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2023肺鳞癌靶免治疗进展及药物汇总原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在确诊的患者中，非小细胞肺癌约为85%,其中，肺鳞癌约占20%-30%o相较于肺腺癌，鳞癌治疗效果差，治疗方案少。肺鳞癌是一种非常特别的亚型：*肺鳞癌和吸烟密切相关，90%以上的鳞癌患者都是吸烟者，多见于老年男性患者（不吸烟肺癌患者以肺腺癌为主）；*肺鳞癌突变基因中EGFR或ALK突变很少，肺腺癌治疗中主要的EGFR或ALK靶向药物对大多数肺鳞癌者无效，以往的标准治疗方案是传统的粕类化疗，肺鳞癌患者的治疗策略在过去几十年中进展非常缓慢，导致此类患者的总体预后较差。肺鳞癌靶向治疗进展在上世纪90年代,含钳治疗方案成为治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准方案。其中，非鳞癌的治疗，在过去15年取得了很大进展，但鳞癌治疗进展不明显。近年来，通过免疫治疗或在化疗基础上加免疫疗法，使肺鳞癌病人的生存率有一定提高。但总的来说，含的方案统治肺鳞癌治疗近30年。吴一龙教授团队在2014年发表的研究显示：相比于中国肺腺癌患者中几个主要的驱动基因突变的发生频率驱动基因在肺鳞癌中的突变频率低很多:EGFR突变频率约为4.3%ALK突变为2.0%zPIK3CA为6.7%,KRAS突变为1.7%,NCCN指南中针对欧美人群EGFR突变频率约为2.7%o由于这些驱动基因在肺鳞癌中发生频率很低，肺鳞癌中相关的靶向研究的大型临床试验较少。非小细胞肺癌NCCN指南建议：肺鳞癌中发生EGFRxALKxROS1、BRAF突变频率很低不建议对所有鳞癌样本做这四个基因的常规检测，推荐针对特定的肺鳞癌样本进行检测，在不吸烟、小标本或混合组织样本中推荐检测EGFR和ALK基因，在小标本或混合组织样本中推荐检测ROS1和BRAF基因（作为2A类推荐）。CSCO指南针对鳞癌的检测从2018年版指南中仅推荐肺鳞癌患者检测EGFR基因突变（2B类证据），到2019年版最新指南中进行了更新：增加并限定不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者进行EGFR突变、ALK融合及ROS1融合检测（2A类证据）,作为II级推荐。EGFR阳性的肺鳞癌患者中使用EGFR-TKIs治疗疗效如何？回顾了2010-2016年间的4项关于EGFR-TKIs抑制剂对EGFR突变的非腺癌患者疗效的研究:与EGFR敏感突变的肺腺癌比较JKIs对EGFR突变肺鳞癌患者的疗效较差，有效率为26.7%38.0%,中位PFS为3.1-3.98个月，Cho等人的研究中269例EGFR敏感突变腺癌患者的有效率为77.7%,中位PFS为11.27个月。值得肯定的是，肺鳞癌EGFR突变型的总反应率明显高于野生型，分别为25%和9.1%o在既往接受过一线化疗的非选择性的鳞癌患者中,二线治疗使用阿法替尼对比厄洛替尼的LUX-Lung8研究结果显示：阿法替尼组和厄洛替尼组PFS分别为2.6个月和1.9个月QS分别为7.9个月和6.8个月，阿法替尼较厄洛替尼组生存期有明显提高，具有统计学意义，NMPA于2017年2月批准阿法替尼二线治疗晚期肺鳞癌患者,针对非选择性鳞癌患者。此外其他靶向药物也取得可喜的进展正GFR单抗耐昔妥珠单抗（Necitumumab）联合吉西他滨/顺粕对比单纯吉西他滨/顺粕一线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究表明,耐昔妥珠单抗联合化疗取得了显著的生存获益（mOS分别为11.5个月vs9.1个月），也因此获得FDA和欧盟认可，批准耐昔妥珠单抗联合吉西他滨/顺粕用于晚期肺鳞癌的一线治疗，该药物目前尚未在国内上市。肺鳞癌免疫治疗治疗进展肺鳞癌在靶向治疗中获益不及肺腺癌中显著,但在免疫治疗领域的研究取得了突破性的进展。PD-1/PD-L1抑制剂已在欧美国家获批，并成为肺鳞癌的一线、二线治疗新标准。PD-1/PD-L1抑制剂如K药、。药和T药治疗肺鳞癌患者，显著提高患者总生存期（OS）,不良反应未见显著增加或降低。2019年CSCO指南中K药/0药/T药均获得推荐，用于无驱动基因、IV期肺鳞癌患者的一、二线治疗。基于KETNOTE-042的III期临床研究和进一步的扩大研究，PD-L1阳性（TPS1%,Dako22C3抗体）的NSCLC患者，结果提示与化疗相比，K药显著降低死亡风险19%,主要获益人群为PD-L1高表达（TPS50%）的患者群体。2019.V5版NCCN指南中:无EGFR/ALK突变，晚期肺鳞癌患者，PD-L1高表达（TPS50%）-线推荐使用帕博利珠单抗单药（1类，首选），PD-L1阳性（TPS1%）一线推荐帕博利珠单抗+顺粕/卡粕+紫杉醇/白蛋白紫杉醇（1类,首选），帕博利珠单抗单药作为一线治疗（2B类推荐）。KEYNOTE-407试验中,亚组分析提示无论是PD-L1阴性还是阳性肺鳞癌患者，均能从K药联合化疗方案中获益,KEYNOTE-010试验中，针对PD-L1阳性（TPS1%）NSCLC患者研究，K药10mgkg组和2mg/kg组对比多西他赛分别取得了4.2个月和1.9个月的总生存获益，肺鳞癌患者虽占比较少，数据显示对比多西他赛，从K药治疗中显著获益,基于该项研究，FDA批准K药用于PD-L1表达阳性（TPS1%,Dako22C3抗体）的肺鳞癌的二线治疗。肺鳞癌免疫治疗治疗疗效如何？尽管免疫治疗在肺鳞癌中的响应率远比传统化疗方案高,改变了肺鳞癌一二线的治疗策略。然而,针对未经筛选的肺鳞癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂的有效率仍较低,CheckMate017试验中，未经筛选的肺鳞癌使用纳武利尤单抗（。药）治疗，有效率约为20%o有效的免疫检查点标志物对于预测肺鳞癌患者的免疫治疗疗效起到至关重要的作用，OAK试验中,PD-L1高表达的NSCLC患者使用T药治疗的ORR明显高于PD-L1阴性（TC<1%或IC<1%）NSCLC患者。探索肺鳞癌中有效的免疫疗效预测标志物以及合理的免疫联合治疗策略是该领域亟待解决的关键问题。周彩存教授团队针对中国肺鳞癌人群的研究描绘了中国早期肺鳞癌患者的基因组景观，并研究了其与肿瘤突变负荷、PD-L1和免疫浸润之间的关系，为肺鳞癌精准治疗的发展和实施提供了重要的参考依据。肺鳞癌靶向和免疫治疗药物集1）肺鳞癌靶向治疗药物：根据中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019版：EGFR、ALK.ROS1阳性的晚期或转移性肺鳞癌患者一线治疗参考非鳞癌，使用相应的靶向药物治疗，具体可参见前面推文。2）肺鳞癌免疫治疗药物：截至目前，在中国上市的免疫检查点抑制剂有17款，其中10个PD-1抑制剂，5个PD-L1抑制剂，1个CTLA-4抑制剂，1个PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。用于肺癌的有12款（3个PDL1,1个CTLA-4和8个PD1）,其中可用于肺鳞癌的有11种（仅特瑞普利单抗不用于肺鳞癌）。能用于肺鳞癌的免疫检查点抑制剂相对较多，但其适应症和对肝肾功能要求有差异，可根据适应症和肝肾功能等实际状态择优选择。下表罗列出肺鳞癌免疫检查点抑制剂的各自特点，方便选药。肺鳞癌免疫治疗药物一览表注：1.轻度、中度和重度表示肝肾损伤程度；2.j表示可以使用且无需调整剂量，X表示不推荐或无研究数据。特别强调免疫治疗前的预处理1）根据NCCN免疫治疗相关毒性的管理指南（2022.V1）:考虑激素预防性处理可能会降低免疫治疗的有效性如果患者没有特殊情况（如既往出现过输液反应或同时使用化疗），则不建议在接受免疫检查点抑制剂治疗之前常规使用糖皮质激素预处理。2）对于发生过轻中度输液反应的患者，在下次免疫检查点抑制剂输液之前可以考虑预处理，处理方案包括：对乙酰氨基酚、H2受体拮抗剂和苯海拉明。3）基于NCCN指南，并结合实践经验，华西医院给出了具体的免疫治疗预处理方案：雷尼替丁400mg静脉滴注、对乙酰氨基酚缓释片、苯海拉明40mg肌肉注射，均为输液前30分钟给药；无需激素预处理。4）免疫检查点抑制剂的预处理主要用于既往发生过轻中度输液反应的患者，且预处理方案通常不使用激素，这与化疗的预处理不同。但是，如果患者已经出现中重度的输液反应那么治疗的首选药物仍然是糖皮质激氯轻度的输液反应经减慢滴速或暂缓给药后通常会自行缓解）。根据2022年10月发表在JAMA肿瘤学上的一项研究结果：如果患者发生3级的免疫相关不良事件后，仅使用激素处理的预后是更好的，而使用激素+其他免疫抑制剂治疗的患者预后更差。
