1/22/33/4 延长给药间隔,2.疗程的选择 急性不要长期用药，及时停药 慢性密切检测疗效和ADR，确定停药或减量,三、重视老人的依从性,服药的顺从性,病人的生活环境、社会地位和文化程度、疗程的长短、服药的种类以及病人的精神状态均影响老年人用药的顺应性。,监测方法 直接法TDM（therapeutic durg mornitoring）间接法：疗效观察，交谈了解，检查剩药数量。提高依从性措施 治疗方案简化 选择老年人易接受的剂型 药物名称与用法易识别 督促用药,1 抗生素 老年患者常有肝功障碍，主要经肝灭活的抗生素如氯霉素、红霉素、新霉素、四环素等，应慎用或禁用。老年患者有肾功能减退，药物肾清除减慢，氨基苷类、四环素类、氨苄西林、羧苄西林，应根据肾功减退情况，适当减量或延长给药间隔时间。老年患者患感染性疾病，宜选用青霉素类和头孢菌素类、氟喹诺酮类杀菌药。抗菌药物一旦选定，在疗效未确定之前，疗程不应少于5d，不超过14d。,四 老年人慎用的药物,2 洋地黄类药物 治疗老年心衰病人时，半衰期延长，肾排出量减少，用量应适当减小。心脏病人对洋地黄类药物敏感，易发生疲乏、恶心、呕吐、视力障碍、幻觉等中毒症状，所以使用时必须谨慎。选择吸收快、作用快、排泄快的地高辛片剂。,治疗老年高血压，不要使血压下降过快过低，否则会导致脑中风和心肌梗塞；甲基多巴和可乐宁会引起困倦和抑郁等精神症状，突然停药会出现严重的反跳性高血压；利血平会导致抑郁症。一般不主张老人使用这些药物,3 降压药,4 催眠药,巴比妥类药物会导致老人轻度不安甚至明显的精神症状；安定的半衰期随年龄延长，易在体内蓄积。老年人不加限制地服用安眠药，会发生动脉硬化性痴呆、智力障碍等。应短期减量服用，而且服用期间不得吸烟喝酒，否则会加重毒副作用,5 噻嗪类药物,奋乃静、氯丙嗪等引起老年人锥体外系副作用，还可能引起体位性低血压，并干扰体温调节系统。三环类抗忧郁症药，如多虑平、丙咪嗪等，易对老年人产生心律紊乱，尿潴留、体位性低血压及癫痫发作等副作用,6 抗凝剂,老年人对抗凝剂的作用比较敏感，易引起出血。,7 麻醉药,老年人必须慎用麻醉药，必须用时，一定要掌握剂量，不要超过成人剂量的2/3为宜。度冷丁、可待因、吗啡等麻醉药对老年人会产生危险的呼吸抑制、昏迷等中毒现象,8-受体阻断剂,得安在用于老年人时，毒副作用发生率比较高，应适当减量或延长间隔时间，如改1日3次为1日2次等；疾病稳定后，必须逐渐减量直至完全停用,9 麻黄、甘草和大黄,麻黄有中枢和交感N兴奋作用，易致老人失眠、血压升高、心绞痛，老年男性易引起尿潴留；甘草易引起假性醛固酮增多症，出现血压升高、浮肿、血清钾降低等，而加剧高血压症状。大黄是实证泻下药，老人虚证为多，故要减少使用率。,最近发表的一个报告表明，在造成老年人ADR显著增高原因中，居首位的就是医生的责任。,关注老年人用药-医生的责任,谢 谢！,