2023儿童糖尿病的诊断与管理.docx

2023儿童糖尿病的诊断与管理摘要近年来儿童糖尿病患病率增长明显，病因与环境和遗传因素相关。儿童糖尿病的治疗需要综合性手段、个体化治疗，包括药物治疗、血糖监测、饮食管理、运动治疗、健康教育、心理治疗等。儿童糖尿病发病年龄小，持续时间长，可选择药物有限，治疗较成人而言更为困难，应积极预防急性及远期并发症的发生，提高患儿的生命质量。糖尿病是一种多病因所致的代谢性疾病，因胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用下降引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，主要特点为慢性高血糖。根据美国糖尿病协会提出的分类，糖尿病分为1型糖尿病（type1diabetesmellitusjT1DM2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病1o其中儿童糖尿病中T1DM约占90%2lT2DM约占7%3,单基因糖尿病占1%6%4o一、儿童糖尿病的流行病学T1DM发病率在不同国家/地区间差异较大，其中以北欧最高，芬兰居于首位，达62.5/10万人年，而亚洲地区最低；但因人口基数大，亚洲地区T1DM患者数约占全球患病总人数的1/3,居世界前列5o2021年，全球估计约有10.83万名15岁以下的儿童和青少年新诊断TlDM,约有65.17万名存活的儿童和青少年T1DM患者6o近年调查显示我国儿童糖尿病发病率为(25)/10万，5岁儿童发病率年平均增速5%34%7,8,发病率有增高趋势,且发病呈现低龄化趋势2,5O目前儿童青少年肥胖已成为全球性的严重公共卫生问题，随之而来的是儿童青少年T2DM发病率的急剧上升9o在世界范围内，儿童和青少年T2DM的发病率和患病率有明显的种族、地域、年龄差异，流行病学研究提示其发病率为(151)/100010o随着对糖尿病发病机制的进一步认识，特殊类型糖尿病中的单基因糖尿病也日益引起人们的关注。随着基因检测技术的提高，单基因糖尿病的诊断率逐渐提高，且越来越多的新分子亚型得到确认11二、了解病因与发病机制T1DM病因是多因素的，确切的发病机制仍未完全明确,目前认为是在遗传易感性的基础上，环境因素介导引起的自身免疫反应，导致胰岛细胞损伤和破坏。近年来，T1DM发病率在低遗传易感风险的人群中增加更为明显，提示环境和行为因素发挥着重要作用12o在遗传易感性方面，人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)区域的基因为TWM主效易感基因。我国人群TWM的高危基因型为DR3/DR3.DR3/DR9和DR9/DR95o环境因素方面，T1DM可能受季节、饮食、地区、病毒感染、药物等多种因素交互作用的影响5LT2DM是由于胰岛素抵抗引起胰岛素分泌相对不足导致血糖升高,由于后期细胞功能衰竭，最终也可导致胰岛素分泌绝对不足13O其病因亦是多因素的，受遗传因素和环境因素的共同影响。儿童青少年T2DM有其自身特点,其胰岛佟田胞功能快速衰竭,早期即可出现并发症并进展迅速14JO单基因糖尿病是由于B细胞发育、功能发挥或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因中1个或多个变异导致的异质性疾病。可在家系内以常染色体显性、隐性或非孟德尔方式遗传，偶有新发变异（非父母来源），主要包括青少年起病的成人糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung,MODY新生儿糖尿病、线粒体基因变异糖尿病、胰岛素抵抗综合征等。三、识别儿童糖尿病临床表现糖尿病的典型临床表现为多尿、多饮、多食和体重下降（即三多一少%当血清葡萄糖浓度超过肾糖阈值时出现尿糖，尿糖增高引起渗透性利尿，导致脱水及电解质丢失。由于机体的代偿，患儿渴感增强、饮水增多。因组织不能利用葡萄糖，能量不足而产生饥饿感，引起多食。同时，脂肪和蛋白质分解加速，造成体重减轻。T1DM可发生于任何年龄，多见于儿童及青少年，但1岁以下婴儿少见。T1DM起病较急，几乎所有患儿起病时至少有三多一少4个症状中的1个，部分患儿有夜间遗尿表现。初次就诊时常合并糖尿病酮症酸中毒（diabeticketoacidosiszDKAXDKA患儿表现为深大呼吸、呼气中带有烂苹果味，脉搏细速，血压下降，体温不升，可有恶心、呕吐、腹痛等消化道症状，甚至嗜睡、昏迷等神经系统症状。TlDM患儿可能合并其他自身免疫性疾病，如Addison病、恶性贫血、自身免疫性胃炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病等。T2DM发病年龄较大、起病缓慢、症状不明显，患儿常喜高热量饮食，体力活动不足，易合并代谢综合征表现，包括肥胖、高血压、高脂血症、黑棘皮病、脂肪肝和多囊卵巢综合征等，也可能合并酮症或DKA.高血糖高渗状态(hyperglycemiahyperosmolarsyndrome,HHS工不同类型单基因糖尿病表现不一。新生儿糖尿病生后6月龄内起病。MODY常表现为常染色体显性遗传川缶床异质性明显,包括无症状高血糖、非典型糖尿病症状及典型糖尿病症状。综合征型单基因糖尿病除糖尿病表现外，常合并胰腺外表现，如先天性心脏病、胃肠道缺陷、脑畸形、视力听力异常等。四、儿童糖尿病的针对性辅助检查1.血糖：糖尿病未经治疗者血糖明显升高，往往随机血糖111mmol/L或者空腹血糖7mmolLo空腹血糖5.66.9mmol/L提示空腹血糖受损(impairedfastingglucoseJFG),口服葡萄糖糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTT)2h后血糖7.811.1mmol/L提示糖耐量受损(impairedglucosetolerancefIGT)15o2 .糖化血红蛋白(HbA1c):HbAlC可以反映过去812周的平均血糖水平，与血糖浓度呈正相关，可作为了解糖尿病患儿长期血糖控制水平的指标。3 .连续动态血糖监测：指通过葡萄糖感应器连续监测皮下组织间液葡萄糖浓度的技术，可提供连续、全面、可靠的全天血糖情况，了解血糖波动的趋势和特点，成为传统血糖监测方法的一种有效补充。4 .血气分析：糖尿病患儿血糖明显升高时，血气分析有助于DKA的诊断。当血糖>11.1mmol/Lz血酮体或者尿酮体阳性时,血pH<7.3或血HCO3-<15mmol/L时，应注意DKAf160国际儿童青少年糖尿病联盟最新的DKA诊断标准，已将HCO3-调整为<18mmol/L17o5 .尿常规：可监测尿糖、尿酮体,有助于糖尿病及DKA的诊断。6 .血酮体：血糖升高时,监测血酮体有助于DKA的诊断。7 .血清C肽：C肽在血中浓度较稳定，提示残存胰岛细胞的分泌功能，其测定值也用于糖尿病分型的鉴别。TlDM的C肽分泌曲线偏低，而T2DM常分泌正常或升高。8 .糖尿病相关自身抗体：主要包括胰岛细胞自身抗体（ICAX胰岛素抗体（IAAX谷氨酸脱竣酶抗体（GADA锌转运蛋白8（ZnT8）抗体等多种抗体。糖尿病相关自身抗体阳性有助于TWM的诊断，大部分T2DM和单基因糖尿病患儿无糖尿病相关自身抗体异常6o但自身抗体检测也存在不足之处，由于检测方法不一，不同人群抗体谱不一，不能检测到所有参与自身免疫的抗体等因素，使其临床价值受限。同时亚洲人群TlDM患儿抗体阳性率往往比较低，所以自身抗体阴性不能排除胰腺自身免疫的存在1309 .0GTT:空腹血糖正常或轻度升高,餐后血糖高于正常而尿糖偶尔阳性者可行OGTT。具体方法为无水葡萄糖1.75g/kg（最大量75g）加水100-300ml,5min之内饮完,然后分别测0、30、60、120及18Omin的血糖、胰岛素及C肽，目的是诊断糖代谢状态，了解胰岛功能及胰岛素抵抗水平。需要注意的是,如果受试者的空腹血糖>10mmol/Lz不建议行OGTT,避免高血糖引起急性并发症。10 .血脂：糖尿病患者可能存在脂代谢紊乱，T2DM更常见。11 .基因检测：当存在以下临床表现时应考虑行单基因糖尿病相关检测46月龄前发病；612月龄起病，自身抗体阴性；合并有胰腺外病变（先天性心脏病、胃肠道缺陷、脑畸形、视力听力异常、严重腹泻、肾发育异常或其他自身免疫性疾病）；家族多代（三代以上）高血糖或糖尿病史；诊断TlDM5年后，仍有部分胰岛细胞功能保留,胰岛素需要量低,血清及尿C肽在正常范围或稍偏低；轻度、非进展的空腹高血糖；新生儿期有高胰岛素性低血糖症；与肥胖程度不符合的显著黑棘皮病表现，可伴有高甘油三酯等脂代谢异常表现；不寻常的脂肪分布，如中央脂肪堆积、四月刻旨肪缺乏或肌肉发达。五、儿童糖尿病诊断标准与流程我国目前仍然依据美国糖尿病协会和国际儿童青少年糖尿病联盟制定的诊断标准1,6,即符合该标准以下4条中的1条即可诊断糖尿病：空腹血糖7.0mmol/L;OGTT2h血糖11.1mmol/L;有典型糖尿病的三多一少症状且随机血糖111mmol/L;HbAlC>6.5%。必须注意的是作为诊断的HbA1c检测必须采用美国HbA1c标准化计划组织或糖尿病控制和并发症研究认证的方法进行在儿童中单独以HbAIc作为诊断标准仍有争议，需慎重。以上任何一种检测方法，如果没有糖尿病典型症状，必须于次日再加以复查才能确诊。儿童糖尿病的诊断流程见图113（点击文末阅读原文）。六、不同分型儿童糖尿病鉴别诊断要点糖尿病诊断后，需要对糖尿病进行分型，区分TlDM、T2DM、单基因和其他类型的糖尿病对患儿的治疗和教育都有重要意义。常见糖尿病分型鉴别诊断见表1（点击文末阅读原文）七、儿童糖尿病的综合性和个体化治疗与管理糖尿病是慢性内分泌代谢性疾病，需综合性和个体化治疗，包括：药物治疗、血糖监测、饮食管理、运动治疗、健康教育、心理治疗和其他治疗。1.药物治疗：TlDM需胰岛素终身替代治疗。胰岛素治疗方案目前推荐使用基础+餐时胰岛素强化治疗方式，包括每日多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗180T2DM患儿若代谢尚稳定（HbAIC<9%及随机血糖<13.9mmol/L且无症状），除外禁忌证，10岁及以上的儿童及青少年应以二甲双服开始治疗。初始剂量500mgd×7d,接下的34周内每周增加500mg/d,最大不超过2000mg/d;若随机血糖>13.9mmol/L和/或HbA1c>9%,存在糖尿病酮症酸中毒或代谢不稳定，需使用胰岛素治疗13o单基因糖尿病根据不同亚型可选择使用胰岛素、磺版类药物等治疗。2 .血糖管理：根据血糖调整治疗方案，达到血糖控制目标，降低糖尿病急性和慢性并发症的风险，最大限度地减少低血糖和高血糖对大脑发育、认知功能、情绪和生命质量的不利影响。血糖控制目标需差异化及个体化,不同协会建议的血糖控制目标也略有差异（表219）（点击文末阅读原文对使用持续胰岛素皮下注射、有能力进行规律血糖监测或使用动态血糖系统的患儿以及具有部分残存B细胞功能的新发TWM患儿，建议HbAIc控制目标值7%;对于不能准确识别低血糖及较频繁低血糖、既往有严重低血糖或医疗资源落后地区的T1DM患儿，建议HbAIC控制目标值为7.5%191T2DM患者血糖控制目标更为严格，空腹血糖目标在46mmol/L,餐后血糖目标为48mmol/L,糖化血红蛋白的目标是7%,在大多数情况下可以6.5%2003 .饮食管理:对糖尿病患者进行个体化营养评估,每日所需热量为1000÷（年龄80100）cal,碳水化合物应占能量的40%50%,月旨肪占能量的30%35%（10%饱和脂肪+反式脂肪酸）,蛋白质占能量的15%25%.制定相应的营养干预计划，以便在保证儿童青少年正常生长发育的前提下，维持血糖目标范围，延缓并减轻糖尿病并发症的发生和发展。4 .运动治疗：运动对TlDM、T2DM患儿均有益处,有助于血糖控制；可促进血液循环、改善心肺功能、增强身体灵活度；有利于生长发育等。运动前需评估患儿的血糖水平、合并症或并发症及相关疾病风险，注意预防低血糖、酮症等不良事件。以下情况不适合运动治疗5:合并各种急性感染者。血糖15mmol/L合并血酮升高（1.5mmol/L）者。近期发生血糖<2.8mmol/L或需要他人帮助的严重低血糖事件者。未控制的高血压、未经治疗的自主神经病变、周围神经病变以及有足溃疡或夏科足病史、HbAIC浓度远高于控制目标的患者，禁止剧烈运动，包括举重和竞技性耐力项目。不稳定的增殖性视网膜病变或严重的非增殖性糖尿病视网膜病变患者，禁止进行有氧或阻抗运动。5 .健康教育及心理治疗：糖尿病教育以及心理治疗有助于改善血糖控制，延缓慢性并发症的发生，提高生活质量。糖尿病自我管理教育与支持可以帮助家长和患JLW立信心，提高依从性。6 .其他治疗：T1DM是胰岛细胞特异性自身免疫，膝病，需终生依赖外源性胰岛素治疗。胰腺移植和胰岛移植是目前从根本上恢复T1DM患者生理性胰岛素分泌的唯一手段，但仍存在一些问题有待进一步研究和解决。代谢手术已应用于部分T2DM患者中，但研究依然有限。仅对于接近成人身高的青少年，体重指数（BMI）>40kgm2或BMI>35kgm2并有严重并发症者，经生活方式调整、药物治疗仍无改善者，方可考虑代谢手术干预21L代谢手术应该在具有多学科团队的有治疗糖尿病和胃肠外科经验的大医院进行，手术前应充分评估患者情况、患者应充分知情同意，手术后仍要坚持生活方式的干预。7 .免疫接种：糖尿病儿童推荐常规的免疫接种，如非减毒流感疫苗、乙肝疫苗、新型冠状病毒疫苗22o八、儿童糖尿病并发症评估糖尿病常见急性并发症包括低血糖、DKA和HHS,严重时可危及生命。糖尿病患儿血糖3.9mmol/L即诊断低血糖，需临床干预的阈值。发生低血糖的主要原因有胰岛素注射过多、进食偏少、运动过多等。低血糖处理方法为血糖3.9mmol/L且意识清醒，给予葡萄糖1015g或其他含等量葡萄糖碳水化合物，如15min后仍低血糖则需重复上述剂量；使用胰岛素泵治疗如血糖2mmol/L则需暂停胰岛素泵。严重低血糖不伴昏迷予10%葡萄糖注射液2ml/kg静脉推注"半抽搐昏迷予10%葡萄糖注射液4ml/kg静脉推注；如有胰高血糖素，可予静脉推注、肌内注射或皮下注射（体重25kg为1.0mgl25kg为0.5mg）纠正严重低血糖。反复低血糖给予10%葡萄糖注射液25mgkg-1min-1维持，治疗过程中需密切监测患儿血糖以及有无其他症状。如出现深大呼吸、精神差，有恶心、呕吐、腹痛等消化道症状，或嗜睡、昏迷等神经系统症状时应警惕DKAsHHS可能。长期高血糖可引起慢性微血管损害，造成肾功能不全、视网膜病变和周围神经病变等，是影响患儿长期生存的主要因素。鉴于我国T1DM患儿血糖控制总体欠佳，并发症发生早，建议首次慢性并发症筛查为糖尿病确诊时,包括尿微量蛋白测定、眼底筛查、周围神经病变筛查，异常者在血糖控制后6个月内复查;首次筛查正常者可每年筛查1次20与TlDM不同，T2DM一经诊断，就要进行相关慢性并发症的评估131九、转诊建议当儿童初次诊断糖尿病，需进一步综合评估、制定个体化治疗方案；出现糖尿病严重急性并发症，需进一步治疗；怀疑出现糖尿病慢性并发症可能，需进一步评估时，基层医生应及时联系，转诊至有条件的医疗机构进一步评估治疗。总而言之，儿童糖尿病日益增多，其发病年龄小，病程持续时间长，可选择药物有限，基层医生应提高对疾病的认识，早期诊断，给予综合性和个体化治疗，积极预防急性并发症的发生，减缓慢性并发症的出现和进展,提高患儿的生存质量。