《医学免疫学教学资料》2.1.固有性免疫应答.ppt

Innate Immune Responses 固有免疫应答,Department of ImmunologyPeking University,金 容Rong Jin,免疫组织和器官 固有性（巨噬，DC,NK）免疫细胞 免疫应答 细胞免疫（T细胞）免疫活性分子 适应性 体液免疫（B细胞）免疫耐受 病理性免疫,免疫系统,免疫军队（10万亿）,1）野战部队：中性粒细胞，单核细胞2）常驻边防部队：巨噬细胞3）哨兵：肥大细胞4）间谍部队：树突细胞5）特别武装部队：CTL，NK6）纪律监察部队：调节性T细胞7）民兵组织：肝细胞（分泌补体）,固有/天然免疫,固有/天然免疫（Innate Immunity）：机体与生俱有的抵御微生物或外来异物侵袭的能力；是生物体在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。作用特点：机体的第一道防线；数分钟内启动；非特异性抗感染，限制微生物迅速扩增；启动、调节适应性免疫应答，协助适应性免疫应答发挥效应。,固有免疫应答（Innate Immune Response）,体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体等抗原性异物后，迅速活化，产生相应生物学效应（清除、杀伤病原体等抗原性异物）的过程。识别的相对特异性：识别病原微生物和寄生虫的特征分子，对不同微生物的识别和反应方式相同；没有免疫记忆；又称非特异性免疫（non-specific immunity）。,固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构 固有免疫细胞：吞噬细胞、树突状细胞、T 细胞、NK细胞、NKT细胞、B1细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。固有免疫分子：补体系统、急性期蛋白、细胞因子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳酸和脂 肪酸（汗液）等。,固有免疫系统,第一节固有免疫应答的组织屏障作用,皮肤粘膜屏障物理屏障皮肤、粘膜组织的机械屏障化学屏障皮肤、汗腺、粘膜分泌的杀菌抑菌物质：不饱和脂肪酸、乳酸、胃酸、溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白等微生物屏障皮肤、粘膜、消化道肠道的正常菌群,不饱和脂肪酸,乳酸,胃酸，溶菌酶，抗菌肽，乳铁蛋白,体内屏障血-脑屏障：乙脑血-胎屏障：风疹、巨细胞病毒,二.固有免疫分子：补体：溶细胞作用，活化产物的作用细胞因子：诱导抗病毒蛋白，促Th1、Th2分化，促进炎症反应，趋化作用等防御素、溶菌素、乙型溶素等,1、补体的固有免疫功能,细胞溶解作用：替代途径、MBL途径活化补体形成的MAC可直接杀伤微生物甚至寄生虫，不需要特异性体液免疫分子IgG或IgM参与；补体活化产物的作用：C3b、C4b调理吞噬；C3a、C5a激活肥大细胞，分泌炎性介质和细胞因子，介导炎症反应；C3a、C5a对吞噬细胞的趋化作用。,2、细胞因子在固有免疫中的作用,IL-1、6、8,TNF,MCP-1 诱导和促进炎症反应促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokine):由活化的Mo/M产生的IL-1、IL-6、TNF等是促进抗菌性炎症反应的主要细胞因子趋化性细胞因子：IL-8、MCP-1IFN、IL-1、IL-12 诱导和增强抗肿瘤、抗病毒作用,3、防御素(defensin),是一组耐受蛋白酶的富含精氨酸的小分子多肽。对细菌、真菌、和某些包膜病毒具有直接杀伤作用，主要由中性粒细胞和小肠潘尼细胞产生.作用机制：（1）静电作用，屏障破坏；（2）诱导病原体产生自溶酶；（3）致炎和趋化作用,4、急性期反应蛋白（Acute Phase Proteins,APP）,一组血清蛋白，能与细菌表面特有的多糖结合，激活补体或者调理微生物，在抗感染（尤其是细菌感染）及组织损伤修复过程中发挥重要作用。在LPS刺激下，肝细胞迅速合成多种APP，发挥 防御功能。,5、其它几种固有免疫分子,溶菌酶(lysozyme)广泛存在于体液中，消化细菌胞壁,乙型溶素(-lysin)血浆凝固时由血小板释放，破坏G+菌细胞膜，G-菌无效,三、固有免疫细胞及其主要作用,1 吞噬细胞包括中性粒细胞和单核-巨噬细胞2 自然杀伤细胞（NK）3 树突状细胞DC4 细胞5 B1细胞6 其他,1.中性粒细胞（Neutrophil）2-3天，107,一、吞噬细胞,分叶核；胞浆内含有初级和次级两种颗粒。初级颗粒较大，即溶酶体颗粒，内含髓过氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶体；次级颗粒较小，内含碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白和乳铁蛋白等。主要参与抗感染和炎症反应。,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,2.单核巨噬细胞（Monocyte-marophage，M）具有吞噬功能的白细胞，存在血中为单核细胞，游走到组织为巨噬细胞。Mononuclear cell：单个核细胞（M+Ly）,Monocyte,bacteria,Macrophage,Pseudopodidia,1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式病原相关分子模式PAMP：是模式识别受体PRR识别结合的配体分子，主要指病原微生物表面某些共有的高度保守分子结构，也包括宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构。模式识别受体PRR：单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面和血清中能够识别、结合病原体或宿主凋亡细胞表面某些共有特定分子结构的受体。包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体。,1.模式识别受体PRR,甘露糖受体MR：胞壁糖蛋白，甘露糖及岩藻糖残基清道夫受体SR：识别乙酰化低密度脂蛋白，LPS，磷脂酰丝氨酸 Toll 样受体(TLR)：是一种模式识别受体，可选择性识别病原微生物表面某些共有特定分子结构而启动天然免疫，已发现TLR分子有十几种。,单核巨噬细胞表面受体：,PRR PAMPTLR2与TLR6/TLR1 G+菌肽聚糖，磷壁酸，脂蛋白，脂肽，酵母多糖 CD14与TLR4 LPS，HSPTLR3 病毒双链RNA TLR5 鞭毛素TLR9 细菌非甲基化 DNA CpG序列甘露糖受体 细菌甘露糖、岩藻糖清道夫受体 G+菌磷壁酸、G-菌脂多糖,G+磷壁酸,HSP60,G+磷壁酸肽聚糖,2.调理性受体IgG Fc 受体 C3bR/C4bR3.趋化和活化相关受体:MCP-1R,MIP-1R,1.清除和杀伤病原体,巨噬细胞的主要生物学功能：,2.APC（抗原呈递功能）,巨噬细胞的主要生物学功能：,3.参与和促进炎症分泌MCP-1、MIP-1、IL-8抗感染分泌炎症因子IL-1、IL-6、TNF-促进炎症反应 4.杀伤肿瘤和病毒感染细胞释放细胞毒性分子:反应性氧、氮中间产物、酶；ADCC效应；释放TNF-5.免疫调节：分泌包括细胞因子、补体、酶类、前列腺素等,Dendritic cell，DC形态学呈现多分枝形状，具有抗原呈递功能的细胞，也称专职抗原呈递细胞（Professional Ag presenting cell）。,二、树突状细胞,树突状细胞的分类,根据来源分为髓样DC和淋巴样DC。根据分布可有不同名称，如上皮组织中的朗格罕氏细胞、结缔组织中的间质DC、淋巴滤泡区的滤泡DC等等。根据功能状态分作未成熟DC和成熟DC。,上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC,1)郎格汉斯细胞(Langerhans cells)存在皮肤组织细胞表面表达MHC类抗原、FcR、C3bR。,根据分布可有不同名称,2)并指状树突细胞（interdigitating DC）存在于淋巴组织的胸腺依赖区,IDC表达高水平的MHCII类分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力。,B cells,FDC,3)滤泡树突状细胞（folicular DC,FDC）存在于淋巴滤泡,淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞,树突状细胞的成熟,未成熟DC表达多种TLR、FcgR、C3bR、MHC I/II分子，具有很强的抗原摄取和加工能力，但无提呈能力。在TLR配体或多种细胞因子，如GM-CSF和IL-4作用下，未成熟DC发育分化为成熟DC，后者上调MHC，尤其是II类分子，同时表达B7和ICAM等共刺激分子，其抗原提呈能力显著增强，同时丧失抗原摄取和加工能力。,自然杀伤细胞（Natural killer cell）具有天然杀伤功能和ADCC效应的淋巴细胞。,三、自然杀伤细胞,NK 细胞膜分子（Marker）CD16（IgG Fc受体）：NK细胞等多种细胞表面标志 CD56和CD57：NK细胞表面标志 KIR（Killer inhibitory receptor）：识别自身细胞，产生杀伤抑制信号 KAR（Killer activating receptors)：识别靶细胞，产生杀伤活化信号,两 种 NKCR 的 不 同 功 能,NK细胞识别靶细胞 NK细胞通过活化型和抑制型两类受体识别靶细胞。活化型受体向胞内转导杀伤信号，而抑制型受体KIR转导不许杀伤的信号。这些受体识别的对象是靶细胞表面的MHC I类分子。因此，正常表达MHC I 类分子的细胞一般不会被NK细胞杀伤。在没有杀伤抑制信号的情况下NK细胞才能杀伤靶细胞,NK细胞杀伤作用的机制：1.穿孔素/颗粒酶途径,2.Fas/FasL途径3.TNF-/TNFR-I途径,活化的NK表达,活化的NK释放,主要分布于粘膜和上皮组织中,外周血仅1-5%多为CD4,CD8双阴性T细胞,表面抗原受体缺乏多样性抗原识别受体谱狭窄.T细胞可直接识别:HSP,脂类蛋白,CD1分子复合物,病毒蛋白,分枝杆菌产生的小磷酸化非肽分子.T细胞属于非特异免疫细胞.,四、T细胞,B细胞亚类,分为B1细胞和B2细胞 B1细胞：CD5阳性 B2细胞：CD5阴性,五、B-1 B 细胞,B-1B细胞在各体发育过程中出现较早主要分布于腹腔胸腔和肠壁固有层中，属于非特异免疫细胞抗原识别谱狭窄：1.细菌表面TI-2多糖抗原，如荚膜多糖葡聚糖2.G阴性菌表面TI-1多糖抗原，如脂多糖3.某些变性的自身抗原表面分子CD5+,CD11+,mIgM,1B-1B细胞一般特点,1）表面抗原受体直接与多糖抗原配体交联而被激活，IL-5作为活化第二信号2）接受多糖抗原刺激后48h即可产生产生IgM、IgA为主的抗体,参与抗细菌感染的黏膜免疫应答，可产生自身抗体。3）不发生类别转换和记忆,2B-1B细胞抗体应答特点,第二节 固有免疫应答的作用时相,一、瞬时固有免疫应答阶段二、早期固有免疫应答阶段三、适应性免疫应答阶段,Response to Infection,adaptive immunity,（1）瞬时固有免疫应答阶段：0-4小时之内 屏障作用 巨噬细胞 补体旁路活化 中性粒细胞,（2）早期固有免疫应答阶段：4-96小时 巨噬细胞募集活化活化巨噬细胞的效应（血管扩张，血凝，内热源，急性期蛋白）其他固有免疫细胞的作用：B1，NK，NKT，T细胞,（3）诱导适应性免疫阶段：96小时以后巨噬细胞、DC加工处理提呈抗原活化T细胞、细胞因子作用,第三节 固有性免疫应答特点 作用时相 即刻96小时内 识别特点 模式识别受体PRR 病原体相关分子模式PAMP 作用特点 细胞不经克隆扩增和分化即发挥作用；无免疫记 忆；维持时间短；不形成免疫耐受,固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点,1）固有性免疫应答启动适应性免疫应答 抗原肽-MHC提呈；共刺激分子提供第二信号,第四节固有性免疫应答和适应性免疫应答的关系,2）固有免疫应答影响适应性免疫应答类型（1）mDC与巨噬细胞接受胞内菌或抗原刺激产生以IL-12和IFN-为主的细胞因子，诱导Th1分化（2）肥大细胞受胞外病原体或寄生虫刺激，产生IL-4，诱导Th2分化,3）固有性免疫应答协助适应性免疫应答发挥免疫效应（1）B细胞分泌的抗体通过固有免疫细胞（吞噬细胞，NK）和固有免疫分子（补体）杀伤病原体。（2）Th1产生的细胞因子通过活化吞噬细胞和NK细胞，增强其吞噬杀伤功能。,思考题,吞噬细胞如何识别、清除病原体？NK细胞为什么能杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞，而不能杀伤正常组织细胞？固有免疫应答的作用时相、主要特点及其与适应性免疫应答的关系。PAMP，PRR,