长QT综合征的分子致病机制.ppt
长QT综合征的分子致病机制,李翠兰北京大学人民医院,中国心律学会2011年会-北京,定义,长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS）指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速（TdP），晕厥和猝死的一组综合征。LQTS是第一个被发现的离子通道病。,分类,获得性长QT综合征（acquired long QT syndrome,ALQTS）和遗传性长QT综合征（congenital or inherited long QT syndrome，CLQTS）ALQTS通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物有关。遗传性或先天性LQTS，也称狭义的LQTS，是一种遗传性疾病，按照是否伴有耳聋又可区分为两种形式：Romano-Ward（RWS）综合征和Jervell-Lange-Nielsen（JLN）综合征。RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传（AD），患者只有ECG上 QT间期延长。临床表现包括晕厥、猝死、癫痫等。JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传（AR），兼有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥、心律失常和心脏性猝死等恶性事件的概率也高。,发病率,Schwartz等 2009年发表研究，在43080个白种婴儿中，共确诊17人为LQTS受累者，发病率1/2534。考虑到QTc介于451至470ms的部分个体未进行基因筛查，作者提出LQTS实际发病率约为1/2000。按照这个比率估算，我国约 有65万左右的LQTS患者。,Schwartz PJ,et al.Prevalence of the congenital long-QT syndrome.Circulation.2009；120(18):1761-7,长QT综合征的分子遗传学,注：Iks：缓慢激活延迟整流钾电流；Ikr：快速激活延迟整流钾电流；INa：钠电流；I Ca2+：L型钙电流,1996 2004,2007-2008,2110,LQT1KCNQ1,Iks 亚单位 KCNQ1,Iks 亚单位 KCNE1,（LQT5）,（LQT1）,LQT2KCNH2(HERG),KCNE2,LQT6,KCNH2,（LQT2）,LQT3,SCN5A-LQT3,ANKB离子转运基因,Na+通道(-)Na+/Ca+交换(+)Na+,K+-ATP酶(+)肌浆网Ca+释放通道(+),ANKB的功能是识别蛋白和保证转运到正确的位置,LQT4 发生机制,Ankyrin-B的异常并不影响钙电流密度，但导致胞内钙浓度升高、引起 DAD 或EAD等触发性心律失常。,A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function.Mohler PJ,Splawski I,Napolitano C,Bottelli G,Sharpe L,Timothy K,Priori SG,Keating MT,Bennett V.Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Jun 15;101(24):9137-42.,220-kDa ankyrin-B and mutation locations Yellow box denotes death domain,red box denotes C-terminal domain.B,ECG recordings from European R1788W mutation carrier.Resting ECG and polymorphic ventricular tachycardia induced by exercise.,已发现的突变点,膜收缩蛋白,LQT4-复杂ECG表现,LQT5,LQT6,LQT7-KCNJ2IK1,Cell.2001 May 18;105(4):511-9.Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersens syndrome.Plaster NM,et al,1971年提出三主症 低置耳、眼距远、小额 头、第五指弯曲ECG 多型室速，LQT肌肉活检有管状结节(tubular aggregates)常见于周期性瘫痪病人,LQT7Andersen syndrome,补钾可以纠正AS心律紊乱,LQT4和LQT7是否真正的长QT 综合征?,室早,双向VT,明显U波,Zhang L，2004,LQT4和LQT7是否真正的LQT 综合征?,更可能是 LQU综合征,张莉等2004,(A)突变：406位甘氨酸被精氨酸替代(G406R).(B)有两个患者的家庭其母亲是突变的嵌合体.(C)406位甘氨酸在多个物种都是保守区。,Ca+通道突变引起的疾病-LQT8:,CACNA1C,Ca+通道突变引起的疾病-LQT8:,Timothy Syndrome:多系统异常、发育缺陷面部异常包括：圆脸、鼻梁低平、下巴短、上唇薄 等。手脚并指（趾）QT间期极度延长和2：1 AV阻滞（左下图）T波电交替(右下图箭头示)室速（双向）,LQTS9:小凹蛋白-3(Cav-3),Cav-3和钠通道蛋白NaV1.5共同定位于人心肌细胞膜穴样凹陷内，其突变可引起晚钠电流增加和心律失常。,编码Na通道 4亚单位的 SCN4B-L179F突变引起LQT10,C：家系图，受累标准 男性QTc440 ms,，女性QTc460 ms。D：DNA 测序图显示第179位的亮氨酸被苯丙氨酸替代。,LQT10：L179F-SCN4B,A：21个月大的先证，QTc=712 ms，2:1 AV阻滞。B：Holter 示1:1传导，T波电交替；,引起LQT10的L179F突变钠通道-4亚单位上位置,A：-4亚单位的线性拓扑图。B.在不同的物种间L179F序列的保守性比较。,编码激酶A锚定蛋白（Yotiao）的 AKAP9基因上S1570L错义突变引起 LQT11,IKs/Yotiao复合物的示意图。红色箭头所示LQTS相关突变 S1570L 位于靠近CT-BD的位置。,S1570L-Yotiao 明显抑制IKs 通道对cAMP 的功能反应,(引自 Chen L,等.2007),编码-互生蛋白（syntrophin）的SNTA1基因突变A390V引起LQT12,SCN5A,SNTA1,nNOS,和PMCA4b组成钠通道大分子复合物的示意图。A390V突变通过干扰PMCA4b与复合物的连接释放nNOS抑制，引起SCN5A的S-亚硝基化，导致晚钠电流的增加，最终引起QT间期延长。,编码IKAch通道的基因Kir3.4变异引起LQTS13伴房颤,IKAch,LQT13 IKAch Kir3.4,基因型？,C,RWS:16-y-o female,JLNS:46-y-o male,C574T(R192C),G569A(R190Q),G1032A(344sp),1117-1118ins86(A372fs+9X),1319 delT(V439fs+25X),HERG基因模型显示内孔道氨基酸和药物偶联部位，左侧为关闭状态，右侧为开放状态。药物偶联部位：Val625（紫色）;Ser624（褐色）;Thr623（黑色）;Gly648（橙色）;Tyr652（深蓝色）;Phe656（红色）;Val659（淡蓝色）,获得性LQTS的主要分子机制,阻滞HERG导致心源性猝死的机制,小结,LQTS已有13个亚型，但主要为LQT1-3；主要致病基因为编码离子通道（Na+、K+、Ca+）亚单位基因，也有转运或调节基因；JLNS多为KCNQ1基因复合杂合突变引起；基因型-表型的关系有待进一步研究；获得性LQTS多与HERG基因有关；,中华医学会心电生理与起搏分会中国生物医学工程学会心律分会“中国离子通道病注册中心及国际项目协作组”联系电话和传真：010-88325940 13021131693电子邮箱：,
