《医学免疫学教学课件》06mh.ppt

主要组织相容性复合体及其编码分子,第 六 讲,医学免疫学,第七章 主要组织相容性复合体及其编码分子,第一节 MHC结构及其多基因特性第二节 MHC的遗传学特征和多态性第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用第四节 MHC的生物学功能第五节 MHC与临床医学,主要内容,主 要 内 容,移植物的排斥反应,小鼠的这种引起移植排斥反应的抗原被称作组织相容性抗原(histocompatibility antigens),简写为H-2抗原。编码H-2抗原的基因称为组织相容性基因(histocompatibility genes),简写为H-2基因。,20世纪50年代，Dausset等发现在发生肾移植排斥反应和输血反应的病人循环中均存在针对供者血液或器官白细胞的抗体，这种抗体被称为同种异型抗体(alloantibodies)，相应抗原称为同种异型抗原(alloantigens)。这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编码产物。在50年代末期确定了人类白细胞抗原(human leukocyte antigens,HLAs)，即人类MHC分子，其编码基因称为HLA复合体，即人类MHC。,组织相容性抗原(histocompatibility antigens)：器官移植时诱发排斥反应的抗原，是决定受者与供者组织相容性的抗原，即受者接受供者移植器官的能力。通常把引起急而快排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原，它在排斥反应的发生中起主要作用；反之则称为次要组织相容性抗原。,概 念,主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）：编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性复合体。一方面它编码的抗原在排斥反应中起主要作用，另一方面，它是由多个功能相近的基因座位构成的一个复合体。HLA(Human Leukocyte Antigen)：人类白细胞抗原或人类主要组织相容性抗原，是人类MHC基因编码抗原，决定人类器官移植的相容性。,主要内容,第一节 MHC结构及其多基因特性,MHC是一组紧密连锁的基因群，其结构非常复杂。,MHC的结构,HLA(human leukocyte antigen)复合体,HLA复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31,有100余个基因座位(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为三类(class.),1HLA-I类基因*经典I类基因:HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原*非经典I类基因:HLA-E、-G、-F 2HLA-II类基因*经典II类基因:HLA-DP、-DQ、-DR 参与递呈外源性抗原*非经典II类基因:LMP、TAP、tapasin、HLA-DM、HLA-DO，参与抗原的加工和转运3.HLA-类基因*包括编码补体C4、Bf、C2的基因*编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因,HLA复合体的基因组成及定位,Simplified map of the HLA region,PolygenyCLASS I:3 types HLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimes called class Ia genes),CLASS II:3 types HLA-DP HLA-DQ HLA-DR.,第二节 MHC的遗传学特征和多态性,一、MHC的遗传学特征,连锁不平衡共显性等位基因遗传复等位基因遗传单体型遗传,（一）单倍型遗传方式,重要概念：单体型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。基因型（genotype）：二倍体生物体细胞两条染色体上的基因组合。表型（phenotype）：某一个体基因所编码的抗原分子的特异性型别。,HLA单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。,Inheritance of MHC haplotypes,母 亲,a,b,c,d,子女,a,a,b,b,c,c,d,d,（二）复等位基因遗传现象,等位基因（allele）：位于一对同源染色体上基因座位对应位置上的一对基因。复等位基因（multiple alleles）：在一随机婚配的群体中，由于群体中的突变，HLA每一基因座位均存在两种以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的基因系列称为复等位基因。HLA的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的HLA基因型高达108，表现为HLA表型的高度多样性。,In the human population,over 12368 MHC alleles have been identified(2015.4)（）,1740,9308 alleles,3060 alleles,复等位基因,（三）共显性等位基因遗传,共显性(codominance)：一对等位基因同为显性。共显性等位基因遗传：HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLA表型的多样性。,Expression of MHC alleles is co-dominant,共显性遗传,共显性举例-ABO血型系统,是人类中第一个被发现的血型系统。根据红细胞表面有两种抗原-A抗原和B抗原进行分类：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控制：IA，IB，i，构成六种基因型和四种表型。其中IA，IB都是显性基因，i为隐性基因。,连锁不平衡(linkage disequilibrium):HLA的基因之间有一定的交换和重组机率，不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定频率出现。群体中各HLA等位基因非随机地组成单倍型的现象。,（四）连锁不平衡,在白种人中A1的基因频率为0.12，B8的基因频率为0.17，A1和B8基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.12 x 0.17=0.02，但实际观察的频率为0.09。为理论值的4.5倍。,我国北方汉族人中DRB1*0901的基因频率为0.156，DRB1*0703的基因频率为0.219，按随机分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.156 x 0.219=0.034，即3.4%，然而两者同时出现的频率为11.3%，为理论值的3.3倍。,*,*,连锁不平衡,以上这种现象称为连锁不平衡（linkage disequilibrium）。也就是说，实际观察到的两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的易感性有关。,连锁不平衡,二、MHC的多态性,MHC Polymorphism,Polygeny（多基因）multiple alleles（复等位基因）codominant expression（共显性）,多态性（Polymorphism）：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个或2个以上等位基因的现象。多态性是群体概念，指群体中不同个体同一基因座位上带有不同的等位基因。MHC是多态性最高的基因，其形成机制主要是三种：,多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;,MHC多态性（polymorphism)的形成机制,多态性机制1：多基因Polygeny,MHC is said to be polygenic because it includes genes with similar,but not identical structureand function(for example,HLA-A,-B,and-C),In the human population,over 12368 MHC alleles have been identified(2015.4)（）,1740,9308 alleles,3060 alleles,多态性机制2：复等位基因,多态性机制3：共显性遗传(Expression of MHC alleles is co-dominant),MHC多态性的意义,利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。,Example:If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,Example:If each individual could make two MHC molecules,MHC X and Y,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,HLA抗原系统MHC与抗原肽相互作用的分子基础 与作用特点,主要内容,主 要 内 容,一、MHC抗原系统,（一）MHC-I类分子结构,链：43KDa,链：12KDa其基因位于15号染色体,HLA-I类抗原,1分子结构：(1)肽结合区（a1/a2）（多态区）：结合抗原肽(2)Ig样区（a3）（非多态区）：与CD8结合(3)跨膜区:固定HLA-I类抗原于膜上(4)胞浆区:信号转导(5)b2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳 定性 2组织分布：分布于所有有核细胞表面,MHC分子与CD8分子的结合,（二）MHC-II类分子结构,链：34KDa,链：29KDa,1.分子结构：(1)肽结合区(a1/b1)（多态区）：结合抗原肽(2)Ig样区(a2/b2)（非多态区）：与CD4结合(3)跨膜区：固定HLAII类抗原于膜上(4)胞浆区：信号转导2.组织分布:专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞,HLAII类抗原,MHC分子与CD4分子的结合,二、MHC分子与抗原肽相互作用的分子基础与作用特点,抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础*锚着残基（anchor residue）在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基或锚定残基，即位于锚着位的氨基酸残基。,*锚着位（anchor site）抗原肽中与MHC分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点称为锚着位或锚定位。*小袋（pocket）MHC分子抗原肽结合槽上形成的能与抗原肽结合的特殊部位。,Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifs,不同型别的MHC分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。,共同基序:(consensus motif)：某一种特定型别的MHC分子能结合的抗原肽片段的共同序列。,共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L,共同基序：xxxx-Y/F-xx-L,个体A,个体B,HLA分子-抗原肽复合物,MHC分子高亲和力与抗原肽结合成为抗原肽-MHC分子复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其产物的极端多样性，造成不同MHC分子结构上的差异，这些差异主要集中于MHC分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性。,MHC分子-抗原肽复合物的特征,MHC分子提呈抗原肽的相对选择性 与不同型别MHC分子结合的抗原肽有不同的锚着位和锚着残基MHC分子对抗原肽识别和提呈的包容性 MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。,同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序,共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L,Complementary anchor residues&pockets provide the broad specificity of a particular type of MHC molecule for peptides,MHC molecules can bind peptides of different length,Peptide sequence between anchors can varyNumber of amino acids between anchors can vary,Archedpeptide,MHC分子-抗原肽复合物的生物学意义,若某种蛋白质缺乏适合这些MHC分子结合的序列基序，该个体将不对这种蛋白质产生免疫应答。因此MHC分子控制了对抗原的免疫应答（遗传控制）为设计多肽疫苗提供线索,第四节 MHC的功能,一、抗原提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应答。,Antigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC molecules,T cellresponse,No T cellresponse,No T cellresponse,No T cellresponse,No T cellresponse,Antigen Presentation,MHC class I accommodatepeptides of 8-10 amino acids,Cleft geometry,MHC class II accommodatepeptides of 13 amino acids,二、参与T细胞限制性识别,*TCR识别抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。,MHC限制性：T细胞只能识别同一基因型别MHC分子提呈的抗原。该概念与移植免疫中的直接识别机制相矛盾。（详见移植免疫）,MHC限制性（MHC restriction）：T细胞只能识别由MHC分子结合、提呈的抗原肽。,参与T细胞限制性识别,MHC限制相互作用的细胞类型,即MHCI类分子将内源性抗原肽提呈给CD8+T细胞，MHCII类分子将外源性抗原肽提呈给CD4+T细胞。即CD4+T细胞与外源性抗原肽的相互作用受MHCII类分子限制；CD8+T细胞与内源性抗原肽的相互作用受MHCI类分子限制。,三、MHC分子的其它生物学作用,*参与T细胞在胸腺的发育（详见免疫细胞）*诱导同种移植排斥反应(详见移植免疫)*参与对免疫应答的遗传控制,参与T细胞在胸腺的发育,诱导同种移植排斥反应,参与对免疫应答的遗传控制,Ir基因：Iummune regulation gene，免疫调控基因，位于MHC复合体基因区中。,第五节 HLA与医学的关系,(一)HLA与疾病的相关性*携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。关联程度可用相对危险性（relative risk，RR）表示。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。(二)HLA抗原表达异常与疾病*多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺失（肿瘤的逃逸机制之一）；*自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原，例如胰岛素依赖性糖尿病患者胰岛细胞；乳糜泄患者肠道细胞诱导性高表达MHC-II类分子。,(三)HLA与同种器官移植*供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。供、受者间HLA-A和HLA-B相配的位点越多（4个中的4个或3个），则移植物存活率越高。不论HLA-A和HLA-B配合情况，HLA-DR配合均十分重要。(四)HLA与法医*HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。-非亲缘个体间HLA等位基因完全相同的几率是零；-HLA是伴随终身的遗传标志。,（五）MHC与输血反应*某些多次输血患者可发生非溶血性输血反应。主要表现为发热、白细胞减少和荨麻疹等。发病机制为：患者血液中存在针对供者白细胞和血小板表面同种异型HLA分子的抗体。*需多次输血的患者宜选择HLA相匹配的供血者，并且检测受者体内是否存在抗供者HLA抗原的抗体。（六）HLA与人类学研究*HLA抗原频率的分布可反应人群的迁移史。,histocompatibility antigensMajor histocompatibility complex，MHChuman leukocyte antigen,HLAHaplotypeGenotypePhenotypeAllelemultiple allelesCodominancePolygenylinkage disequilibriumPolymorphismanchor residuePocketMotif,下一讲抗原提呈细胞与抗原提呈,预习内容抗原提呈概念与分类外源性抗原的提呈途径内源性抗原的提呈途径,