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2023戊型肝炎的流行病学进展摘要戊型肝炎是由戊型肝炎病毒(HEV)引起的病毒性肝炎。HEV在二十世纪八十年代初被首次发现鉴定，是在世界范围内引发急性病毒性肝炎的重要病原体之一。HEV感染通常具有自限性，但部分人群如妊娠期妇女、慢性肝病患者、老年人等感染HEV后预后较差，可能发展为急性或亚急性肝衰竭，甚至造成患者死亡。免疫抑制人群还有可能发生慢性HEV感染。目前在部分地区和国家，关于戊型肝炎的预防、诊断与治疗并未得到足够重视，这提示我们应当评估其的流行情况。据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)统计数据显示,全世界约有三分之一的人口在一生中至少感染过1次戊型肝炎病毒(hepatitisEvirus,HEV),世界每年约有2000万人感染HEV,导致约330万例有症状的戊型肝炎(简称戊肝)病例以及约4.4万例死亡1分析表明,近年来在我国人群中，血清抗-HEVIgG的流行率约为27.3%,HEVIgM约为1.8%2°在不同国家和地区，由于经济状况以及生产生活水平等诸多因素的影响，戊肝的疾病负担和流行情况有所不同，本文对戊肝的流行病学进展进行简要概述,以期提高人们对于戊肝的重视，并对未来相关工作的开展提供参考。一、戊肝的人兽共患情况HEViHEV-2、HEV-3和HEV-4这4种基因型常与人HEV感染相关。HEV-1和HEV-2仅感染人，HEV-3和HEV-4这两种基因型可以感染人和多种哺乳动物，包括家猪、野猪、鹿、兔、猫鼬、羊、牛等，为人兽共患3,4。目前已知HEV-5和HEV-6可感染野猪5,6。1997年，Meng等7,8从美国家猪中首次分离出一株猪HEV,并发现其与人HEV在核苗酸以及氨基酸水平都具有较高的同一性，并在随后的1998年证明猪HEV-3可跨种感染恒河猴和黑猩猩。同样，Arankalle等9在2006年发现猪源HEV-4可感染非人灵长类动物恒河猴。证明HEV-3和HEV-4均具有跨种传播的能力。且目前已有充分证据表明,来源于猪和鹿的HEV-3和HEV-4,可以在自然条件下引起人畜共患感染10,11。除了猪和鹿外，兔HEV（目前被归类为HEV-3中的HEV-3ra亚型）也可以感染人类。目前在爱尔兰12、瑞士13和法国14均有人感染兔HEV的报道。鉴于以上几种动物在各国的养殖场中普遍饲养，所以对于畜牧养殖者、兽医及餐饮从业者等高危人群，可通过接种戊肝疫苗等方式进行预防。除了较为常见的HEV-3和HEV-4人畜共患感染外，HEV-7和HEV-C1也可感染人。HEV-7感染单峰骆驼，2016年，1例来自中东的接受过肝移植的患者发生了HEV-7慢性感染。该患者经营一家骆驼养殖场，常与骆驼直接接触，并有食用骆驼肉和骆驼奶的习惯15。HEV-8在我国新疆的双峰骆驼中发现16；2019年，Wang等17发现，HEV-8可跨种感染食蟹猴，提示其可能具有潜在的人兽共患性，HEV-C主要感染鼠类。2018年，在中国香港的1例56岁的男性肝移植受者中，首次报道了人类HEV-C感染18。随后在加拿大和西班牙都有人感染HEV-C的报道19z20o在2023年,法国的研究人员又报道了HEV-C感染导致免疫抑制患者肝硬化的病例21。值得注意的是，目前临床对于HEV-C的认识程度以及检测手段都尚不完善我国目前仅香港地区有HEV-C的病例报道，其他地区尚未开展具体的调查研究。在未来有必要开发一套针对HEV-C的检测诊断体系，从而更加准确真实地评估各地区的流行情况。二、戊肝在发展中国家的流行情况回顾性研究显示,第一次戊肝暴发可追溯到1955年至1956年间发生于印度德里的疫情，由于饮用水被粪便污染,造成了约29300例非甲、非乙型肝炎病毒感染，其中有266例死亡病例（病死率约为1%）,值得注意的是，有102例死亡患者为孕妇（约占总死亡人数的38%）22o在此之后，克什米尔地区、中国新疆、印度坎普尔、索马里下谢贝利地区、苏丹达尔富尔难民营以及乌干达北部地区也发生过感染人数从数百人到数十万人不等的大规模疫情暴发。其中在1986至1988年间发生于我国新疆南部地区的戊肝流行，感染人数达到119280例，是我国迄今为止报道的最大规模的戊肝疫情23。在亚洲（南亚、东南亚和中亚）、非洲（北非、东非及西非I南美、墨西哥以及中东的一些发展中国家或地区，主要流行的是HEV-1和HEV-2o疫情的暴发往往与饮用水源的粪便污染、较差的水质以及卫生基础设施的欠缺相关。值得关注的一点是，孕妇感染HEV可能出现暴发性肝衰竭、流产和死产等不良妊娠结局以及发生垂直传播。特别是HEV-1感染，孕妇病死率高达20%24z25oHEV-1感染相对于HEV-2来说更为普遍、造成的疫情规模相对更大，且几乎都由病毒经水域传播造成，在地理分布上也更为广泛，亚洲I、非洲的大部分地区以及拉丁美洲均有报道。HEV-2在20世纪80年代由墨西哥的两个乡村的暴发性疫情中被首次发现，前后共出现两次暴发，均发生于当地雨季时或雨季后。除墨西哥外，在尼日利亚、乍得和苏丹也发生过HEV2相关戊肝疫情26。一项针对HEV感染的全球流行病学的系统回顾和荟萃分析27纳入了截止到2019年7月的相关研究。统计显示,全球抗-HEVIgG血清流行率约为12.47%;抗-HEVIgM的血清流行率约为1.47%；人群中HEVRNA的总体阳性率约估为0.20%o文中还分析了六大洲75个国家的HEV流行率,发现在发展中国家较为集中的非洲地区，抗-HEVIgG血清阳性率最高，为21.76%,其次为亚洲,为15.80%,均高于全球平均水平；另外，非洲和亚洲的抗-HEV-IgM血清流行率分别为3.09%和1.86%,南美洲的抗-HEVIgM血清流行率为2.43%o2018年发表的一项研究28调查了印度健康献血者中HEV血症和抗-HEVIgG的血清流行率。研究者收集了2016年6至7月（戊肝频发的季风雨季）以及2016年11至12月（戊肝稀发的非季风雨季）两个时间段内1799名健康献血者的血液样本。从中随机选取633份患者样本进行HEVRNA及抗-HEVIgG检测，结果显示，抗-HEVIgG阳性率为60.5%,阳性率随患者年龄增加而升高，未检出HEVRNAo在2022年，Saade等发表综述29,纳入了从2000年1月到2021年7月中东和北非地区20个国家报告的抗-HEVIgM、抗-HEVIgG血清流行病学数据。分析结果显示，在20个地区中，埃及和伊朗是抗-HEVIgG血清流行率最高的国家，分别达到85.1%和68.6%o伊拉克和埃及的抗-HEVlgM血清阳性率最高，分别达到38.1%和35.3%o近期发表的1篇综述总结了2010年至2020年间在撒哈拉以南非洲地区难民以及流离失所者中发生的戊肝疫情30,统计数据显示，在此期间共发生了12次戊肝疫情暴发，导致超过30000例的急性戊肝疑似或确诊病例，超过610例患者病死。其中在3次疫情中记录到共31例孕妇病死。总体来说，在发展中国家和地区,随着各地医疗卫生水平的提高,由HEV-1、HEV-2引起的疫情暴发与大规模流行在近年来逐渐减少，但值得注意的是,在部分时局动荡的国家或地区，由于难民的定居安置点人口密度极高、人口流动性大、卫生条件较差，发生戊肝暴发性疫情的风险可能较高。三、戊肝在发达国家和地区的流行情况HEV-3和HEV-4是发达国家主要流行的基因型,主要通过人兽共患以及食源性途径传播31,通过输血方式也可能导致HEV感染。患者的感染途径可能为：与感染HEV的动物接触；食用被污染的或未烹制熟的猪肉及内脏制品；食用被感染的的野生动物肉类等。除此之外，在草莓、沙拉蔬菜、牡蛎和贻贝中也检测到过HEV-3RNA11gHEV-4RNA,推测是由于用于灌溉或养殖的水源受到了动物粪便的污染，导致病毒在植物或水生动物中富集32,33。欧洲和其他大多数发达国家的本土戊肝病例大多由感染HEV-3引起，HEV-3感染通常无症状，但在慢性肝病患者中的感染可造成急性重型戊肝。在器官移植受者、血液恶性系统肿瘤患者、HlV感染者等处于免疫抑制及免疫水平低下状态的患者中，HEV感染可导致慢性戊肝，甚至进展为肝纤维化。有研究报道HEV感染还可以引起神经系统疾病、肾脏损伤、血液系统疾病、急性胰腺炎等肝外表现。在2007年到2017年间，欧盟共报道了超过21000例HEV急性感染病例，其中病死28例，感染的主要亚型为HEV-3f和HEV-3coHEV-4感染则主要分布于日本等亚洲国家，但是在一些欧洲国家，如德国、意大利、法国和比利时，均有过HEV-4本土感染病例的报道，感染的具体亚型经鉴定有HEV-4b.HEV-4d以及HEV-4f34o1项发表于2022年的研究对美国人群中的HEV流行情况进行了调查，统计显示2009年至2016年之间美国血清抗-HEVIgG流行率约为6.1%,抗-HEVIgM流行率约为1.02%;老年人群、女性、非西班牙裔亚洲人以及在美国境外出生的人群中有较高的抗-HEVIgG流行率35。Samala等36在美国的器官移植受者以及年龄和器官匹配的候补患者中进行了1项前瞻性、横断面、多中心研究,共纳入了456例患者,224例为器官移植受者，232例为候补名单中的患者，进行HEVRNA检测后发现，仅在2例(0.4%)器官移植受者的血清中检测到HEV-3o与其他发达国家相比，特别是相较于欧洲，美国的HEV血清阳性率较低，可能与美国的动物器官类肉制品的消费频率较低，美国食品和药品监督管理局尚未许可用于诊断HEV感染的检测方法，以及部分临床医生对于HEV的认知不足等因素相关。四、戊肝在中国的流行情况迄今我国报道的最大的一次流行发生于1986至1988年间新疆南部地区,基因型为HEV-I,推测可能是病毒由与新疆接壤的巴基斯坦传入导致。发病人数达到119280例，报告病死707例,其中有414例为孕妇,占总病死率的58.6%23,37°在随后的数十年间，得益于我国经济发展水平的提高以及各地卫生条件的改善，由HEV-I引起的戊肝暴发性疫情愈发罕见，逐渐过渡并转变为以HEV-4引起的散发性疫情为主导的流行病学模式。根据全国法定报告传染病发病及死亡统计的最新数据显示，在2011-2021年间,我国共报告戊肝病例297309例，年均报告发病率为1.95/10万38。2018年1月和7月，分别在宁夏一工厂和山东青岛某公司发生了戊肝暴发性疫情，两次疫情中涉及的工厂员工的戊肝患病率分别为5.53%(22/398)和9.81%(31/316X经调查发现,两次疫情均由HEV-4引起，推测都与员工食用了单位食堂中未烹制熟的猪内脏菜品有关39,40。对于在敬老院、部队、学校、工厂等集体工作生活的人群,更应提高对于戊肝的防控意识，可通过接种戊肝疫苗来进行有效的预防。有研究者对2004至2013年间,我国45种法定报告传染病的发病率与死亡率及变化趋势进行了评估和汇总41。统计显示,在2004至2013年间我国共报告戊肝病例218418例，死亡358例，年度发病率在1.19/1075-2.17/10万之间波动，平均发病率1.66/10万。总体发病趋势呈上升态势，发病率以每年约7.0%（在4.6%9.4%的范围内波动）的速度在2004至2013年间逐年上升。每年1至5月高发，地区分布基本呈“东高西低”的特征，病例数最多的4个省份分别为江苏、广东、浙江和辽宁，且男性患者远高于女性；职业构成以农民最多，占病例总数的41.42%（90466/218428）42o2018年开展了1项针对我国大理地区献血者的HEV感染率的研究，检测了1864份献血者血清样本的抗-HEVlgG、IgM、IgA以及HEV抗原和HEVRNA水平，结果显示，抗-HEVlgG、IgM、IgA的抗体阳性率分别为13.36%、1.13%和1.82%样本的HEV抗原及HEVRNA均为阴性43。2022年发表的1项研究44,收集浙江省血液中心2021年1月至2022年2月900份无偿献血者的血清样本,分析当地无偿献血者中血源性感染性病原的流行情况，调查显示：样本中抗-HEVIgM和抗-HEVIgG阳性率分别为1.22%和14.78%;HEV阳性率最高的职业是农民（50.0%）;重复献血者的抗-HEVlgG阳性率高于首次献血者。2023年1月发表的一项研究对黑龙江省2004至2020年戊肝流行病学特征进行了分析45,统计显示，2004至2020年间，黑龙江省共报告戊肝病例7452例，年发病率为1J5/10万，发病率逐年降低。男性发病高于女性，发病高峰年龄为5055岁。发病人群的职业以家务、待业人员、农民为主。在我国武汉地区开展的一项流行病学调查分析了当地无偿献血者中HEV感染情况及特征46,研究者在2021年1至12月间，收集了1302份武汉血液中心无偿献血者的血液标本。结果显示样本中戊肝抗原、抗-HEVIgG.抗-HEVIgM阳性率分别为0.08%、16.44%和1.0%;抗-HEVIgG阳性率随着献血者年龄的增加显著升高。以上结果提示，年龄为HEV感染的危险因素，性别及职业也可能对戊肝的发病风险存在一定影响。五、展望目前，不论是在世界范围还是在我国，戊肝的流行情况仍需密切关注和监控，预防性疫苗接种也需要进一步的宣传和普及。与此同时，戊肝相关治疗药物，以及针对妊娠期HEV感染的治疗方案，都亟待继续开展研究，以期在未来解决临床实际问题。总而言之，戊肝的防治工作，依旧任重道远，更加明晰地了解其流行情况，将有助于未来的预防与临床诊疗工作。参考文献1WorldHealthOrganization.FactsheethepatitisEEBOL.https:/www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-e.(2)YueN,WangQZhengM1etal.PrevalenceofhepatitisEvirusinfectionamongpeopleandswineinmainlandchina:asystematicreviewandmeta-analysis(J.ZoonosesPublicHealth,2019,66(3):265-275.DOI:10.1111zph.12555.3PurdyMA,DrexIerJFzMengXJ1etal.ICTVvirustaxonomyprofile:hepeviridae2022(J.JGenVirol,2022,103(9):1-2.DOI:10.1099jgv.0.1778.(4)ZhouJH,LiXR,LanX1etal.ThegeneticdivergencesofcodonusageshednewlightsontransmissionofhepatitisEvirusfromswinetohuman(J.InfectGenetEvol,2019,68:23-29.DOI:10.1016j.meegid.2018.11.024.(5TakahashiM,NishizawaT,NagashimaS,etal.MolecularcharacterizationofanovelhepatitisEvirus(HEV)strainobtainedfromawildboarinJapanthatishighlydivergentfromthepreviouslyrecognizedHEVstrainsJ.VirusRes,2014,180:59-69.DOI:10.1016j.virusres.2013.12.014.6SatoY,SatoH,NakaK,etal.AnationwidesurveyofhepatitisEvirus(HEV)infectioninwildboarsinJapan:identificationofboarHEVstrainsofgenotypes3and4andunrecognizedgenotypesJ.ArchVirol,2011,156(8):1345-1358.DOI:10.1007s00705-011-0988-x.7MengXJ,PurceIIRH,HaIburPG1etal.AnovelvirusinswineiscloselyrelatedtothehumanhepatitisEvirusJ.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(18):9860-9865.DOI:10.1073pnas.94.18.9860.8MengXJ,HaIburPG,ShapiroMS1etal.Geneticandexperimentalevidenceforcross-speciesinfectionbyswinehepatitisEvirus(J.JVirol,1998,72(12):9714-9721.DOI:10.1128JVL72.12.9714-9721.1998.9ArankalleVA,ChobeLRChadhaMS.Type-IVIndianswineHEVinfectsrhesusmonkeys(J.JViralHepat,2006,13(11):742-745.DOI:10.1111j.1365-2893.2006.00759.X.10MengXJ.Frombarnyardtofoodtable:theomnipresenceofhepatitisEvirusandriskforzoonoticinfectionandfoodsafetyJ.VirusRes,2011,161(1):23-30.DOI:10.1016Zj.virusres.2011.01.016.11SryanarainH,MengXJ.SwinehepatitisEvirus:cross-speciesinfection,porksafetyandchronicinfectionJ.VirusRes,2020,284:197985.DOI:10.1016j.virusres.2020.197985.12BayIisSA1O1FIahertyN,BUrkeLetal.IdentificationofrabbithepatitisEvirus(HEV)andnovelHEVcladeinIrishblooddonorsJ.JHepatol,2022,77(3):870-872.DOI:10.1016j.jhep.2022.04.015.13SahliRlFragaM,SemeIaD,etal.RabbitHEVinimmunosuppressedpatientswithhepatitisEacquiredinSwitzerlandJ.JHepatol,2019.70(5):1023-1025.I:10.1016j.jhep.2019.01.025.14IZOPetJ,DuboisM1BertagnoIiS1etal.HepatitisEvirusstrainsinrabbitsandevidenceofacloselyrelatedstraininhumans,France(J.EmergInfectDis,2012,18(8):1274-1281.DOt10.3201eid1808.120057.15LeeGH,TanBH,TeoEC,etal.ChronicinfectionwithcamelidhepatitisEvirusinalivertransplantrecipientwhoregularlyconsumescamelmeatandmilkJ.Gastroenterology,2016,150(2):355-357.e353.DOI:10.1053j.gastro.2015.10.048.16WooPC,LaUSKTeng儿etal.NewhepatitisEvirusgenotypeinbactriancamels,Xinjiang,China,2013J.EmergInfectDis,2016,22(12)：2219-2221.DOI:10.3201eid2212.160979.17WangUTengJLL,LauSKRetal.TransmissionofanovelgenotypeofgepatitisEvirusfrombactriancamelstoCynomolgusmacaques(J.JVirol,2019,93(7):e02014-02018.DOI:10.1128/JV1.02014-18.18SridharS,YipCCY,WuS1etal.RathepatitisEvirusascauseofpersistenthepatitisafterlivertransplant.EmergInfectDis,2018,24(12):2241-2250.DOI:10.3201eid2412.180937.19Rivero-JuarezA1FriasM1RiveroA.OrthohepevirusCascausalagentofacutehepatitisinSpainJ.RevEspEnfermDig,2022,114(11):639-640.DOI:10.17235reed.2022.89932022.(20AndonovA,RobbinsM1BorIangJ1etal.RathepatitisEvirusInkedtosevereacutehepatitisinanimmunocompetentpatientJ).JInfectDis12019,220(6):951-955.DOI:10.1093infdisjiz025.21RodriguezC,MarchandSfSessaA,etal.OrthohepevirusChepatitis,anunderdiagnoseddisease?J.JHepatol,2023,inpress.DOI:10.1016j.jhep.2023.02.008.22ViswanathanR.InfectioushepatitisinDelhi(1955-56):acriticalstudy-epidemiology.1957J.NatlMedJIndia,2013,26(6):362-377.23ZhuangH,CaoXY1LiuCB,etal.EpidemiologyofhepatitisEinChinaJ.GastroenterolJpn,1991,26Suppl3:135-138.24NavaneethanU,AlMohajerM,ShataMT.HepatitisEandpregnancy:understandingthepathogenesisJ.Liverlnt,2008,28(9):1190-1199.DOL10.1111j.1478-3231.2008.01840.×.25UnS,ZhangYJ.AdvancesinhepatitisEvirusbiologyandpathogenesisJ.Viruses,2021,13(2):267.DOI:1O.339Ov13020267.26KaiserM,KamiIiS,HaydenT1etal.Genomesequenceofagenotype2hepatitisEvirusWorldHealthOrganizationreferencestrain(J.GenomeAnnounc,2017,5(7):e01664-16.DOI:10.1128genomeA.01664-16.(27LiRLiuJ,LiY1etal.TheglobalepidemiologyofhepatitisEvirusinfection:asystematicreviewandmeta-analysisJ.LiverInt,2020,40(7)：1516-1528.DOL10.1111liv.14468.28KatiyarH,GoeIAlSonkerA,etal.PrevalenceofhepatitisEvirusviremiaandantibodiesamonghealthyblooddonorsinIndiaJ.IndianJGastroenterol,2018,37(4):342-346.DOL10.1007s12664-018-0880-7.29SaadeMC,HaddadG,ElHayekM1etal.TheburdenofHepatitisEvirusintheMiddleEastandNorthAfricaregion:asystematicreview.JInfectDevCtries,2022,16(5):737-744.DOt10.3855jidc.15701.30DesaiAN1MoharebAM1EIkarsanyMM,etal.ViralhepatitisEoutbreaksinrefugeesandinternallydisplacedpopulations.sub-SaharanAfrica,2010-2020.EmergInfectDis,2022,28(5):1074-1076.DOI:10.3201eid2805.212546.31JEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelinesonhepatitisEvirusinfectionJ.JHepatol,2018,68(6):1256-1271.DOL10.1016jjhep.2018.03.5.32DoceulV,BagdassarianE,DemangeA,etal.ZoonotichepatitisEvirus:classification,animalreservoirsandtransmissionroutesJ.Viruses,2016,8(10):270.DOI:10.3390v8100270.33CrossanC,BakerPJ,CraftJ,etal.HepatitisEvirusgenotype3inshellfish,UnitedKingdomJ.EmergInfectDis,2012,18(12):2085-2087.DOI:10.3201eid1812.120924.(34MicasF,SUinyPeronJM,etal.AnalysesofclinicalandbiologicaldataforfrenchandbelgianimmunocompetentpatientsinfectedwithhepatitisEvirusgenotypes4and3J.FrontMicrobiol,2021,12:645020.DOfc10.3389fmicb.2021.645020.35PisanoMB,CampbeIIC,AnugwomC,etal.HepatitisEvirusinfectionintheUnitedStates:Seroprevalence,riskfactorsandtheinfluenceofimmunologicalassaysJ.PLoSOne,2022,17(8):e0272809.DOL10.1371journal.pone.0272809.(36SamalaN,WangRY1AuhS,etal.HepatitisEprevalenceandinfectioninsolid-organtransplantrecipientsintheUnitedStatesp.JViralHepat12022,29(12):1134-1142.DOI:10.1111Zjvh.13739.37周乙华，庄辉.中国戊型肝炎流行病学研究进展山中华流行病学杂志,2010,31(12):414-1416.DOI:10.3760/CmajjSSn.0254-6450.2010.12.021.38黄澳迪，唐林，王晓琪，等.S2011-2021年戊型病毒性肝炎发病趋势和时空聚集性儿中国疫苗和免疫,2022,28(04):417-421.DOI:10.19914.CJvI.2022080.39张国民孙校金孙伟，等.某ZD-I起戊型病毒性肝炎晶发调直J中国疫苗和免疫2019,25(2):150-154DOI:10.19914。CNi.2019.02.008.40韩雅琳梁纪伟，潘落等.者岛市31例戊型肝炎除暴发疫佶的流行病学调直见预防医学论坛,2022,28(03):204-206+211.DOI:10.16406/j.pmt.issn.1672-9153.2022.03.5.41YangS,WuJ,DingC,etal.EpidemiologicalfeaturesofandchangesinincidenceofinfectiousdiseasesinChinainthefirstdecadeaftertheSARSoutbreak:anobservationaltrendstudyJ.LancetInfectDis,2017,17(7):716-725.DOL10.1016S1473-3099(17)30227-X.42包叶江高孟姜立国等.中国2004-2013年戊型肝炎的流行病学特征分析J国际流行病学传染庙学杂志,2016,43(1):35-38.DOl:10.3760/CmajjSSn.1673-4149.2016.01.009.43FuRLinB1WuB,etal.HepatitisEvirusprevalenceamongblooddonorsinDali,ChinaJ.VirolJ,2021,18(1):141.DOL10.1186s12985-021-016O7-y.44林梦姣，胡伟，徐瑜珊等.杭州市无偿献血者2021至2022年血源性砌性病原的流演学侬JJ.中华临床感染病杂志,2022,15(5)：366-371.DOl:10.3760cma.j.issn.1674-2397.2022.05.6.