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项目十 药品生产制度,丁勇 上海医疗器械高等专科学校,学习目标,知识目标掌握开办药品生产企业的申请与审批的条件和流程，药品生产质量管理规范内容以及药品包装材料管理；熟悉药品生产许可证的变更、重新办理、换发、补发、注销；药品生产质量管理规范认证；药品生产监督检查；了解药品辅料生产质量管理规范。能力目标熟练应用药品生产管理相关法规的分析案例，提出解决问题的方案。按规定的申报流程申请药品生产许可证。学会运用根据相关规定准备申请药品生产许可证的申报材料；编制医疗器械生产质量管理规范文件。,任务一 开办药品生产企业,问题导入,关于加强维生素C原料药生产许可管理的通知食药监办安201157号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：近日，国家发展改革委、工业和信息化部联合发出关于2011年维生素C生产计划等事项的通知（发改产业2011644号）。该通知明确，2005年以来，国家颁布产业结构调整指导目录和外商投资产业指导目录均把维生素C项目列为限制类，对于限制类项目，应禁止投资，投资管理部门不予审批、核准或备案。凡2005年12月2日以后审批、核准或备案的新增维生素C产能项目，均认定为违规项目，违规项目形成的产能为违规产能。请各省级药品监督管理部门在审批维生素C原料药生产许可工作中，严格依照药品管理法的规定，认真执行国家制定的药品行业发展规划和产业政策，不得向违规项目形成的维生素C原料药产能申请颁发药品生产许可证。国家食品药品监督管理局办公室 二一一年四月八日问题：1、开办药品生产企业一定要取得药品生产许可证吗？2、开办药品生产企业应该具备哪些条件？,药品生产许可证,根据药品管理法规定：对所有的药品生产企业进行现场检查验收，合格的由省级药品监督管理局颁发药品生产许可证。药品生产企业必须具有药品生产许可证,药品生产企业分类,H:化学药 Z:中成药 S:生物制品 T:体外诊断试剂 Y:中药饮片 A：原料药 B：制剂,Q:医用氧等 F:药用辅料J:空心胶囊C:特殊药品X:其他,新开办药品生产企业,新开办药品生产企业必须符合药品管理法第八条规定条件以及药品行业发展规划和产业政策，并按照规定进行GMP认证。新开办的中药饮片、医用氧气生产企业核发药品生产许可证，也要按规定申请GMP认证。,药品生产企业开办条件,应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设。同时，开办药品生产企业，必须具备以下条件：具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无药品管理法第七十六条规定的情形；具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；具有保证药品质量的规章制度。,药品生产企业分类统计表,制剂企业分类图,开办药品生产企业的审批程序,申请筹建（30日）同意筹建完成筹建申请验收（30日）组织验收验收合格发生产许可证（许可证有效期5年，期满换发）工商登记营业执照（新）GMP认证,药品生产许可证的管理,药品生产许可证的换发药品生产许可证的变更药品生产许可证的补发药品生产许可证的缴销,典型工作,某食品药品监督管理局在日常检查中发现辖区内某药店有散装“六味地黄丸”药品5千克，经调查，该“六味地黄丸”是由该药店负责人李在家中加工生产。经对当事人住处检查发现其住室二楼存放有山茱萸一袋（约5千克），山药一袋（约3千克），前胡一袋半（约1千克），客厅存放有碾槽、丸药萹、丝箩各一个，自制“六味地黄丸”一瓶，且未发现药品生产许可证。经调查认定，该当事人至调查之日止，共接受他人委托用熟地黄等6种中药饮片作原料加工六味地黄丸11.25公斤，收取加工费200元，药品货值675元。稽查人员在该案的定性上存在着分歧：第一种意见是“未取得药品生产许可证生产药品”；第二种意见是“生产假药”。经过讨论，该食品药品监督管理局认定该当事人行为违反了药品管理法第七条第一款、第四十八条第三款第（二）项的规定，属无证生产假药，依据药品管理法第七十三条规定遂对其作出没收违法生产的“六味地黄丸”1瓶；没收违法所得200元；处以货值金额4倍罚款即2700元决定，并以当事人完全履行结案。假如你是该食品药品监督管理局的工作人员，工作任务包括对该案件进行调查分析。请解决以下工作任务：（1）该案应如何定性？定性的依据和理由？（2）该食品药品监督管理局的处罚是否合理合法？（3）该案有何教训值得借鉴？,任务二 药品生产质量管理规范（GMP）,问题导入 欣弗事件,问题：1、如何理解药品质量是生产出来的？2、为什么要执行GMP？,GMP概述,英文简称 Good Manufacturing Practice分类：国际组织颁布（指南建议性）行业颁布（指南建议性）政府颁布（一般具有法律强制性）,药品生产质量管理规范(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。,第一章 总则,第一条为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，制定本规范。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。,第二章质量管理,第一节原则 第二节质量保证 第三节质量控制 第四节质量风险管理,第三章机构与人员,第一节原则 第二节关键人员 第三节培训 第四节人员卫生,第四章厂房与设施,第一节原则 第二节生产区 第三节仓储区,第五章设备,第一节原则 第二节设计和安装 第三节维护和维修 第四节使用和清洁 第五节校准,第六章物料与产品,第一节原则 第二节原辅料 第三节中间产品和待包装产品 第四节包装材料 第五节成品 第六节特殊管理的物料和产品,第七章确认与验证,第八章文件管理,第一节原则 第二节质量标准 第三节工艺规程 第四节批生产记录 第五节批包装记录,第九章生产管理,第一节原则 第二节防止生产过程中的污染和交叉污染 第三节生产操作 第四节包装操作,第十章质量控制与质量保证,第一节质量控制实验室管理 第二节物料和产品放行 第三节持续稳定性考察 第四节变更控制 第五节偏差处理 第六节纠正措施和预防措施 第七节供应商的评估和批准 第八节产品质量回顾分析,第十一章委托生产与委托检验,第一节原则 第二节委托方,第十二章产品发运与召回,第一节原则 第二节发运 第三节召回,第十三章自检,第一节原则 第二节自检,第十四章附则,第三百一十条本规范为药品生产质量管理的基本要求。对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求，由国家食品药品监督管理局以附录方式另行制定。第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。第三百一十二条本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：第三百一十三条本规范自2011年3月1日起施行。按照中华人民共和国药品管理法第九条规定，具体实施办法和实施步骤由国家食品药品监督管理局规定。,典型工作,关于处理海南豪创药业有限公司违规生产问题的通知国食药监安2007744号 海南省食品药品监督管理局：根据群众举报，国家局于2007年10月10日至14日派出检查组，对海南豪创药业有限公司进行药品GMP飞行检查。经现场检查发现，该公司存在着不能对所生产批号为070301、070302的注射用替加氟提供真实的生产和检验记录，使用普通冻干粉针剂生产设备进行生产且未经清洁验证，对现场检查隐瞒情况、提供虚假材料以及其他多项违规生产等问题（见附件1）。该公司上述行为违反药品生产监督管理办法的有关规定，不符合药品GMP认证检查评定标准。经研究，决定收回该公司冻干粉针剂和冻干粉针剂（抗肿瘤类）药品GMP证书。请你局负责收回该公司编号为G3370和H4090的证书交国家局，并对该公司违规行为依法查处。其所生产批号为070301、070302的注射用替加氟不得销售。查处情况应及时报国家局。附件：1对海南豪创药业有限公司进行药品GMP飞行检查发现的主要问题 2对海南豪创药业有限公司进行药品GMP飞行检查取得的有关违规事实证据材料（略）国家食品药品监督管理局 二七年十二月六日,附件1：对海南豪创药业有限公司进行药品GMP飞行检查发现的主要问题,一、该公司注射用替加氟（批号070301、070302）检验记录液相色谱图谱所标识的采样时间，与其液相色谱工作站中保存的相应电子图谱文件创建时间不符。二、该公司注射用替加氟（批号070301、070302）批生产记录和批检验记录显示生产日期为2007年3月16日和18日，但所用西林瓶检验时间为2007年5月9日，且其包装材料收发台帐无2007年3月领用西林瓶的记录。三、所生产的注射用硫酸庆大霉素，其原料药检验中需使用蒸发光检测器，但实际使用的是紫外检测器。四、天平使用记录随意更改。五、所生产的注射用替加氟（批号070301、070302）未按标准进行热原试验。六、所生产的注射用替加氟（批号070302）未执行申报处方，自行添加了甘露醇（1）分析该案的主要问题？说明依据和理由？（2）分析该公司在哪些方面违反了GMP？（3）该案有何教训值得借鉴？,任务三 药品GMP认证,问题导入,国家食品药品监督管理局药品认证管理中心药品GMP认证审查公示（第1号）根据国家食品药品监督管理局药品生产质量管理规范认证管理办法和关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知（国食药监2011365号）的规定，经现场检查和审核，江苏正大天晴医药有限公司等8家药品生企业符合药品生产质量管理规范（2010年修订），现予公示。公示期为10日，自2011年8月9日至2011年8月18日。监督电话：010-87559095 传真：010-67152467 地址：北京市东城区法华南里11号楼3层 邮编：100061 举报邮箱：特此公示。附件：药品GMP认证审查目录（第1号）国家食品药品监督管理局药品认证管理中心二一一年八月九日,药品GMP认证审查目录（第1号）,药品生产质量管理规范认证,药品GMP认证是药品监督管理部门依法对药品生产企业药品生产质量管理进行监督检查的一种手段，是对药品生产企业实施药品GMP情况的检查、评价并决定是否发给认证证书的监督管理过程。,药品GMP认证的组织机构,1.国家食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局主管全国药品GMP认证管理工作。负责注射剂、放射性药品、生物制品等药品GMP认证和跟踪检查工作；负责进口药品GMP境外检查和国家或地区间药品GMP检查的协调工作。2.省级食品药品监督管理局 省级药品监督管理部门负责本辖区内除注射剂、放射性药品、生物制品以外其他药品GMP认证和跟踪检查工作以及国家食品药品监督管理局委托开展的药品GMP检查工作。3.药品认证检查机构 省级以上药品监督管理部门设立的药品认证检查机构承担药品GMP认证申请的技术审查、现场检查、结果评定等工作。,药品GMP认证的主要程序,申请、受理与审查 现场检查 审批与发证,药品GMP证书管理,典型工作,GMP认证查询通过进入国家食品药品监督管理局网站进行查询：,任务四 药品生产监督检查,问题导入,关于进一步加强药品生产企业监督管理工作的通知国食药监电20068号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：近日，黑龙江省齐齐哈尔第二制药有限公司生产、销售假药案件，造成多人死亡的严重后果，产生了极其恶劣的社会影响。为进一步加强药品生产监督管理，保证人民群众用药安全，杜绝类似事件再次发生，现将有关事项通知如下：一、各级药品监督管理部门要高度重视对药品生产企业的日常监督管理工作。提高认识，精心组织，周密布置，明确责任，要把监管责任落到实处，切实保证药品生产质量。二、严格按照药品管理法及药品生产监督管理办法的规定，切实加强对药品生产企业的日常监督。立即组织对药品生产企业的原辅料供应商审计、原辅料购入及质量检验、物料管理、产品审核放行等环节进行一次全面检查。要求药品生产企业必须从符合规定的单位购进物料，并按照规定检验合格后入库保存；必须严格按照药品质量标准进行生产、检验，督促药品生产企业严格按照药品GMP要求完善产品质量保证体系并使之有效运行，严把产品质量关。三、加大对药品生产企业药品GMP认证后的监督检查力度，继续做好跟踪检查和飞行检查工作。跟踪检查要制订有针对性的检查方案，根据企业实际生产品种加强对各个环节特别是重点环节的检查，并注意对企业通过药品GMP认证后新增品种的重点检查。要根据国家局2006年年初的工作部署，认真做好药品GMP飞行检查工作，不走过场、不流于形式。对检查中发现的缺陷，要监督企业及时整改到位；对发现的违法问题坚决一查到底、依法处理；对于不符合药品GMP认证检查评定标准的，依法收回其药品GMP证书；情节严重的，依法吊销药品生产许可证。国家食品药品监督管理局 二六年五月十八日问题：1、如何认识药品GMP认证后的监管重要性？2、药品监督检查的重点是什么？3、什么是飞行检查？,药品生产监督管理,药品生产监督管理是指（食品）药品监督管理部门依法对药品生产条件和生产过程进行审查、许可、监督检查等管理活动。,药品生产监督检查的主要内容,药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品生产质量管理规范的情况；药品生产许可证换发的现场检查；药品生产质量管理规范跟踪检查；日常监督检查。,药品生产监督检查的组织机构,国家食品药品监督管理局可以直接对药品生产企业进行监督检查，并对省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及其认证通过的生产企业药品生产质量管理规范的实施及认证情况进行监督和抽查。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作，并建立实施监督检查的运行机制和管理制度，明确设区的市级（食品）药品监督管理机构和县级（食品）药品监督管理机构的监督检查职责。,监督检查,各级（食品）药品监督管理部门组织监督检查时，应当制订检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，检查结果应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。在进行监督检查时，（食品）药品监督管理部门应当指派两名以上检查人员实施监督检查，检查人员应当向被检查单位出示执法证明文件。（食品）药品监督管理部门工作人员对知悉的企业技术秘密和业务秘密应当保密。监督检查完成后，检查结果应当以书面形式告知被检查单位，需要整改的应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。并在药品生产许可证副本上载明检查情况。,监管档案,县级以上地方（食品）药品监督管理部门应当在法律、法规、规章赋予的权限内，建立本行政区域内药品生产企业的监管档案。监管档案包括药品生产许可、生产监督检查、产品质量监督抽查、不良行为记录和投诉举报等内容。,其他要求,变更备案 药品生产企业质量负责人、生产负责人发生变更的，应当在变更后15日内将变更人员简历及学历证明等有关情况报所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门备案。变化备案 药品生产企业的关键生产设施等条件与现状发生变化的，应当自发生变化30日内报所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门备案，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门根据需要进行检查。事故报告 药品生产企业发生重大药品质量事故的，必须立即报告所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和有关部门，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当在24小时内报告国家食品药品监督管理局。举报处理 个人和组织发现药品生产企业进行违法生产的活动，有权向（食品）药品监督管理部门举报，（食品）药品监督管理部门应当及时核实、处理。,典型工作,关于收回药品GMP证书的决定沪食药监药安2008247号 上海寿德龙药业科技有限公司：我局于2008年3月12-13日派检查组对你公司进行飞行检查。经现场检查核实，你公司存在以下严重缺陷：1.生产止痛消炎软膏所用的羟苯乙酯从无药品生产许可证、无药品批准文号的企业购入。2、标签包装材料发放台帐未按生产批次分别记录每批止痛消炎软膏用牌贴的发放等情况。3、仓库内的成品、部分物料无任何状态标志；原辅料物料分类账无物料生产商的批号；待验、合格、不合格物料未严格管理，没有明显标志。4、企业于2007年5月对软膏剂生产车间完成改造后，未按规定验证；也未对改造后软膏剂生产车间洁净区的空气洁净度测试工作 5、产品未经质量管理部门出具药品放行通知已经发货销售。6、检验人员未对止痛消炎软膏成品、中间产品的检验填写检验记录。你公司上述行为不符合药品生产质量管理规范（GMP）检查评定标准的 3901，4201，4704，5701，5702，7507，7509关键项目。根据药品生产监督管理办法（国家食品药品监督管理局令第14号）第五十五条的规定，现决定收回你公司的药品GMP证书（证书编号：沪F0056，认证范围：软膏剂。若你单位对本机关作出的收回药品GMP证书决定不服，可以自收到本通知之日起六十日内向国家食品药品监督管理局或上海市人民政府申请行政复议；也可以在三个月内向黄浦区人民法院提起行政诉讼。上海市食品药品监督管理局 二00八年四月二十八日（1）严重缺陷的定义及处理依据？（2）判定标准中有哪些项目是关键项目？,任务五 药品包装材料管理,问题导入,关于进一步加强药包材监督管理工作的通知 国食药监注2006306号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）对保证药品质量和保障人体用药安全具有重要的作用。为进一步加强对药包材的日常监管，切实保证药包材产品质量，请各省（区、市）药品监管部门近期对药包材生产、使用环节组织一次全面检查。现将有关事项通知如下：一、加强药包材生产环节监管。要严格按照直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）和国家颁布的药包材标准以及注册标准，切实加强对药包材生产企业的日常监督。重点监督检查药包材生产企业是否按照产品注册时的要求坚持质量保证体系始终到位。主要包括：洁净度是否达到要求；检验仪器和设备是否具备；检验人员技能是否符合要求；是否坚持原材料的验收标准；药品生产企业对其产品经过药物相容性试验选定后，产品配方是否做了改动等。特别要加强监督用于注射剂的药包材（如塑料输液瓶、多层共挤膜输液袋、药用丁基橡胶塞等）。二、加强药包材使用环节监管。重点监督检查药品生产企业是否依据所要包装的药品品种、生产工艺特征，按照规定的药物稳定性试验要求做好药包材与药物的相容性试验；生产过程中药包材是否按规定检验合格后入库保存使用等。三、组织开展药包材质量监督抽验工作。要把药包材质量的监督抽验纳入日常抽验工作中，做好药包材抽验计划和经费安排，做好药包材质量的一般抽验及重点产品抽验，尤其是注射剂使用的药包材。要把药包材生产企业成品库和药品生产企业原材料库中的药包材作为抽样重点，加强对其质量监督抽验。对抽验不合格的，包括已包装药品的药包材，应按照药品管理法和直接接触药品的包装材料和容器管理办法的有关规定进行处理。国家食品药品监督管理局 二六年六月三十日问题：1、药包材是否一定需要审批吗？2、药包材生产企业的管理重点是什么？3、药包材使用环节的监督要点有哪些？,药品包装管理,药包材是药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。,药包材国家标准,药包材国家标准,药包材国家标准由国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订，并由国家食品药品监督管理局颁布实施。国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构承担药包材国家标准拟定和修订方案的起草、方法学验证、实验室复核工作。国家药典委员会根据国家食品药品监督管理局的要求，组织专家进行药包材国家标准的审定工作。,药包材注册,实施注册管理的药包材产品目录,一、输液瓶（袋、膜及配件）；二、安瓿；三、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）；四、药用胶塞；五、药用预灌封注射器；六、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）；七、药用硬片（膜）；八、药用铝箔；九、药用软膏管（盒）；十、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）；十一、药用干燥剂。,药包材注册,许可证制度药包材注册制度药品包装材料注册证5年进口药品包装材料注册证5年药包材审批制度,药包材注册申请,生产申请：是指在中国境内生产药包材的注册申请。进口申请：是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。补充申请：是指生产申请和进口申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。,药包材的注册检验,样品检验，是指药包材检验机构按照申请人申报的药包材标准对样品进行检验。标准复核，是指药包材检验机构对申报的药包材标准中的检验方法的可行性、科学性、设定的指标能否控制药包材质量等进行的实验室检验和审核工作。,药包材的再注册,药包材再注册，是指对药包材注册证或者进口药包材注册证有效期届满需要继续生产或者进口的药包材实施审批的过程。有下列情况之一的，国家食品药品监督管理局不予再注册：国家公布禁止使用或者淘汰的药包材；在规定的时间内未提出再注册申请的药包材；注册检验不合格的药包材。,药包材的补充申请,药包材经批准注册后，变更药包材标准、改变工艺及药包材注册证或者进口药包材注册证中所载明事项等的，申请人应当提出补充申请。补充申请的申请人，应当是药包材批准证明文件的持有人。,药包材生产,机构与人员 生产技术 生产区域 设备 物料管理制度 卫生管理,典型工作,批准的药包材查询通过进入国家食品药品监督管理局网站进行查询：,任务六 药用辅料管理,问题导入,“亮菌甲素注射液”假药案 2006年5月，广东省食品药品监督管理局报告，发现部分患者使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”后，出现严重不良反应。国家食品药品监督管理局对此高度重视，立即责成黑龙江省食品药品监督管理局暂停了该企业“亮菌甲素注射液”的生产，封存了库存药品，并派出调查组分赴黑龙江、广东等地进行调查，随后又赴江苏追踪调查生产原料的问题。经调查，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”生产环节存在明显漏洞：齐齐哈尔第二制药有限公司购入了标识为江苏省中国地质矿业公司泰兴化工总厂的丙二醇作为药用辅料，用于亮菌甲素注射液生产，该辅料经检验是假丙二醇，实际上二甘醇。二甘醇：无色透明具有吸湿性的粘稠液体，低毒.对哺乳类动物，可引起肾脏及中枢神经损害。二甘醇是一种化工原料，有毒，有多种用途，但不能作药用，亦无药用规格。1937年，美国磺胺酏剂药害事件，用二甘醇代替乙醇作溶剂，导致358人中毒，其中107人死亡；1990年孟加拉国解热镇痛酏剂，用二甘醇来代替丙二醇做溶剂，导致死亡为236人；1995年11月至1996年6月间，海地，在生产扑热息痛糖浆剂时使用了被二甘醇污染的甘油，造成109例中毒，80余人死亡。,“亮菌甲素注射液”假药案,问题：1、药用辅料的管理对用药安全有什么影响？2、国家对药用辅料管理有哪些规定？3、如何认识对药用辅料管理的重要性？,定义,辅料：是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。,药品管理法第十一条明确规定：生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求。2010版药典二部凡例规定：制剂中使用的原料和辅料，均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并需经国务院药品监督管理部门批准。,药用辅料生产质量管理规范,关于印发药用辅料生产质量管理规范的通知 国食药监安2006120号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为加强药用辅料生产的质量管理，保证药用辅料质量，国家局在充分征求各方面意见的基础上，制定了药用辅料生产质量管理规范，现印发给你们，请结合本地实际情况参照执行。在执行中有何意见和建议，请及时与国家局药品安全监管司联系。国家食品药品监督管理局 二六年三月二十三日,第一章总则,第一条根据中华人民共和国药品管理法第十一条“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”的规定，制定本规范。第二条本规范旨在确定药用辅料（以下简称辅料）生产企业实施质量管理的基本范围和要点，以确保辅料具备应有的质量和安全性，并符合使用要求。第三条辅料生产的质量管理要求随工艺步骤的后移逐步提高，企业应根据辅料的生产工艺和产品的性质，确定执行规范的起始步骤。,第二章机构、人员和职责,第四条企业应设置与辅料生产相适应的组织机构，并以文件形式明确质量保证、质量控制、生产、物料、维修和工程等部门及人员的岗位职责。第五条质量管理部门应独立于生产管理部门，有权批准或拒收原料、包装材料、中间体和成品；有权审查生产记录，以确保没有发生差错或对发生的差错已作了必要的查处；有权参与审查批准生产工艺、偏差和投诉调查、质量标准、规程与检验方法的变更等。第六条质量管理负责人负责本规范的执行，定期向企业负责人报告质量体系运行情况、客户要求以及相关法规的变化情况等。企业负责人应定期评审质量体系以确保符合本规范的要求。第七条企业应配备一定数量的与辅料生产相适应的管理人员和技术人员。从事辅料生产的各级人员应具有与其职责相适应的受教育程度并经过培训考核，以满足辅料生产的需要。第八条企业应建立并执行培训规程。培训应包括相应的专业技术知识、岗位操作规程、卫生知识及本规范等内容。应由具备适当资质的人员进行足够频次的培训，以确保员工熟悉本规范的要求。培训应有相应的记录。,第三章厂房和设施,第九条企业应有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对辅料的生产造成污染第十条应根据辅料的用途和特点确定对生产厂房和设施的洁净控制要求。辅料生产、包装、检验和储存所用的厂房和设施应便于清洁、维修和保养，以保持良好的状态第十一条生产区和贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间，以合理放置设备、器具和物料，便于生产操作，并最大限度地减少差错和交叉污染。第十二条空气处理系统的设计应能防止交叉污染，对产尘量大、易产生交叉污染的区域不应利用回风。第十三条应根据产品的性质和工艺要求设定和控制温度和湿度。第十四条厂房应能防止鼠类、鸟类、昆虫和其它动物的侵扰。应采用必要的措施防止原料在厂区内发生污染或控制污染。厂房应根据工艺要求设必要的防尘及捕尘设施。第十五条所有的区域都应有适当的照明，并按规定设置应急照明。第十六条生产操作区地漏的设置应与生产要求相适应，并采用液封或其它装置防止倒吸和污染。第十七条生产人员和物料出入生产车间，应有防止交叉污染的措施。应配备适当的盥洗设施以方便生产区员工使用。,第四章设备,第十八条辅料生产、包装、检验和储存的设备，其设计、安装应有利于操作、清洁、保养。设备的设计应能将操作人员直接接触所导致的污染降低到最低程度。封闭的设备和管道可安装在室外。第十九条生产用设备与物料接触的表面应光滑、平整，不与物料起化学反应、不发生吸附或吸着作用，易于清洗或灭菌。第二十条对残留物难以清洗的辅料，应使用专用生产设备。第二十一条应采取措施避免设备运行所需的润滑剂或冷却剂与原料、包装材料、中间体或辅料成品直接接触，不可避免时，所用润滑剂或冷却剂至少应符合食用要求。第二十二条应标明与设备连接主要固定管道内物料的名称和流向。第二十三条企业应有定期校验关键仪器设备的计划和规程。应根据计划和规程对关键的计量、监测设备，包括实验室测试仪器以及中间控制仪器进行校验。达不到设定标准的仪器和设备不得使用。校验标准应能溯源至法定标准。第二十四条应建立并执行辅料生产、包装、检验、储存所用关键设备（包括工器具）的维修保养规程。维修保养记录至少应包括以下内容：1维修保养的详细说明及实施维修人员。2设备维修保养前后生产的品种和批号。第二十五条水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的标准。,第五章物料,第二十六条应检查、评估供应商的综合能力，确保原料、包装材料以及服务满足合同的要求。第二十七条应制定辅料生产所用物料购入、储存、发放、使用等管理制度。物料应有质量标准，企业应按质量标准对物料进行检验，并审核供应商的检验报告，以确保物料的规格和质量满足辅料生产的质量要求。第二十八条成品和对成品质量有影响的关键物料应有明确的标识，以便通过文件系统对其进行追溯。质量体系应保证辅料产品的双向可追溯性。应能运用批/编号系统或其他途径，借助原料的标识（名称、编号）对辅料生产过程中所使用的原料追溯查询。对连续法生产所用的原料，应明确一定数量的原料作为一个批并给定具体批号。难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号，其收、发、存、用应有相应的管理制度。第二十九条应建立确定原料、包装材料、中间体和成品等检验状态的管理系统。待验、合格、不合格物料和成品等应合理存放于有明显标志的区域，并有明确标示状态的标记。不合格物料应有效隔离，批准放行前不得使用。第三十条成品标签必须符合有关法规的要求，标签应有名称、级别、批号、生产企业等内容。第三十一条成品、中间体和原料应在合适的温度、湿度和光线条件下处理和存放。易燃易爆和其它危险品的贮存应严格执行国家有关的规定。第三十二条生产药用明胶或其它辅料所用的动物组织或植物,应有文件或记录表明其没有受过有害化学物质的污染，如要求供应商提供卫生检疫部门的动物健康证明或其他检疫、检验证明材料。第三十三条使用菌种生产辅料的企业,应建立菌种鉴定、保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度,并有相应记录。,第六章卫生,第三十四条应有防止污染的卫生措施,并制定卫生管理制度。第三十五条生产、检验和仓储区域应保持清洁卫生。应按生产和空气洁净控制要求制定厂房、设备、容器具等的清洁规程,内容包括清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点等。第三十六条生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。第三十七条更衣室、浴室及厕所的设置不得对生产区域造成污染。第三十八条应建立有效的清洁制度以清除产品残留物和污染物，设备清洁的状态应有适当标识并有记录。第三十九条生产、检验、维修和仓储岗位的人员应穿着与其工作相适应的清洁工作服，不应佩戴首饰。工作服应不产生静电、不脱落异物。洁净区仅限于该区生产操作人员和经批准人员进入。第四十条应每年对生产人员进行体检,并建立健康档案。当人员所患疾病或外部伤口可能对辅料的安全和质量带来不利影响时，应将其调离与原料、包装材料、中间体和成品直接接触的岗位。各级人员均应保持良好的卫生习惯，当自身健康状况有可能对产品造成不利影响时，应主动向主管人员报告。,第七章验证,第四十一条应根据被验证对象制定验证方案，明确验证的项目、方法和合格标准，并按验证计划实施验证。验证完成后应写出验证报告，由验证负责人审核、批准。第四十二条应对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。第四十三条工艺验证是实现质量保证目标的关键。应在工艺验证文件中阐明反应过程、工艺控制参数、取样以及中间测试要求，为工艺验证的顺利进行奠定基础。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，应进行再验证。第四十四条清洁验证应能以数据资料证明主要设备、容器清洁消毒规程的有效性。如采用具有代表性产品的清洁模式制定清洁消毒规程，应保证清洁消毒满足产品和工艺的特定要求。第四十五条验证过程中获得的数据和资料应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证总计划、验证方案、验证报告和验证总结。验证方案或报告中应清楚阐述被验证的对象/系统、需验证的项目、合格标准、结果评价、参考文献、建议、偏差和漏项、方案、结果审批等方面的内容。,第八章文件（一）,第四十六条应建立符合质量管理要求的文件管理系统，并制定、执行有关受控文件的标识、起草、复核、发放、归档、变更、过期文件收回处理的规程。第四十七条应建立并执行生产和质量控制的书面规程。规程的批准、修改和分发应加以控制，以确保生产全过程所使用的规程均为现行版本。所有文件的制订及修改须经指定人员审核、批准后按规定的范围发放。应有制度以确保文件正确发放并收回以前的版本。第四十八条受控文件应具有专一性的编号，注明发放日期，并标明版本号。应由指定的部门发放文件，所有文件的变更以及变更原因应有记录。第四十九条产品的所有记录应清晰易读。批相关的所有记录至少应保留至产品有效期后的一年。记录档案应便于追溯查询，其存档环境应符合有关规定。,第八章文件（二）,第五十条连续工艺生产或按批生产的产品均应有生产和质量控制记录，以记录每批产品生产和质量控制相关的所有信息。记录可存放在不同的场所，但应方便查询。记录通常包括以下二类：1指令性文件，即发至生产车间的批生产指令或控制文件原稿的复印件。2记录性文件，即完成批生产、包装或暂存等重要操作步骤获得的记录。文件的内容应包括：（1）各操作步骤完成的日期/时间；（2）所用主要设备和生产线的编号；（3）每批原料或中间体的品名、编号或批号；（4）生产过程中所用原料的数量（重量或其它计量单位）；（5）中间控制或实验室控制的结果；（6）包装和贴签区使用前后的清场记录；（7）某些加工步骤实际收率或产量的说明以及理论收率的百分数；（8）标签控制记录,并尽可能附上所有使用标签的实样；（9）包装材料、容器或密封件的详细说明；（10）对取样过程的详细描述；（11）生产重要步骤操作、复核、监督人员的签名；（12）偏差查处记录；（13）最终产品检验记录；（14）以无菌操作方式生产药用辅料时，应有无菌操作区关键点环境监测的记录。第五十一条批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并有操作人和复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，如需更改，应在更改处签名，并保持原数据仍可辨认。,第九章生产管理（一）,第五十二条企业应确保重要的生产过程能够连续稳定地运行。第五十三条每批产品生产应进行物料平衡检查。如有显著差异，必须查明原因。在得出合理解释、确认无潜在质量偏差后，方可按正常产品处理。第五十四条如在同一厂房或用同一台设备生产不同级别的同种产品，在不改变质量、安全的情况下，允许前一批的少量产品带至下一批中。第五十五条生产过程中需要暴露的产品应置于清洁的环境中，必要时应对生产环境进行监测，以避免微生物污染或因产品暴露在热、空气和光等条件下引起质量变化。直接接触产品的惰性气体应按原料要求管理。第五十六条无菌药品用辅料的生产环境应与制剂的生产环境相似，并制定相应的环境监测规程。无菌辅料灭菌后的操作必须使用无菌操作技术，无菌生产过程中有关灭菌及无菌操作区环境监控的结果，应纳入批生产记录中，并作为最终产品质量评估的重要依据。第五十七条生产过程中的工艺用水应符合产品工艺要求。一般情况下，工艺用水应符合饮用水质量标准。当产品工艺对水质有更高要求时，企业应建立包括理化特性、细菌总数、不可检出微生物等的标准。如由企业自行处理工艺用水使其达到标准，应对水处理工艺进行验证，并对系统的运行进行监控。如企业生产的非无菌辅料用于生产无菌药品，应对辅料最终分离和精制的工艺用水进行监测，同时应控制细菌总数及内毒素。,第九章生产管理（二）,第五十八条如企业采用加热或辐射的方式来减少非无菌辅料微生物污染时，辅料在灭菌前应达到规定的微生物限度标准，且灭菌工艺处于受控状态。应对采用的灭菌方法进行验证，以证明达到设定的要求。不应将辅料产品的最终灭菌替代工艺过程的微生物控制。第五十九条对储存条件有特殊要求（如避光和隔热等）的辅料，应在其包装上注明。第六十条回收溶剂在同一或不同的工艺步骤中使用时，必须符合回收使用或与其它溶剂混用的标准。第六十一条需反复使用的母液以及含有可回收辅料、反应物或中间体的滤液,应符合投料的标准。批生产记录中应有符合回收规程的回收记录。第六十二条应根据工艺