骨质疏松及其药物治疗.ppt

骨质疏松及其药物治疗,骨质疏松的认识过程,1885年骨质疏松的概念首先提出，人们对骨质疏松的认识是随着历史的发展和技术的进步逐渐深化的。1993年第四届国际骨质疏松研讨会上，骨质疏松才有一个明确的定义，并得到世界的公认。,什么是骨质疏松？,骨质疏松的英文(osteoporosis)原意是“骨头多孔”。定义骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨胳疾病。整个病程包括：骨量减少 骨质疏松症 骨质疏松性骨折,骨量减少：应包括骨矿物质和骨基质等比例的减少。骨微结构退变：由于骨组织吸收和形成失衡等原因所致，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂。骨的脆性增高、骨力学强度下降、骨折危险性增加，承受力降低而易于骨折。,骨质疏松症的概念理解和认识,骨的结构和组成成份,骨的数量：人体共有206块骨骨的组成：骨密质和骨松质骨密质：见于长骨的骨干和扁平骨的表层。(骨皮质)骨松质：由大量针状或片状的骨小梁相互连接(骨小梁)而成的多孔网架结构，网孔中充满骨髓。,骨的结构,骨小梁显微结构,骨质疏松患者骨小梁的改变,正常,骨质疏松,严重骨质疏松,骨质减少,正常,骨质减少,骨质疏松,严重骨质疏松,骨质疏松患者骨皮质的改变,骨的细胞：骨细胞成骨细胞破骨细胞 共同完成骨骼的2大生理功能1.持续不断的骨重建，使骨骼满足机体负重 和体力活动所产生的机械应力的需要2.调节钙、磷等无机物的分布及其在血液中的 浓度，维持血钙的生理范围。,骨的生物学组成,骨的化学组成,无机成分（通常称为骨盐）约占2/3。无机成分中95%是固体钙和磷。无机质 钙：磷10：6有机成分（包括蛋白多糖类、脂质）占1/3。,骨重建过程骨的代谢,骨重建(Bone remodeling)发生于骨表面，主要由成骨细胞和破骨细胞共同参与，协同完成。包括骨吸收和骨形成2大过程。,成骨作用 破骨作用 成骨与破骨作用不停的交替进行，处于动态平衡陈旧的骨质破坏后被新生坚硬的骨质代替。,骨的代谢,骨的代谢,骨重建周期,骨吸收期和骨形成期的总和组成一个骨重建周期。,骨量(骨质量)的变化,年龄和骨量丢失,三十岁以后，骨骼重建(代谢)过程中，钙从骨骼移出比积存的量多，骨溶解速度逐渐超过骨合成速度，所以骨质开始减少。而且随着年龄的增加骨骼的质与量渐减，进而形成了骨质疏松症。三十五岁以后，每年骨量平均减少1%。,骨重建的激素调控,雌激素（estrogen）甲状旁腺激素（PTH）降钙素（CT）活性维生素D 甲状腺素雄激素皮质类固醇激素生长激素 八种激素中前4种激素更为重要。,正常的骨骼是由皮质骨和松质骨构造而成的。,疏松的骨骼,骨质疏松(病理),骨质疏松(病理),流行病学(epidemiology),我国骨质疏松症总患病率为16.1。原发性骨质疏松症总患病率为12.4，其中80%是女性 6069人群发病率：女性5070，男性：30。骨质疏松相关骨折发生率：27.532.6。目前我国约有骨质疏松症患者6000-8000万以上。并且有1亿多人需要采取必要的预防措施，即16000万人,骨质疏松分类,1.原发性骨质疏松（占90%）绝经后骨质疏松症（I型）老年性骨质疏松症（型）2.继发性骨质疏松（占10%）内分泌疾病、药物性骨量减少、营养缺乏性疾病 慢性疾病 3.特发性骨质疏松 特发性妊娠哺乳期骨质疏松症,占10,占90,原发性骨质疏松分类,I型：绝经后骨质疏松症(高转换型)骨丢失主要为骨松质,骨丢失速率加快,骨折部位多发生于椎体和桡骨远端,主要病因与绝经有关。尿液钙排出呈现增高。II型：老年性骨质疏松症(低转换型)发生于 7 0岁以上的老年男性和女性,骨丢失为骨皮质和骨松质,骨丢失率缓慢,骨折部位多发生于椎体和髋骨,尿液中钙量正常,原发I型、型骨质疏松症鉴别,骨质疏松的发病因素,一、内分泌因素二、营养因素三、生活习惯和运动负荷,骨质疏松的发病因素,内分泌因素雌激素（estrogen）甲状旁腺激素（PTH）降钙素（CT）活性维生素D 1,25(OH)2D3 甲状腺素雄激素皮质类固醇激素生长激素,最重要,雌激素（estrogen）,抑制骨吸收 增加降钙素的分泌 调节甲状旁腺素的活动,骨形成骨吸收骨骼变强壮,有助于1,25(OH)2D3 在肾内的合成,促进钙在肠内的吸收促进骨重建,雌激素水平,骨质疏松发病率,甲状旁腺素(parathyroid gland，PTH),甲状旁腺合成分泌的直链多肽,增强成骨细胞活性,促进肾对钙、磷的重吸收,促进活性维生素D在肾内的转化间接促进肠钙的吸收,骨强度,降钙素(Calcitonin，CT),甲状腺细胞分泌的多肽激素1.抑制破骨细胞活性，降低骨吸收2.抑制溶骨作用,活性维生素D,1,25(OH)2D3 1(OH)D3对骨吸收和骨形成起双相调节作用正常生理剂量的1,25(OH)2 D3 促进肠道对Ca2+的吸收，有效的防止骨质疏松,骨质疏松的临床表现,疼痛 身长缩短、驼背骨折呼吸系统功能障碍,骨质疏松的临床表现,1.疼痛：以腰背痛多见，占疼痛患者中的70%-80%。一般骨量丢失12%以上时即可出现骨痛。,2.身长缩短，驼背：多在疼痛后出现 脊椎椎体前部几乎多为松质骨组成，而且此部位是身 体的支 柱，负重量大,容易压缩变形，形成驼背。每人有24节椎体，正常人每一椎体高度约2cm左右，老年人骨质疏松时椎体压缩，每椎体缩短2mm左右，身长平均缩短3-6cm。,骨质疏松的临床表现,3.骨折：最常见和最严重的并发症 骨折可能发生于：咳嗽打喷嚏时、弯腰抱起小孩时、屈身捡拾东西时。一般骨量丢失20%以上时即发生骨折。脊椎压缩性骨折约有20%-50%的病人无明显症状,骨质疏松的临床表现,4.呼吸功能障碍 胸、腰椎压缩性骨折，脊椎后弯，胸廓畸形，可使肺活量和最大换气量显著减少 患者可出现胸闷、气短、呼吸困难等症状。,骨质疏松的诊断,骨矿密度(BMD)测定 BMD测定“金标准”：双能X射线吸收法(DEXA法),WHO骨质疏松诊断标准,M-1SD 正常 M-1SD2SD 骨量减少 M-2SD 以上 骨质疏松症 M-2SD以上 伴有一处或多处骨折，为严重骨质疏松症 M-3SD 以上 无骨折，也可诊断为严重骨质疏松,注：M峰值骨量的平均值：不同种族、性别、地区的应有不同的峰值 SD标准差,骨质疏松的危险因素,不可控因素可控因素,骨质疏松的危险因素,不可控制因素：人种(白种人和黄种人患骨质疏松的危险高于黑人)年龄女性绝经母系家族史,骨质疏松的危险因素,可控制因素：低体重、性激素水平低下吸烟、过度饮酒、咖啡和碳酸饮料体力活动缺乏饮食中钙和维生素D缺乏（光照少或摄入少）有影响骨代谢的疾病应用影响骨代谢的药物,药物：糖皮质激素、免疫抑制剂、肝素 抗惊厥药、抗癌药、甲状腺激素,骨质疏松的危险因素,新版骨质疏松治疗指南,美国国家骨质疏松症状基金会（NOF）近日发布了骨质疏松症状预防与治疗临床指南，其中强调了对高危人群的危险评估及预防。,危险评估,所有绝经后妇女和老年男子都应在临床上评估骨质疏松症危险，以确定是否需要做骨矿物质密度（BMD）检查。一般说来，危险因素越多，骨折危险越大。,危险评估,由于多数骨质疏松症相关骨折是跌倒引起的，所以评估跌倒的危险因素也很重要。最重要是个人跌倒史。,预 防,1、建议所有病人摄入足量的钙和维生素D。2、推荐50岁以上妇女每天至少摄入1200mg元素钙。NOF建议50岁的成年人每天摄入8001000国际单 位（IU）维生素D3。这将使成年人的平均血清1,25(OH)2D3浓度升至理想 水平30ng/ml（75nmol/L）。3、经常从事负重运动。4、预防跌倒5、不吸烟，不过度饮酒。,骨质疏松的治疗原则,病因治疗：内分泌及代谢引起的骨质疏松对症治疗：老年性骨质疏松 减轻患者的疼痛及不适,非药物治疗,1调整生活方式 富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食。注意适当户外运动，进行骨健康的体育锻炼和康复 治疗 避免嗜烟、酗酒和慎用影响骨代谢的药物等 采取防止跌倒的各种措施：如：加强自身和环境的保 护措施,非药物治疗,2.心理治疗 骨质疏松的症状与心情密切相关。紧张、焦虑、抑郁加重症状。3.骨健康补充剂 钙剂 维生素D,骨质疏松的药物治疗,雌激素(estrogen),药理作用：抑制骨吸收，防治绝经后骨质的进 行性丢失。,雌激素的副作用,长期大量应用雌激素可致乳房胀痛、阴道出血、增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。,使用雌激素时加用孕激素的目的在于对抗雌激素对子宫 内膜和乳腺的不良作用,激素替代疗法HRT,对存在雌激素缺乏的绝经后妇女补充雌激素及孕激素以缓解其更年期症状的治疗 激素替代治疗(Hormone replacement therapy,HRT),medical treatment for women going through the menopause in which hormones are added to the body(abbreviation for hormone replacement therapy)HRT is given to women and involves taking the hormone estrogen,usually in order to control the symptoms of the menopause.,激素替代疗法,绝经妇女接受激素替代治疗，除治疗和预防骨质疏松外，还包括其他有益作用缓解绝经症状改善泌尿生殖道的萎缩对血脂有一定程度的益处：降低LDL-C，升高HDL-C,任何一种雌激素，只要用量达到预防骨丢失的剂量，就必然存在促进子宫内膜生长的作用。因此，只有对子宫切除而无需保护子宫内膜的妇女，才可选用单独雌激素替代，否则，应采用雌、孕激素联合的进行治疗。,必 须 注 意！,雌激素的分类,天然口服雌激素,口服(半)合成雌激素,口服复合制剂(雌、孕激素复合制剂),雌激素受体调节剂,一、天然口服雌激素,1.结合雌激素(conjugated estrogens)妊马雌酮(妊娠马尿中提取)作用类似于雌酮、雌二醇 口服，适用于手术后绝经妇女 商品药：倍美丽(Premarin)：栗色片 0.625mg 防治骨质疏松：0.625mg/d,一、天然口服雌激素,2.雌二醇(estradiol)：微粒化17-雌二醇 1mg 适用于子宫切除后的妇女，否则需与孕激素序 贯使用。商品药：诺坤复(Estrofem),一、天然口服雌激素,3.戊酸雌二醇（Estradiol Valerate）中效雌激素 1mg 商品药：补佳乐(Progynova)。每日一片，饭后服用，服完21片后停药7天，再 开始另一周期。,二、口服(半)合成雌激素,1.尼尔雌醇(nilesteriol)雌三醇衍生物。长效，作用强。对内膜影响小。对抗由于去除卵巢所引起的骨矿盐代谢紊乱所致的骨矿盐丢失。商品名：维尼安(Weinian),子宫切除者：2mg或5mg，2周一次或每月1次。3 个月一个疗程。禁忌症：雌激素依赖性疾病,二、口服(半)合成雌激素,2.替勃龙(Tibolone)：7-甲异炔诺酮。兼备雌、孕激素活性和雄激素活性。减轻颜面潮红、出汗，不刺激子宫内膜增生，对乳腺癌发生率无影响。商品药：利维爱(Livial)2.5mg 隔日一片，吞服 长期服用最好定期加用孕激素,三、雌、孕激素复合制剂,1.倍美安 结合雌激素(0.625mg)和甲羟孕酮（2.5mg）适用于完整子宫的妇女。每日1片，连续用药 2.克龄蒙 戊酸雌二醇(2mg)和醋酸环丙孕酮(1mg)的复方制剂 月经周期第5d起，每日1片，共服21天，停药7日后继续服用,孕激素保护子宫内膜,黄体酮 安宫黄体酮(甲羟孕酮)醋酸甲地孕酮 醋酸环丙孕酮,激素替代疗法(HRT),适应症：1.绝经相关的骨质疏松 绝经后骨质疏松症 骨质疏松的高危妇女(BMD和E2水平低)2.围绝经期和绝经早期症状群 3.其他：心血管疾病高危人群,激素替代疗法(HRT),禁忌症：肿瘤：乳腺癌，子宫内膜癌，肝、肾肿瘤、黑色素瘤、脑膜瘤 考虑阳性家族史 严重肝、肾功能损害 系统红斑狼疮 血卟啉症,给药方式和给药途径,口服：简单、经济、疗效确切经皮：凝胶、皮下植入 避免“首过效应”，血药浓度稳定,HRT的注意事项重点,1.权衡利弊，方案个体化。全面了解患者病史及家族史。2.从预防骨质疏松的用药目的出发，HRT治疗至少需要应用510年，甚至终生。用药期间要密切注意监测雌激素水平，阴道粘膜变化，阴道出血情况等，避免雌激素剂量不足或过大。,3.正确认识HRT的副作用 子宫内膜癌：定期监测子宫内膜厚度，必 要时内膜活检。乳腺癌：需要关注 其他：口服雌激素可升高甘油三酯。,HRT的注意事项,四、选择性雌激素受体调节剂(SERMS),机制：抑制骨吸收，改善体内钙平衡，保留了 雌激素对骨骼和血脂的有益作用。对子 宫内膜和乳腺组织不良影响小。药物：昔芬类 屈洛昔芬、美洛昔芬、雷洛昔芬,2001 FDA批准作为骨质疏松药物作用机理：在体内与雌激素结合，具有选择性抗雌激素作用。保留了雌激素对骨骼和血脂的有益作用，对乳腺和子宫内膜影响小。适用于不适合或不耐受HRT疗法或二膦酸盐治疗的妇女。,盐酸雷洛昔芬 商品名：易维特,双膦酸盐类抑制骨吸收,发展历史 上世纪80年代至今 共3代 代抑制骨吸收作用逐渐增强活性基本结构“PCP”,双膦酸盐类药物作用机制,抑制骨吸收,药动学,口服生物利用度约为1%5%；如与食物同服则吸收率更低。终末半衰期长(阿仑磷酸钠 10年)代表药物 依替磷酸钠(Etidronate Disodium)洛迪、依膦 阿仑磷酸钠(Alendronate Sodium）福善美、固邦,依替膦酸钠,又称羟乙膦酸钠对骨代谢有双向调节作用 小剂量 5mg/(kgd)抑制骨吸收 大剂量 20mg/(kgd)抑制骨形成主要用于妇女绝经后的骨质疏松症，也可用于原发性及继发性骨质疏松症,依替膦酸钠,服用方法：每次200mg，每日2次，两餐间服用。本品需间隙、周期服药，即服药2周，停药 11周为1个周期，然后重新开始第2周期。停药期间需补充钙剂及维生素D。服药2小时内，避免食用高钙食品（例如牛奶或 奶制品）以及含矿物质的维生素或抗酸药。,阿仑磷酸钠 Alendronate Sodium重点,作用机制 第三代氨基二磷酸盐类骨吸收抑制剂 抗骨吸收作用为依替磷酸钠的1000倍 没有骨矿化抑制作用 药动学特征 口服吸收差；2h达峰；在骨内的半衰期为10年以上,阿仑磷酸钠 Alendronate Sodium,适应症：1.适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预 防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）。2.适用于原发及各种继发性骨质疏松症。用 量：每日10mg/每周70mg 口服,阿仑磷酸钠 Alendronate Sodium,服用方法1.必须在每天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低药物吸收2.为尽快将药物送至胃部，应在用一满杯白水送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良反应的危险。,阿仑磷酸钠 Alendronate Sodium,副作用：食管炎、食管溃疡、食管糜烂注意：1.胃肠道功能紊乱、胃炎、十二指肠炎、溃疡病慎用 2.避免双膦酸药物联用 3.不宜于非甾体抗炎药合用 4.钙补充剂、抗酸药可能会干扰药物吸收,降钙素,生物组成 32个氨基酸组成的单链多肽。,降钙素,可缓解骨痛症状。可减少止痛剂的用量。,适应症:1.用于禁用或因其他原因不能使用常规的雌激素/钙联合治疗的早、晚期骨质疏松。2.各种骨代谢疾病引起的骨痛。3.甲状旁腺功能障碍或维生素中毒导致的变形性骨炎,疼痛缓解，缩短患者卧床时间，减少并发症,降钙素,注 意：a 单独使用可导致低血钙和低血钾进而致甲状旁腺机能 亢进，影响疗效。应在服药期间补充钙剂600 1200mg/d及维生素D。b 多肽类物质，有可能引起过敏性休克。c 脱逸现象：长期应用可见药物失效d 儿童慎用,降钙素,密钙息：鲑鱼降钙素。瑞士山德士药厂。活性比猪或人降钙素强2040倍。作用持久，美国和欧洲广泛应用。剂型：注射剂和鼻腔喷雾剂 皮下、肌肉和鼻腔给药 益钙宁：鳗鱼降钙素。日本旭化成药厂生产。注射剂,促进骨形成的药物,氟化物甲状旁腺激素维生素K他汀类降脂药微量元素,氟化物,氟化物可刺激骨形成唯一制剂：一氟磷酸谷酰胺钙 特乐定(Tridin)每片：氟：5mg 元素钙：150mg不良反应少，可与骨吸收抑制剂合用。,甲状旁腺激素(PTH),甲状旁腺合成分泌，是含有84个氨基酸残基 的直链多肽。PTH的合成代谢受多种因素影 响，PTD对骨代谢的影响是复杂的。尚无真正上市药品,促进骨形成，提高骨量，促进骨折愈合维生素K、雌激素及钙合用，抗骨质疏松作用加强。,维生素K,具有促进新骨形成，抗骨质疏松的潜在价值辛伐他汀、氟伐他汀,他汀类降脂药,微量元素：,锶长期补充明显刺激骨形成和骨密度增加铜、锌、锰是骨基质形成及发育，维持骨密度的必需元素,促进骨矿化药物,维生素D钙制剂,维生素D,维生素D为固醇类衍生物。维生素D家族成员中最重要的成员是D2和D3。维生素D均为不同的 维生素D 原经紫外线 照射后的衍生物。,维生素D,维生素D是机体必需的营养成分，在维持机体 钙、磷代谢平衡方面起重要作用 机理：VD3可促进钙在肠道的重吸收。VD3是促进肠道钙吸收的唯一激素。VD3可促进钙、磷在肾脏的重吸收VD3促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全,维生素D,日光中的紫外线是机体产生VD3的唯一来源，随年龄增长，皮肤暴露于日光下的时间逐渐减少，故VD3水平逐年下降。,在酶作用下1(OH)D3，生成 1,25(OH)2D3,活性维生素D制剂：1,25(OH)2D3 骨化三醇 1(OH)D3 阿法骨化醇,维生素D与钙剂联合应用治疗骨质疏松，有相辅相成的效果适应症：骨质疏松症、肾性骨病、佝偻病、骨软化症,长期糖皮质激素治疗VD治疗的绝对适应症,维生素 D,注意事项 VD治疗窗窄，过量服用可发生中毒,维生素 D,维生素D过量表现,中毒的症状是异常口渴，眼睛发炎，皮肤搔痒，厌食、嗜睡、呕吐、腹泻、尿频以及钙在血管壁、肝脏、肺部、肾脏、胃中的异常沉淀，关节疼痛等。我国制定维生素D可耐受日最高摄入量为20g。,活性维生素D制剂,1,25(OH)2D3 骨化三醇 萌格旺0.25g1(OH)D3 阿法骨化醇 罗盖全0.25g，0.5g，1.0g,钙制剂,我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量 800mg(元素钙含量）是获得理想骨峰值，维护骨健康的适宜剂量。绝经后妇女和老年人每日钙推荐剂量为1000mg我国老年人平均每日从饮食中获钙约400mg，故平均每日应补充的元素钙量为500-600mg。,钙制剂,生命前期，足够的钙摄入能获得最佳峰骨量，进而减少生命后期患骨质疏松症的危险钙剂应与其他治疗药物联用，目前尚无充分证据表明单纯补钙可以代替其他抗骨质疏松药物治疗，钙剂选择要考虑安全性和有效性,钙制剂选用标准,1.钙元素含量高 钙元素含量高钙片重量大 首选“价格/钙量比”低的品种，经济实惠2.钙剂生物利用度高生产工艺，如：崩解度、溶出度等药剂学指标添加VD，有助于钙吸收添加益生元(低聚果糖、低聚半乳糖、大豆低聚糖、低聚木糖等)可提高钙剂的吸收。,钙制剂选用标准,3.钙吸收后易于向骨中沉积 适当的钙磷比，有利于骨钙的沉积 添加VD和VK，有利于骨钙的沉积4.毒副作用低 酸碱度适中，胃肠道刺激小。脱离单纯补钙，钙、磷、铜、锌、美、VC VD、VK、叶酸等20余种物质同补。,常用钙剂,钙剂合理应用4方面,1.服用时间：饭后11.5h服用2.剂量选择：肠吸收率具有阈值效应。达到阈值后，即时钙摄入增加，吸收不再增加。3.人体状态：肾功能不全：注意钙磷比例,钙剂合理应用4方面,4.药物配伍：不宜与四环素、异烟肼同服 不宜与氟化物或二膦酸盐同服,钙过量,高尿钙症促进肾结石形成,糖皮质激素性骨质疏松 glucocorticoid induced osteoporosis，GIO,一、概述1.GC是引起骨质疏松的最常见药物，长期应用GC易引起骨质疏松，与给药途径无关。2.发病率：与GC的初始剂量及使用时间成正相关。服用超生理剂量6个月以上，50发生骨质疏松。,对性激素的影响 继发甲状旁腺功能亢进 抑制肠钙吸收 肾脏对钙的重吸收减少,二、发病机制,三、预防和治疗,1.预防：开始接受GC治疗前，需测BMD2.GC剂量相当于泼尼松7.5mg/d，6个月以上鼓励病人改善生活方式。定期监测BMD,2.治疗措施,1.一般措施 尽量应用最低剂量的GC 维持良好营养状态 限制钠摄入。食盐2-3g/d2.钙与VD VD改善肠钙的吸收 尿钙正常时，钙摄入10001500mg/d。血清 1,25(OH)2D3 水平维持在正常水平上限。,预后：总体预后取决于原发病,3.性激素：纠正性腺功能下降引起的激素缺乏4.抗骨吸收药：双膦酸盐5.刺激骨形成药：氟化物,2.治疗措施,骨质疏松的基本预防措施,让我们共同关注骨质疏松症,无声无息的疾病,骨质疏松,