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第五章-内酰胺类抗生素及细菌耐药性第一节-内酰胺类抗生素的基本结构特征,第二节-内酰胺类抗生素的作用机制,一、细菌细胞壁结构,所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁。细胞壁的主要功能是：保持细胞形态，以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解。传统地可以把细菌分为革兰阳性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种。在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分，其由N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acid，NAM）和N-葡萄糖胺（N-acetylglucosamine，NAG）构成。NAM 和NAG紧密连接成线状，线与线之间通过连接在NAM 和NAG上的内肽桥的连接成片状，片与片的堆积成为细胞壁的肽聚糖。,肽聚糖片的形成,革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成,革兰阴性菌的细胞表面结构,脂多糖的构成,耐酸菌（如铜绿假单胞菌合分支杆菌）的肽聚糖层比较薄，其外膜结构也与革兰阴性菌不同，由被称之为分支酸的蜡脂组成。这种分支酸与aribanogalactan糖脂可以调节合阻止某些药物或化学物质穿过细胞壁，使细胞具有较高的抗性。,耐酸菌的表面结构,三种不同细菌的细胞壁结构比较,二、-内酰胺类抗生素的作用机制,第一阶段 从Fleming观察到青霉素抑杀革兰氏阳性细菌要比革兰氏阴性细菌列为有效开始，至1945年观察到青霉素对细菌的形态学的效应为止，人们得出的结论是青霉素必定干扰了细菌细胞的表面结构。http:/,-内酰胺类抗生素的作用机制,第二阶段 随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识开始，人们观察到在青霉素的作用下，细菌细胞变成了球形，很类似受溶菌酶作用而产生的原生质体，由此认为青霉素必定影响了细胞壁的合成。Park及其同事则观察到受抑制的葡萄球菌累积了尿核苷，推测这是由于青霉素阻断了细菌细胞壁合成的某一步。,-内酰胺类抗生素的作用机制,第三阶段 开始于1957年，人们阐明了粘肽的结构及其生物合成，并确定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步(转肽反应)。,-内酰胺类抗生素的作用机制,各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。,交链系统酶促反应,DD-羧肽酶,DD-转肽酶,内肽酶,-内酰胺类抗生素的作用机制,转肽反应包括两个步骤：首先是转肽酶与酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸供体底物形成酰基-D-丙氨酰酶中间体，同时释出1分子D-丙氨酸；然后这个中间体将酰基D-丙氨酰基因转给一个带有游离氨基酸的受体底物。青霉素等-内酰胺类抗生素则以它们的结构与供体底物(D-丙氨酰-D-丙氨酸)结构相似(二者都有高度反应性的-C-N-键)而与转肽酶起作用,从而干扰了正常的转肽反应。,青霉素(A)和D-丙氨酰-D-丙氨酸(B)的立体模式,-内酰胺类抗生素的作用机制,近年来对细菌细胞膜进行了深入研究，发现细菌的细胞膜上有特殊的蛋白质分子，能与-内酰胺类抗生素结合，被称之为青霉素结合蛋白(Penicillin Bonding Protein，PBP)，它具有很高的转肽酶和羟肽酶活力，是这类抗生素抑制作用的靶蛋白。,第三节 细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,1、破坏-内酰胺类抗生素分子的-内酰胺酶；2、抗生素作用靶位PBPs亲和力发生改变；3、以及药物外排机制。,细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,一、PBPs与-内酰胺酶,-内酰胺酶是引起细菌对-内酰胺类抗生素耐药性的主要原因，有许多结构与功能不同的-内酰胺酶。已有研究表明有四种结构类别的-内酰胺酶（A、B、C和D），其中三种为活性-位点丝氨酸酶（active-site serine enzyme），另一类（B类）为锌-依赖性酶（受EDTA抑制）。从结构研究可以证明-内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶，即所谓的青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins,PBPs)。,一、PBPs与-内酰胺酶,与细菌细胞壁的合成、维持以及肽聚糖结构特征的调节等有关的一组酶通常即被称之为PBPs;PBPs确实具有很多功能，它们具有转肽酶(transpeptidase)、转葡基酶(trnsglycosylase)和羧肽酶(carboxypeptidase)活性;PBPs大多定位在细菌的内膜，在细胞周质中可以发挥它们的活性。,二、由PBPs-介导的细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,青霉素作为转肽反应中的底物结构类似物与转肽酶形成一种不可逆的青霉素-酶复合物。由于转肽酶的测定非常困难，因此通常用青霉素结合蛋白（PBPs）来表征;细菌在不同细胞周期合成肽聚糖的过程中，有多种不同功能的转肽酶-PBPs。,二、由PBPs-介导的细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,由PBPs-介导的-内酰胺类抗菌药物的耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有多个作用靶位。因此，只有当所有的-内酰胺类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到对药物较高的耐药性。例如，淋病奈瑟氏菌具有三种PBPs：PBP1和PBP2是细菌生存所必须的酶，因而这两种酶的任一种的失活将导致细菌死亡；而PBP3是一种低分子量酶，它的失活并不会引起细菌死亡。淋病奈瑟氏菌的耐药性发展一方面是使具有最高亲和力的高Mr-PBP2的亲和力下降，另一方面是使PBP1的亲和力下降。,一些-内酰胺抗生素耐药性细菌与PBPs的改变情况,具有嵌入结构的青霉素耐药脑膜炎双球菌PBP2的基因结构,具有嵌入结构的7种不同国家和地区来源的青霉素耐药脑膜炎球菌PBP2的基因结构,三、-内酰胺酶介导的细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,除了上面所阐述的由PBPs-介导的对-内酰胺药物的耐药机制外，细菌产生-内酰胺酶是导致细菌对这一类抗菌药物产生耐药性的又一重要原因（可以说是最重要的原因）。细菌渗透性屏障是细菌对药物产生耐药性的普遍性机制（非特异性），而由PBPs-介导的和由-内酰胺酶介导的耐药机制是细菌对-内酰胺药物产生耐药性的特有机制（特异性）。,三、-内酰胺酶介导的细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,在耐药性革兰阳性菌如葡萄球菌中的-内酰胺酶是以胞外酶的形式分泌至胞外来破坏这类抗菌药物，或是细菌含有的转肽酶不能与这类药物结合而产生耐药性。,三、-内酰胺酶介导的细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,在革兰阴性菌中，这类抗菌药物透过细菌细胞外膜的孔蛋白进入细菌的周质，而在细胞周质中的-内酰胺酶能够破坏已经进入胞内的这类药物，致使药物不能与PBPs结合而产生耐药性。,三、-内酰胺酶介导的细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制,-内酰胺酶既能够存在于革兰氏阳性菌也能够存在于革兰氏阴性菌中，因而它对细菌的耐药性似乎所作的贡献更大；由PBPs介导的细菌耐药性仅存在于革兰氏阳性菌。因此，革兰氏阳性菌对-内酰胺类抗菌药物的耐药性主要由-内酰胺酶和PBPs的亲和力降低或产生新的PBPs所致；而革兰氏阴性菌对-内酰胺类抗菌药物的耐药性主要由-内酰胺酶和细胞膜渗透性屏障（药物难以透过或极慢透过孔蛋白）所致。,-内酰胺酶耐药性的发展,1、1940年首次在大肠埃希氏菌中确定-内酰胺酶。随后这种酶在许多其它细菌中被检测到。2、1944年明确了产生-内酰胺酶(青霉素酶)是金葡菌对青霉素耐药的机理。当时这种耐药菌的产酶水平较低,但随着青霉素的广泛应用,产酶水平和机率都随之增加。3、20世纪50年代末在医院分离到的大多数金葡菌产生这种酶。,-内酰胺酶耐药性的发展,1957年,随着青霉素母核6-APA被分离,出现了半合成青霉素,-内酰胺酶作为一种耐药机理具有了重要意义。例如,广谱青霉素类,氨苄青霉素和羧苄青霉素以及后来的羟氨苄青霉素和替卡西林,对金葡菌和肠杆菌科的许多细菌产生的-内酰胺酶是不稳定的,这些产生-内酰胺酶的菌株对这些广谱抗生素产生了耐药性。拟杆菌属也产生-内酰胺酶,对氨苄青霉素和羟氨青霉素耐药。,-内酰胺酶耐药性的发展,1、在1961年氨苄青霉素首次应用时,在英国医院分离的大肠埃希氏菌耐药菌株占15%20%,而近年来在医院内和医院外这些耐药菌株已高达40%；2、今天所产生的-内酰胺酶粘膜炎布兰汉氏球菌比十年前更为常见，最近从各个不同国家分离出的这种耐药菌的比例已从38%上升到78%；,-内酰胺酶耐药性的发展,3、另外,自半合成青霉素出现以来,过去-内酰胺酶呈阴性的某些病原菌中也已出现了产生-内酰胺酶菌株4、1974年,首次在流感嗜血杆菌中发现了产生-内酰胺酶的耐药菌；5、1976年,第一次报告在淋球菌中有产生-内酰胺酶的菌株；近来又在粪链球菌及脑膜炎双球菌中也出现了产生-内酰胺酶的菌株。,-内酰胺酶的作用特征,1、分布：-内酰胺酶广泛分布于革兰氏阳性和阴性菌及放线菌和分支杆菌中；它们既能在细菌壁外,也能在细菌壁内起作用。2、存在形式：在革兰氏阳性细菌中,如金葡菌,这种酶分泌于细胞外,即为胞外酶,使菌体细胞上的抗生素失去活性；而在革兰氏阴性细菌中,-内酰胺酶常存在于细胞周质内，即为胞内酶,该处也有青霉素靶酶,在这种情况下,抗生素在周质中被广泛灭活,而在细菌壁外的灭活是微不足道的。在有些情况下,产生-内酰胺酶的遗传信息存在于染色体中；而在另一些情况下则存在于质粒中。,-内酰胺酶的作用特征,3、传递：质粒的复制可以很快地从一个细菌细胞传递到另一个细菌细胞,这种传递不仅可发生于同种细菌间,而且也可发生在不同种细菌间甚至不同的属间。因此,就产生了在不相关的细菌间耐药性散播的可能性。,-内酰胺酶的分类,Richmond和Sykes分类法（表）:这种分类系统的依据有3点:一是这种酶对不同-内酰胺类抗生素的水解速度；二是对-内酰胺酶抑制剂的敏感度；三是这种酶的产生是由质粒介导的还是由染色体介导的。由此可将-内酰胺酶分成如下5种类型:,Richmond&Sykes-内酰胺酶分类法,Richmond&Sykes-内酰胺酶分类法,型:这种类型的酶是由能高速水解头孢菌素类的-内酰胺酶组成。因此通常被称为头孢菌素酶,它们是由染色体介导的。其典型酶是由大肠杆菌属、沙雷氏菌属和绿脓杆菌产生的。型:这类酶是由变形杆菌所特有的-内酰胺酶组成,它们是由染色体介导的。由于这类酶水解青霉素的速率比水解头孢菌素更快,所以也被称为青霉素酶。,Richmond&Sykes-内酰胺酶分类法,型:这类酶对青霉素和头孢菌素的活性大致相同,它们是由质粒介导的。型:这类酶是典型的由染色体介导的肺炎克雷伯氏菌所产生的。型:这类酶是由质粒介导的,包括大肠杆菌中的苯唑青霉素水解酶(该酶也能水解异恶唑类青霉素)以及与假单孢菌有关的,能很快水解羧苄青霉素的绿脓杆菌酶。,Bush-Jacoby-Medeiros-内酰胺酶分类法,第四节 克服细菌对-内酰胺抗生素产生耐药性的对策,一个好的-内酰胺类抗生素，能够有效地抑制粘肽的合成，则必须具备以下三个条件：,1)有好的渗透性,使药物能达到作用部位；2)对-内酰胺酶稳定，使-内酰胺环不被酶解；3)对靶酶，即对青霉素结合蛋白有高的亲和力，从而抑制PBPs的酶活力,使细菌生长抑制或死亡。,细菌对-内酰胺类抗生素的产生耐药性的三种主要机制,一、-内酰胺酶抑制剂的研究开发-内酰胺酶抑制剂的发展,1、早在20世纪40年代中期,已清楚地了解到抑制-内酰胺酶能增强青霉素G的效力。抑制-内酰胺酶的早期工作,包括抗-内酰胺酶血清应用可能性的研究,以及各种可能成为-内酰胺酶抑制剂的有机化合物的筛选。在这些化合物中,某些化合物显示了较弱的抑制活性,没有一个有希望可用于临床。,-内酰胺酶抑制剂的发展,2、20世纪60年代随着半合成青霉素的出现,发现某些青霉素(如甲氧西林、乙氧萘青霉素和异恶唑类青霉素)有这种酶抑制剂的作用,又重新唤起了人们对-内酰胺酶抑制剂的兴趣,并开始研究结合其它青霉素使用时的协同作用。但由于半合成青霉素作为-内酰胺酶抑制剂有着很大的局限性而没能应用于临床。尽管如此,这些药物在临床上的潜在效果是清楚的。,-内酰胺酶抑制剂的发展,3、20世纪70年代初,开始从微生物中筛选-内酰胺酶抑制剂的研究,使这一研究领域出现了转机。橄榄酸的发现：某些产生-内酰胺酶的致病菌,包括肺炎克雷伯氏菌和金葡菌,在橄榄酸存在时,由于它抑制了-内酰胺酶,使这些致病菌对氨苄青霉素和羟氨苄青霉素变得敏感；但在另一些病原菌中,橄榄酸的作用则很小,这是因为它穿透细菌细胞壁或细胞膜的能力较差,且其在体内代谢很快,最终没能用于临床。,-内酰胺酶抑制剂的发展,4、虽然橄榄酸是一种-内酰胺酶抑制剂,但在临床上无应用价值。尽管如此,对微生物的筛选工作仍在不断开展。终于在1976年从棒状链霉菌的代谢产物中分离得到了具有强-内酰胺酶抑制作用的化合物,定名为克拉维酸(或称棒酸),它没有橄榄酸的缺点。,-内酰胺酶抑制剂的发展,5、1978年Englikh等报道了青霉烷酸及其砜类的-内酰胺酶抑制剂。其中青霉烷砜(舒巴克坦)就是一个很好的-内酰胺酶抑制剂。它本身不具抗菌活性,但它在较低的浓度时,对、和型酶都具有很强的不可逆抑制作用,它与多种-内酰胺类抗生素联合使用能产生明显的协同作用,从而对大部分耐药菌的最低抑菌浓度降至这些抗生素的敏感范围内。,-内酰胺酶抑制剂的发展,5、克拉维酸是第一个被应于临床的-内酰胺酶抑制剂,它具有氧杂青霉烯的化学结构,它本身所具有的抗菌活性很弱,但它与羟氨苄青霉素组成的复合剂奥格门汀、与羧噻吩青霉素组成的复合剂替门汀（timentin）都具有很好的协同作用。,-内酰胺酶抑制剂的发展,6、优立新(unaysn)是氨苄青霉素与青霉烷砜的复合剂,舒普深（sulperazon）是头孢呱酮与青霉烷砜组成的复合剂。,-内酰胺酶抑制剂的发展,7、青霉烷砜的缺点是吸收不良,辉瑞公司合成了它的匹呋酯以改善它在给药后的利用度。另外,为了克服青霉烷砜和-内酰胺类抗生素联合使用时二者在吸收速率、体内分布和有效作用等方面的差异,丹麦Leo公司Baltzer等根据互为前体药物的原理,将青霉烷砜和氨苄青霉素缩合成双酯化合物舒他西林（sultamicillin）,以克服青霉烷砜和-内酰胺类抗生素口服吸收差的缺点,并可以使青霉烷砜和-内酰胺类抗生素在相同的时间以相同的速率吸收,且有相似的血药半衰期。,组成奥格门汀 的两种化合物的结构,组成替门汀的两种化合物的结构,组成优力新的两种化合物的结构,舒巴坦 氨苄青霉素,组成舒普深的两种化合物的结构,组成他佐西林的两种化合物的结构,舒他西林的化学结构,-内酰胺酶抑制剂的作用机制,克拉维酸对-内酰胺酶的活性位点有高亲和力,能与催化中心相结合,以竞争性抑制剂的方式发挥作用。随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应,通过-内酰胺羰基和-内酰胺环打开而使酶酰化。,克拉维酸的作用机制,克拉维酸的作用机制,这个反应和-内酰胺酶与敏感底物如苄青霉素之间发生的反应是一样的。对于一般敏感底物,酰基-酶复合物迅速水解释放出活性酶和无抗菌活性的产物。而由克拉维酸与酶形成的酰基-酶复合物则相对比较稳定,水解很慢,或者与酶发生进一步反应而达到更稳定。因为-内酰胺环的水解及随后的恶唑烷环打开暴露出了反应基团,在活性部分形成稳定的共价键。产生这种类型的抑制作用的化合物被称为自杀性抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。由于这些反应具时间依赖性,因此克拉维酸可称是一个进行性抑制剂。,克拉维酸的作用机制,酶与克拉维酸的内酰胺环反应,生成强的结合物(I)后,酶暂时被抑制,随后一部分水解为原来的酶和克拉维酸,另一部分脱酰化反应产生反应性很强的衍生物(和),再与酶作用形成无活性的不可逆的蛋白质(酶)结合物(、和),即酶被不可逆地钝化、抑制剂本身也被破坏。,二、人体内-内酰胺酶-肾脱氢肽酶抑制剂的研究开发肾肽酶的发现及作用机制,1976年发现的硫霉素(thienamycin)是第一个天然的碳青霉烯类抗生素,它开辟了-内酰胺抗生素研究的新纪元。硫霉素具有广谱、高效、对细菌产生的-内酰胺酶稳定等显著特点,但由于其化学不稳定,难以应用于临床。硫霉素的N-亚胺甲基衍生物-亚胺配能(imipenem)的获得,不仅解决了硫霉素的化学不稳定性,而且还进一步提高了其抗菌活性。亚胺配能是第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素。,肾肽酶的发现及作用机制,亚胺配能在尿中回收率极低的原因经Kropp等人的研究发现:在人肾脏中存在着一种酶-肾脱氢肽酶(Dehydropeptidase-I,DHP-I.E.C.3.4.13.11),简称肾肽酶,对其降解所致。肾肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上,当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时被其降解。它的作用类似与细菌的-内酰胺酶,是人体内的-内酰胺酶。,有青霉烷结构的青霉素G与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较,碳青霉烯是一组新型-内酰胺类抗生素，与传统的具有青霉烷结构的抗生素相比，其母核的五员环上由碳代替了硫，且2，3位之间存在一个C=C双键，另外，其6位羟乙基侧链为反式构像。,有青霉烷结构的青霉素G与具有碳青霉烯结构的硫霉素的比较,目前已经上市和即将上市品种简介,亚胺培南,西司他丁,帕尼培南 倍他米隆,美罗培南 比阿培南,羟苯胺培南,碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能：,1）增强抗铜绿假单胞菌活性，如DX-8739、BO-2502A抗铜绿假单胞菌作用比亚胺培南强46倍；S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2有一定亲和力，抗铜绿假单胞菌感染试验的效果优于二者；BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过孔蛋白以外通道透过铜绿假单胞菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效；ER-35785在2位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对铜绿假单胞菌的MIC40为3.13ugml。,碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能：,2）增强抗MRSA活性，如SM-17466抗MRSA活性与万古霉素相同；L-695256对MRSA的MIC90达2ug/ml。3）改善体内动态，延长半衰期，如B O-2727(1.5h)、L-749345（5h）。,碳青霉烯类研究主要动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上改善性能：,4）发展口服品种，如CS-834、DZ-2640、GV-118819等均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。5）探索具有双重作用的碳青霉烯如Ro-25-0993等。今后,随着对其结构和抗菌活性、稳定性、毒性关系研究的不断深入,预计会有性能更优异的新品种投放市场,满足临床需求。,三、头孢菌素类抗生素的研究进展,头孢菌素类抗生素是包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯及7-甲氧头孢烯在内的一大类抗生素。这类药物经过四十多年的研究开发，至2000年，已经上市了56种产品，其中第一代13种、第二代15种、第三代24种以及第四代4种。头孢类抗菌药物的分代是以抗菌谱的扩展为基本标准的，它们的抗菌特征如下。,第一代头孢菌素的特征是：,1、菌谱与氨苄西林等广谱青霉素相同；2、对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、大肠艾希菌、肺炎杆菌的抗菌活性比广谱青霉素强；3、抗容血链球菌、肺炎链球菌、肠球菌和流感杆菌的活性不如青霉素；4、对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙雷菌无效；5、对青霉素酶稳定，但易被头孢菌素酶分解。,第二代头孢菌素的特征是：,1、抗革兰氏阳性菌活性与第一代相似或微弱；2、抗革兰氏阴性菌如流感杆菌、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属和枸橼酸杆菌的活性较第一代增强；3、某些品种如头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦对厌氧菌有效；4、某些品种如头孢孟多和头孢替安对青霉素酶稳定，但可被头孢菌素酶分解，但头孢呋辛对青霉素酶和头孢菌素酶都稳定。往往对革兰氏阳性菌的活性比较强，而第二代具有比较强的抗革兰氏阴性菌活性。,第三代头孢菌素的特征是：,1、抗金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌的活性不如第一代和第二代，但头孢唑喃和氟氧头孢除外；2、对革兰氏阴性菌的作用优于第二代，抗菌活性增强，抗菌谱扩展到吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌和拟杆菌；头孢哌酮、头孢他丁、头孢咪唑和头孢匹胺对铜绿假单孢菌也有效；3、对大部分内酰胺酶（包括TEM-1、TEM-2和SHV-1等质粒介导的广谱内酰胺酶）稳定，但可被超广谱内酰胺酶分解。,第三代头孢菌素的特征是：,头孢米诺、头孢替坦和头孢拉腙等在7位上具有甲氧基的头霉素类衍生物对大部分内酰胺酶，包括超广谱内酰胺酶都很稳定。由于第三代头孢菌素比第二代头孢菌素更优，其除具有第二代头孢菌素的抗菌作用特点外，还对铜绿假单胞菌和其他一些耐药菌有效，故也被称之为超广谱头孢菌素。,第四代头孢菌素的特征是：,1、对青霉素结合蛋白有高度亲和力；2、可通过革兰氏阴性菌的外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度；3、具有较低的内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部分质粒介导的内酰胺酶稳定。,第四代头孢菌素的特征是：,第四代头孢菌素对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三代头孢菌素相比，增强了抗革兰阳性菌的活性，特别是对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性。,-内酰胺类抗生素的研究动向,(1)增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和提高抗菌活性；(2)增强对-内酰胺酶的稳定性；(3)力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上；(4)在青霉烷砜中寻找具有特色的新-内酰胺酶抑制剂。,近年研究的主要动向为：,(1)提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上难控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素；(2)大力发展口服头孢菌素，研究开发中的基本上都是第三代的品种；(3)探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌作用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱、增强抗菌活性改善药代动力学性能。,青霉素类-内酰胺抗生素的研究进展,尽管临床应用的青霉素类的品种不如头孢菌素类的品种多，但由于这类品种具有疗效确切，毒副作用小以及价格便宜等优点，仍然广泛应用于临床。表所示为2001年日本、美国和中国等国临床选用的青霉素类-内酰胺抗生素品种。,五、其他非典型-内酰胺类抗生素的研究进展,1、青霉烯类；2、单环类；3、碳头孢烯类,安曲南的化学结构,Loracarbef的化学结构,谢谢大家！,