2023急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化危险因素的研究进展.docx

2023急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化危险因素的研究进展出血性转化是急性缺血性脑卒中（AIS）的常见并发症，这可能是高达40%43%的缺血性脑卒中患者的自然进化结果，因此对其危险因素的研究尤为重要。出血转化的定义出血转化是指急性脑梗死后梗死部位缺血区血管重新恢复血流灌注导致的出血，包括自然发生的出血（自发性出血转化）和采取干预措施后（包括溶栓、取栓和抗凝等）的出血（继发性/治疗性出血转化）。出血的部位既可在梗死灶内，也可在梗死灶远隔部位。静脉溶栓及溶栓后出血转化1.静脉溶栓治疗静脉溶栓（IVT）是目前最主要的恢复脑血流的措施，溶栓药物包括重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、尿激酶和替奈普酶。rt-PA和尿激酶是我国目前使用的主要溶栓药，现认为其有效挽救半暗带组织时间窗为4.56h内。对于缺血性脑卒中症状出现3-4.5h内的治疗，国际上建议静脉注射阿替普酶（0.9mg/kg,最大剂量90mg）,初始10%的剂量1min内静脉推注，其余持续给药60min;对于没有溶栓禁忌的患者也可以选用替奈普酶（0.25mg/kg,最大剂量25mg）,除静脉注射阿替普酶或替奈普酶外，不建议静脉注射降纤维蛋白原药物或纤溶药物。2.IVT后出血转化没有接受抗栓或溶栓治疗的脑梗死患者，其自然出血的转化率也可达15%43%,但溶栓治疗后患者出血的风险可增加1.53.0倍。IVT后症状性颅内出血（SlCH）的发病率为2%7%,这种差异很可能是由于SlCH定义的不同，使得其在不同的研究中差异为2.55.0倍。目前国际指南推荐静脉注射rtPA作为一线治疗，我国指南推荐静脉注射H-PA和尿激酶作为一线治疗，但尿激酶的有效性和安全性仍存在争议。3.溶栓后脑出血分类通常基于两个主要因素：出血的影像学表现或存在相关神经功能恶化的症状，溶栓后卢页内出血的影像学传统上分为出血性梗死（表现为梗死区域的点状出血）和实质性血肿（表现为有或无占位效应的清晰出血区域）（图1）。这种分类方法具有一定的局限性，对梗死区域内和远离梗死区域外的实质性血肿分类不明确，缺少对蛛网膜下腔出血、脑室内出血的分类标准，近年来提出了一个更广泛的影像学分类系统一一海德堡出血分类系统（表1）。表1海德堡出血分类系统分类分型描述1梗死脑组织的出血转化IaHIl散在斑点状,无占位效应IbHI2融合的斑点状,无占位效应IcPHI梗死组织内的血肿V30%,无实质性的占位效应2梗死脑组织内部或超出梗死组织的脑出血PH2血肿占梗死组织的30%或以上，占位效应明显3梗死脑组织外的脑出血或颅外出血3a远离梗死脑组织的实质性血肿3b脑室内出血3c蜘蛛膜下腔出血3d硬膜下出血注：Hl为出血性梗死：PH为实质性血肿基于有无相关神经功能恶化的症状，可将出血转化分为SlCH和非SlCH;在美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）的rt-PA研究中神经功能恶化患者CT检查示任何出血均可视为症状性出血转化;而在欧洲协作性急性卒中研究（ECASS）-11中，患者需要在美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加4分并伴有CT检查示任何部位的出血可视为症状性出血转化；在ECASS-In研究中，患者NIHSS评分增加4分必须与CT上的出血相关，且出血是导致神经系统恶化的主要原因，可视为症状性出血转化。虽然对SlCH的定义有所不同，但都表明了SlCH可导致患者长期不良预后。溶栓后出血转化的影响因素1 .溶栓药物(1)阿替普酶使用阿替普酶溶栓导致脑出血的风险可能与阿替普酶的剂量有关，剂量0.9mg/kg时的发生率更高。最近的一项主要在亚洲人群中开展的随机试验显示，与全剂量阿替普酶相比低剂量组织纤溶酶原激活剂(0.6mg/kg)的脑出血发生率较低(2.1%vs1.0%,P=O.01),低剂量阿替普酶治疗相较标准剂量治疗并未显示非劣性(90d后改良Rankin评分2分)。(2)尿激酶有研究显示，阿替普酶组患者溶栓后的出血率高于尿激酶组；一项Meta分析同样表明，阿替普酶增加SlCH的发生率,尿激酶不增加SIcH的发生率。但有部分研究显示，阿替普酶尤其是在出血方面的不良反应发生率显著低于尿激酶。(3)替奈普酶有研究表明，与阿替普酶0.9mg/kg相比，静脉注射替奈普酶0.25mg/kg在出血风险上均无显著差异；与0/mg/kg相比，0.25mg/kg替奈普酶没有额外的出血风险；但是更高剂量的替奈普酶(04mg/kg)可能导致sICH的发生率增加。2 .卒中严重程度目前我国采用NlHSS评分来评估患者病情严重程度我国指南指出，NIHSS评分25分为IVT的相对禁忌证。一项Meta分析指出，基线NIHSS评分是AIS患者IVT后HT的独立危险因素；另有研究表明，NIHSS评分8分患者的不良预后比例及出血风险均比NIHSS评分8分者高。可能是因为NIHSS评分8分的卒中患者因具备良好的侧支循环而存在较低的出血风险。3 .脑白质疏松脑白质疏松（LA）,又称脑白质病变（WMLs）,属于大脑白质病变的一种，是多种病因导致的广泛的脑白质损害。一项Meta分析显示，脑白质疏松会增加SlCH的风险,脑白质疏松是患者不良预后的独立预测因素；一项关于接受IVT的AIS患者的研究发现，中度至重度脑白质高信号（WMH）患者的出血转化率和卒中复发率均高于其他组;中度至重度WMH是AIS患者IVT不良预后的危险因素。中度至重度脑白质疏松增加IVT后患者发生SlCH风险的机制尚未明确，可能与血管内皮功能异常及血-脑屏障渗透性的增加有关。4 .前后循环卒中多个研究表明，与前循环卒中（ACS）相比，后循环卒中（PCS）有较低的SlCH风险，IVT治疗基底动脉闭塞后脑卒中的出血转化发生率明显低于大脑中动脉闭塞后的。关于其原因有多种假设：（1）PCS的梗死面积较小，可能出血转化率较低；（2）从解剖学的角度来看，脑干是由小的末端动脉滋养的，在近端动脉闭塞后的PCS中，通过后交通动脉或小脑动脉的侧支循环使不可逆的缺血发展减慢。5 .中性粒细胞与淋巴细胞比值部分Meta分析显示，基线中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与AIS患者的HT和不良功能预后相关，但先前的综述中大多没有提到是否包括接受IVT治疗的患者。近期一篇Meta分析报道的在接受IVT治疗的AIS患者中，较高的基线NLR与较高的HT风险和较差的3个月功能预后相关。NLR预测接受IVT治疗的AIS患者的临床预后的潜在机制尚不明确，可能原因是炎症反应参与了早期脑损伤和晚期卒中后的组织修复。AIS发生后，中性粒细胞迅速聚集到缺血区，释放活性氧自由基（ROS）和各种炎症介质，这加重了脑损伤，增加了HT的风险。某些类型的淋巴细胞在缺血性脑组织的保护机制中起着重要作用。然而，全身免疫抑制和应激反应不仅减少了淋巴细胞的数量，而且降低了其活性。中性粒细胞已被证明是基质金属蛋白酶（MMP）-9的重要来源。MMP-9被认为与血-脑屏障的破坏和HT有关。rt-PA不仅能促进中性粒细胞释放MMP-9,还能通过纤溶酶和明胶酶的蛋白水解来促进中性粒细胞向缺血组织的迁移。此外，溶栓后出血转化的影响因素还包括：血清白蛋白水平、溶栓后微量和大量白蛋白尿、血清镁水平、血清胆固醇水平、血糖及糖化血红蛋白水平、肾功能相关指标、年龄、高血压、体温，以及梗死亚型、抗血小板药物及抗凝药物使用等其他相关因素。本文内容节选自：李昕，杨建中.急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化危险因素的研究进展J.中华脑血管病杂志（电子版），2023,17（01）:9-15.doi:10.11817/j.issn.1673-9248.2023.01.002