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2023高龄孕妇妊娠期高血压疾病再发的预测和预防摘要:妊娠期高血压疾病(hypertensivedisordersofpregnancy,HDP)是高龄孕妇最常见的妊娠期并发症之一,高龄也是HDP再发的危险因素之一。文章就如何预测及预防高龄孕妇妊娠期高血压疾病的再发进行阐述。关键词：高龄孕妇；妊娠期高血压疾病；再发；预测；预防国际妇产科联盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)将分娩年龄35岁的孕妇定义为高龄孕妇。近年来，越来越多的女性选择晚婚晚育1,再加上我国开放了三孩政策,高龄孕妇的比例日益升高。高龄孕妇的妊娠期并发症、合并症及分娩期并发症的发生率较非高龄孕妇均增加，而妊娠期高血压疾病(hypertensivedisordersofpregnancy,HDP)是高龄孕妇最常见的妊娠期并发症之一2z也是孕产妇死亡的重要原因之一，据报道，全球因HDP死亡的人数约占总孕产妇死亡的10%16%3,2020年中国孕产妇因HDP死亡的人数占10.8%4o该病可引起全身组织器官缺血缺氧，严重时可导致孕妇发生心力衰竭、肾衰竭、胎盘早剥、产后出血等以及胎儿发生胎儿生长受限(FGRX胎儿窘迫、死胎、新生儿窒息、新生儿死亡等，严重影响母儿健康。HDP通常分为妊娠期高血压(gestationalhypertension子痫前期-子痫(preeclampsia-eclampsia)、妊娠合并慢性高血压(chronichypertension)、慢性高血压并发子痫前期(chronichypertensionwithsuperimposedpreeclampsia)50其中子痫前期-子痫是导致孕产妇及围产儿病死率升高的主要原因之一,全球每年约7.6万孕产妇和50万胎儿因子痫前期-子痫死亡，对母胎危害极大。因此，如何预测及预防高龄孕妇HDP的再发是产科医生面临的难题与挑战。本文对既往患有HDP的高龄孕妇再次妊娠时发生HDP的危险因素、预测及预防进行阐述，以期能够早期识别高危人群，从而改善母儿结局。01、高龄孕妇HDP再发的危害与复发率目前认为，HDP再发有更严重的不良妊娠结局，相关研究多聚焦于子痫前期-子痫。有研究发现，子痫前期病史的女性再次妊娠时，母体发病更早、病情更重(血压更高、蛋白尿更多器官功能损害更为严重，FGR、死胎、早产等不良妊娠结局的发生率显著增加6L国外有一项纳入20002018年107例孕妇(孕26周前因子痫前期终止妊娠的回顾性研究7,其中失访者24例,未再次妊娠者35例，最终纳入48例孕妇，17例发生了严重的不良结局，其中15例发生在孕34周前；10例发生了复发性子痫前期,其中5例在34周前复发；有3例为HELLP综合征，9例FGR(6例为严重FGR<第3百分位数，3例为<第IO百分位数伴多普勒异常)，3例胎儿死亡。另一项针对复发性HDP与死亡风险关系的研究分析了57384例女性的死因(其中49598例有1次HDP史，7786例有2次HDP史)，结果发现有2次HDP史者，全因死亡风险增加2.04倍(95%C11.762.36);糖尿病者死亡风险增加4.43倍(95%CI2.21-8.47)；缺血性心肌病者死亡风险增加3.30倍(95%CI2.02-5.40);卒中者死亡风险增加5.10倍(95%CI2.62-9.92),人均生存时间较有1次HDP史或无疾病史者缩短8o但上述研究纳入的孕妇平均年龄分别为30岁(27-33岁)及26岁，并未说明高龄孕妇HDP再发的危害。因此，针对高龄孕妇HDP再发的危害，需要关注并进行大样本的研究。已有研究发现，高龄与非高龄HDP的复发率显著不同。有国外研究纳入了742980例孕妇,HDP复发9029例，其中35-39岁HDP的复发率为12.5%,40岁者的复发率为1.9%,故认为40岁者的HDP复发率低于3539岁者9oBrouwers等10纳入了22项研究,孕妇平均年龄为3150岁，结果提示初次妊娠子痫前期的发生率为3%5%,在随后的妊娠中复发率为15%。在王媛等11的研究中，既往子痫前期病史的女性再次妊娠时，子痫前期发生率为6.8%14.7%,而无子痫前期病史的女性仅为0.7%1.8%,但在其研究中并未针对高龄孕妇。因此，对于高龄孕妇HDP的复发率仍需进一步研究。02、高龄孕妇HDP再发的危险因素2.1 年龄在妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)中提到，年龄是发生子痫前期的风险因素50有研究表明，再次妊娠的年龄是子痫前期复发的危险因素，年龄越大，子痫前期复发的风险越高12o国外研究发现，年龄3539岁的高龄孕妇发生子痫前期的风险是非高龄孕妇的2.3倍(OR=I.21.6)；年龄240岁的高龄孕妇发生子痫前期的风险可增加至3.3倍(OR=I.52.4),并且高龄还与早产、FGR具有显著的相关性10魏玮等13共纳入47356例孕产妇，分析结果表明,妊娠期高血压和重度子痫前期的发生率与孕产妇年龄密切相关，与对照组(低于40岁)相比，40-44岁孕产妇发生率增加2.241倍和2.962倍，45岁以上孕产妇发生率增加8.109倍和3.011倍。因此,需加强对高龄孕妇的管理，以改善母儿结局。2.2 子痫前期病史现已明确，子痫前期病史是子痫前期复发的独立危险因素，既往妊娠有子痫前期病史的孕妇，本次妊娠更易患HDPo王媛等11研究发现，前次妊娠于孕34周前、3436周和36周后发生子痫前期的女性，此次妊娠在相同孕周发生子痫前期的风险较无子痫前期病史的女性分别增加了25.2倍(95%Cl21.8-29.1)、19.7倍(95%CI17.0-22.8)和10.3倍(95%CI9.85-10.9子痫前期复发率在重度子痫前期病史的女性再次妊娠时高达50%o赫英东等14研究表明，前次妊娠并发子痫者，再次妊娠时子痫前期的发生率为22%35%,发生子痫的风险为1%2%；前次妊娠并发HELLP综合征者，再次妊娠时子痫前期的发生率为16%62%.前次妊娠的高血压程度也与HDP复发相关。有研究表明，对于晚发子痫前期病史者，前次妊娠最高舒张压在100109mmHg(1mmHg=0.133kPa)时，复发率为8.3%,而最高舒张压11OmmHg的妇女复发率为11%15o2.3 前次分娩时间Mostello等16研究纳入了6157例前次妊娠曾发生子痫前期的孕妇，其中年龄28-39岁占34%,40岁占1%,结果显示，前次子痫前期孕妇终止妊娠早于28周者，复发性子痫前期的发生率可达到38.6%,妊娠2932周分娩者复发性子痫前期的发生率降低至21.9%,而妊娠37周以上分娩者复发性子痫前期发生率仅为12.9%o这表明前次妊娠分娩时间是再次妊娠复发性子痫前期的危险因素。2.4 肥胖在高龄孕妇中，由于女性机体各种代谢能力下降，肥胖的患病率随着年龄的增长而增加。在Mostello等16的研究中，体重指数（BMI）是影响子痫前期复发的危险因素：相比于BMI正常者（子痫前期复发率为11.2%）,超重（14.2%）和肥胖（19.3%）人群的子痫前期再发风险均增高。一项纳入1746例孕妇的研究发现，子痫前期平均复发率为16.3%,当再次妊娠前BMI减少2个单位值（体重改变约4540g）时，子痫前期的再发率下降为12.8%;两次妊娠期间BMI相差不超过2个单位值时,复发率为14.8%;增加2个单位值时,子痫前期复发率达18.5%170因此，降低孕前BMl可明显减少子痫前期复发。有研究表明，子痫前期的复发与体重的增减呈线性正相关，BMI每增加1,子痫前期发生率可增加9%18o国内有学者对1200例孕妇（600例3539岁孕妇纳入高龄组、600例40岁孕妇纳入超高龄组）进行研究，发现BMI24是导致高龄及超高龄孕妇发生子痫前期、早发子痫前期和重度子痫前期的危险因素19o因此，合理控制和管理体重，孕前适度减重可有效降低子痫前期复发风险。2.5 内科疾病随年龄增长，机体代谢能力发生改变，血管弹性下降,从而导致心血管疾病、糖尿病、肾脏病等内科疾病的发生率升高。有研究证实，复发性子痫前期的发生风险与患者基础疾病相关，若既往患有慢性高血压或者慢性肾病,发生子痫前期的风险为15%40%,易栓症(先天性或者获得性)为1O%4O%,结缔组织病(狼疮、类风湿性关节炎)为10%20%14o目前已有研究表明，糖尿病是发生子痫前期的危险因素5,但糖尿病对再次发生子痫前期的影响不确定。国内研究发现，患有孕前糖尿病者的子痫前期的复发率为10%35%14;然而Seeho等20研究却发现，糖尿病并不增加再次发生早发子痫前期的风险。Bartsch等21的一项大样本(纳入92项研究共25356688例孕妇)的系统评价及Meta分析结果显示，患有抗磷脂综合征的女性子痫前期的总发生率最高(17.3%,95%CI6.8-31.4)z有子痫前期病史者再次发生子痫前期的相关风险最高(RR=8.4,95%CI7.19.9),慢性高血压的再发风险(RR=5.1,95%CI4.06.5)排名第二，孕前糖尿病(RR=3.7,95%CI3.14.3BMI>30(RR=2.8,95%CI2.63.1辅助生殖技术(RR=I.8,95%CI1.62.1年龄>40岁(RR=I.5,95%C11.22.0)及年龄>35岁(RR=1.2,95%CI1.11.3)均是子痫前期复发的危险因素。2.6 妊娠间隔妊娠间隔是复发性子痫前期的影响因素这一观点目前是有争议的。Giannubilo等22指出，随着妊娠间隔时间的增加，复发性子痫前期的发生率并不会明显改变。2010年英国国立卫生与临床优化研究所(NICE)指南和2014年加拿大妇产科医师学会(SoGC)指南与其意见相同；但是Cormick等23则认为，两次妊娠间隔大于4年，复发性子痫前期发生率降低。然而Harutyunyan等24却认为妊娠间隔大于8年会明显增加子痫前期的再发风险。推测可能是年龄增加带来的偏倚。国内对高龄经产妇不同妊娠间隔的妊娠结局进行研究，发现妊娠间隔25年与69年及10年发生妊娠期高血压的风险差异无统计学意义。但由于目前研究数量有限，尚需前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究。此外，也有研究发现，剖宫产、早产等是复发性子痫前期的独立风险因素250由于目前大多数HDP再发的研究并未针对高龄孕妇，故需要大样本、多中心的研究对高龄孕妇再发HDP进行分析。03高龄孕妇HDP再发的预测3.1 强化孕期保健前文中已阐述了高龄孕妇HDP再发的危险因素，因此筛查高危因素是孕期保健的重点。高龄孕妇应在妊娠早期建立保健手册，产检应详细询问病史以及前次妊娠史，注意排查各种风险因素，询问是否有基础疾病，如妊娠前有无高血压、肾脏疾病、糖尿病及自身免疫性疾病等；有无HDP史及家族史等，并完成一般情况的评估，如基础血压、体重、血尿常规、肝肾功能、血脂等检查。以上病史的采集为孕妇的分级管理提供了基础信息。各国依据自身国情制定了相应的分级管理。我国妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）建议将孕妇存在的或潜在的基础内科疾病及病理状况，包括原发性高血压、肾脏疾病、糖尿病、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、既往子痫前期史、多胎妊娠、肥胖等列为高度风险因素；此次妊娠孕妇存在的风险因素如初产妇、年龄35岁、BMI30x子痫前期家族史、妊娠间隔10年等列为中度风险；低度风险是指经历过成功妊娠且无并发症者5o2019年FIGOx2021年美国预防服务工作组;USPSTFX2021年国际妊娠期高血压疾病协会（ISSHP）也将风险因素分为3级,但各指南的内容有部分差异例如ISSHP将肥胖、辅助生殖技术划分为高危因素，多胎为中危因素；而FIGO及USPSTF建议多胎妊娠为高危因素,肥胖、年龄35岁、子痫前期家族史为中危因素。此外，USPSTF将种族及低收入划为中危因素，辅助生殖技术划为高危因素。对于具有高危及中危因素的孕妇应进行密切监测及评估，制定个体化的检查项目及频率，做到及时合理干预，避免不良结局的发生。3.2 高龄孕妇子痫前期的预测目前临床上关于子痫前期的病因、发病机制尚不明确，至今尚无特异、敏感且简单易行的预测方法，特别针对高龄孕妇更无有效的预测方法。已有大量研究验证了血管生成因子在妊娠中期对早发子痫前期的预测起到一定作用，如可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1胎盘生长因子（PIGF可溶性内皮因子（SEng）3o而sFlt-1/PIGF比值对短期预测子痫前期具有临床价值，当比值W38时阴性预测值（排除1周内的子痫前期）为99.3%;当比值38时阳性预测值（预测4周内的子痫前期）为36.7%26o2019年FIGO提出，目前最佳的预测方法是联合孕妇风险因素、平均动脉压（meanarterialpressure,MAPPIGFx子宫动脉搏动指数（uterinearterypulsatilityindex,UTPI）进行综合评估，当风险值1/100时评为高风险27o2013年英国胎儿医学基金会(FetalMedicineFoundation,FMF)提出，预测子痫前期发病风险效能最佳的组合是将母体因素结合MAP、PIGF、UTPl及妊娠相关血浆蛋白A(pregnancyassociatedplasmaproteinA,PAPP-A),在假阳性率为10%时,预测子痫前期、未足月及足月子痫前期的敏感度分别为53%、76.4%及44.6%28o04高龄孕妇HDP再发的预防4.1 预防性使用药物4.1.1 阿司匹林阿司匹林已被证实能降低子痫前期的发生率。一项前瞻性多中心随机双盲临床试验发现，孕妇自孕1113周起开始服用阿司匹林(81mg/d)至孕36周，未足月子痫前期的发生率下降了62%,并且还降低了严重并发症、早产、小于胎龄儿、胎儿或新生儿死亡的发生率，但对足月子痫前期效果不显著29o国内一项前瞻性研究共纳入41例有子痫前期病史的孕妇，在孕1028周至孕32-34周均接受了阿司匹林(100mgd)治疗，其中8例诊断为抗磷脂综合征者给予低分子肝素(4100Ud)及积极的孕产期管理，结果显示，13例(31.7%)再次发生子痫前期，较该地区既往报道的复发率(60%)降低，提示经积极预防及干预后，虽然子痫前期复发率及复发时间与前次子痫前期发病的时间或严重程度无关，但复发病例中重度子痫前期者较前次妊娠明显减少，小于胎龄儿和死产、新生儿死亡数也显著减少300说明阿司匹林在降低子痫前期发生率及减少不良妊娠结局方面具有积极的作用。目前用药的起始孕周、药物剂量及疗程仍存在争议。我国指南推荐对存在子痫前期复发高危因素者在妊娠早中期（妊娠1216周）开始每日服用小剂量阿司匹林（50150mg）,依据个体因素决定用药时间，预防性应用可维持到妊娠26-28周512019年FIGO指南推荐对妊娠妇女进行妊娠早期的筛查和评估，被确定为子痫前期高风险的孕妇应该从妊娠11-14÷6周开始口服阿司匹林（每晚150mg）,直到妊娠36周、分娩时或被诊断为子痫前期为止270美国妇产科医师学会（ACOG）指南推荐在妊娠1228周（尽量在16周之前）予以阿司匹林81mg/d至分娩31,而NICE指南则推荐妊娠12周起予以阿司匹林75150mgd直至分娩320一项纳入31项随机对照试验的Meta分析显示，不论是在妊娠16周之前或16周之后口服低剂量阿司匹林，两组孕妇发生子痫前期、新生儿死亡、早产（34周）及小于胎龄儿的风险均差异无统计学意义331然而，越来越多的研究表明，在妊娠16周前口服阿司匹林预防子痫前期的效果最佳34,与前文指南中推荐的起始孕周一致。国外一项前瞻性随机对照试验纳入1105例高危孕妇，在妊娠12周时给予口服安慰剂或阿司匹林（每日25、50或75mg）,发现子痫前期和早发子痫前期发生率随阿司匹林的给药剂量增加而降低，说明阿司匹林的给药剂量与子痫前期和早发子痫前期的发生呈负相关35o目前认为妊娠期低剂量阿司匹林的使用是安全的，当用量超过150mgd时出血风险显著增加35L但也有研究认为，每日口服阿司匹林剂量超过100mg才能获得最佳疗效36综上，目前对于阿司匹林预防子痫前期开始使用的孕周意见较为一致，但对于停止使用的孕周、剂量尚存在一定的争议，后续需要大样本随机对照研究进一步探讨。4.1.2 抗凝剂子痫前期孕妇的胎盘常伴有血栓形成，抗凝治疗可能改善胎盘微循环。国外有研究表明，有子痫前期病史的孕妇在孕16周之前预防性使用低分子肝素和小剂量阿司匹林，与单用阿司匹林相比，能降低早发子痫前期和FGR的发生率37L2022年一项系统评价和Meta分析共纳入15个研究（2795例孕妇）,结果发现低分子肝素与子痫前期发生率降低相关（OR=0.62,95%CI0.430.90）z与单独使用低剂量阿司匹林相比，联合治疗（即低分子肝素加低剂量阿司匹林）显著降低子痫前期的发生率（OR=O.62,95%CI0.41-0.95）,提示其可能具有预防子痫前期的作用380然而有研究却指出，低分子肝素不能降低子痫前期的复发风险。一项纳入既往有子痫前期、FGR等疾病的随机对照试验证实,低分子肝素的预防性使用不能降低妊娠晚期并发症及小于胎龄儿的发生风险390患有抗磷脂综合征、既往因HDP和（或）小于胎龄儿而早产的妇女在12周之前联合使用低分子肝素和阿司匹林与单独使用阿司匹林相比，未降低HDP复发率。因此，鉴于上述争议，目前尚需要更多数据证明抗凝剂的安全性及有效性。4.1.3 钙剂随着年龄的增长，人体内的钙不断流失，高龄孕妇妊娠期由于母体血容量的增加，体内雌激素水平增高，抑制母体对钙的吸收，加上胎儿生长发育的需要，使孕期母体处于低钙状态。研究显示，子痫前期孕妇血钙含量明显低于正常孕妇，钙补充不足倾向于会导致复发性子痫前期。世界卫生组纨WHO版荐妊娠女性每日补充钙元素15002000mg0对于低钙摄入人群（600mgd）,我国指南推荐口服钙补充量至少为1g/d以预防子痫前期5L一项纳入27项研究共计18064例孕妇的Meta分析提示，高剂量补钙（1gd）与安慰剂相比，可降低子痫前期发病风险，此关系在低钙摄入人群显著，而在高钙摄入人群不显著400而另一项纳入30项临床试验（包含20445例孕妇）的研究显示，妊娠期补钙能够降低子痫前期高危者50%的子痫前期发生率,包括未足月型及足月型，且效果与开始服用孕周、剂量无关41但2019年一项多中心随机对照试验结果表明，与安慰剂相比，从妊娠前开始直到妊娠20周每日补充钙剂并未降低子痫前期的复发风险420因此，补钙的剂量以及开始时间尚需更多的研究来论证。需要注意的是，上述的预防措施均未特别针对高龄孕妇预防子痫前期。因此，迫切需要建立高龄孕妇子痫前期的预防体系。4.2 孕期产检4.2.1 产检频次前文已提到，孕期保健对于筛查子痫前期的危险因素十分重要。应根据情况制定个体化产检时间表，并根据孕妇因素及情况变化调整产检频率。英国NlCE指南建议,对于健康单胎经产妇,可在孕16、28、34、38、40和41周评估子痫前期情况;对于具有子痫前期风险因素的孕产妇，应在孕24-32周至少3周产检1次，孕32周后至少2周产检1次。国内研究推荐在孕20周后增加产检频率，可间隔2周至孕32周，此后建议每周产检1次甚至每周2次43o产检时应注意孕妇各个系统的症状，例如有无头痛、目眩、胸闷、上腹部不适、水肿等，观察眼底情况，监测血压、体重、尿量、血尿常规等，注意胎动、胎心及胎儿生长状态，有条件的机构应注意检测脐动脉及胎儿大脑中动脉血流阻力等。4.2.2 控制体重前文已提到，孕前适度减重可有效降低子痫前期复发风险。根据2021年中国营养学会首次发布的中国妇女妊娠期体重监测与评价，规定孕期体重增长的标准：孕前体重过低(BMK18.5)者推荐增力口12.518.0kg、孕前体重正常(BMl为18.524.9席为11.516.0kg、孕前超重(BMI为25-29.9)者为7.0-11.5kg,孕前肥胖(BMI30)者为59kg44LChen等45研究提示，中晚孕期增重速率过快与HDP(OR=2.60)的发生风险增加有关，因此控制体重对于预防子痫前期十分重要。同时，孕妇应注重营养，合理膳食，多食用富含蛋白质的物质,如动物食品、豆制品和牛奶等，另外饮食中也应富含维生素、钙、铁、钾和其他微量元素，少食用富含脂肪的食物,从而提供足够的营养支持并更好地控制体重。4.3 子痫前期的预警子痫前期的症状和体征复杂且首发症状表现多变46-48o因此，尽早识别子痫前期的预警信息是子痫前期管理的重点。子痫前期的预警信息包括：病理性水肿、体重过度增加、血压处于正常高限也称为高血压前期（prehypertension）:收缩压为131139mmHg和（或）舒张压8189mmHgL血压波动（相对性血压升高FGR趋势、血小板计数呈下降趋势、无原因的低蛋白血症和蛋白尿50对于出现的各种预警信息,需要引起重视,仔细排查各种原因，必要时住院治疗。综上所述，高龄孕妇HDP的再发是产科医生面临的热点问题，针对其危险因素，做好分级管理、预测及预防，可降低高龄孕妇HDP再发风险，改善母儿结局。