降脂药物在动脉粥样硬化斑块管理中的作用.docx

降脂药物在动脉粥样硬化斑块管理中的作用易东，刘心掰综述鄢华市校武汉亚洲心脏病医院心内科，湖北武汉430000【摘要】动脉粥样硬化斑块形成是动脉粥样硬化性疾病电要的病理基础，降脂治疗是动脉粥样硬化性疾病小疗的基石。近年来降脂药物种类越来越多，降脂强度越来越高，且随着冠状动脉腔内影像学的广泛应用，越来越多研究证实降脂药物不仅仅能稳定斑块，甚至能“逆转斑块:同时，降脂药物除了能降低斑块体积外，还能改善斑块组成、抑制炎症反应，从而多方面抑制动脉粥样硬化的进展。本文主要就临床常用降脂药物对动脉粥样硬化斑块体积、组成和炎症反应的影响相关研究进展作一综述。【关键词】动脉粥样硬化斑块；低密度脂蛋白胆固静；理块体积；斑块稳定性:炎症反应TheEffectofIipid-Ioweringdrugsinthemanagementofatheroscleroticplaques.YlDong,LIUXintian.YANHua.DepartmentofCardiology,WuhanAsiaHeartHospital,Wuhan.430000,Hubei,ChinaAbstractTheformationofatheroscleroticplaqueisanimportantpathologicalbasisforatheroscleroticdiseases,andIipid-Ioweringtherapyisthecornerstoneofatheroscleroticdiseases.Inrecentyears,therearcmoreandmoretypesofIipid-Ioweringdrugs,andtheintensityoflipid-loweringisgettinghigherandhigher.Withthewideapplicationofcoronarj,intraluminalimaging,moreandmorestudieshaveconfinedthatIipid-Ioweringdrugscannotonlystabilizeplaque,butalso"Reverseplaque".Atthesametime,inadditiontoreducingplaquevolume,Iipid-Ioweringdrugscanalsoimproveplaquecompositionandinhibitinflammation,therebyinhibitingtheprogressofatherosclerosisinmanyways.Thisarticlemainlyreviews(heresearchprogressoftheeffectsofIipid-Ioweringdrugscommonlyusedinclinicalpracticeonthesize,compositionandinflammationofatheroscleroticplaques.KeywordsAtheroscleroticplaque;low-densitylipoproteincholesterol;plaquevolume;plaquestability;inflammation动脉粥样硬化性心1L,'泞疾病(arlerioscleroliccardiovasculardisease,ASCVD)是目前全球首要的死亡原因。动脉粥样硬化斑块形成是冠心病、缺血性脑卒中、周围血管疾病等里;重.要的病理机制。近年来动脉粥样硬化疾病相关基础和临床研究均取得了较大的进展，目前认为动脉粥样硬化斑块形成涵盖众多的病理生理过程，包括内皮细胞损伤、脂质储积、血管平滑肌细胞增生和炎症反应等:，其中，血脂异常是ASCYD重要的危险因素，脂质储积是贯穿疾病发生和进展的病理生理过程，故血脂异常也是目前ASCVD治疗重要的靶点，尤其是低密度脂蛋白胆固醉(Low-DensityLipoproteinCholesterol,LDLc)相关药物管基金项目：武汉市卫健委课题(WX18Q08)作者单位：430022武汉亚洲心脏病医院心内科通信作者：那华,f11'<11.",Email：理jASCVD治疗的重要组成上”本文主要就临床常用降脂药物对动脉粥样硬化斑块峥、组成和炎症反应的影响相关研究进展作一综述.1、动脉粥样硬化斑块与临床预后目前对动脉粥样硬化的关注主要聚焦于斑块的人小位积、组成和炎症反应，血管内超声(intravascularultrasound,IVUS)和光学相干成像(OPIiCalcoherencetomography,OeT)等腔内影像学设备的应用极大地拓展相关研究深度和广度：'。斑块的旌程可以直接影响局部血管的血流引起组织缺血，斑块的组成和炎症反应决定了斑块的稔定性。大量研究证实斑块头小隹母和主要不良心血管事件(majoradversecardiacevent,MACE)密切相关.一项纳入17项前瞻性随机对照研究(randomizedcontrolledtrial,RCT)6,333例患者的meta分析，采用IVUS评估降脂治疗对斑块体积和MACE(包含死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作)，发现斑块体积减少与MACE的降低具有显著的相关性，平均动脉粥样硬化斑块体积百分比(PerCentageofatheromavolume,PAY)每减少1%,MACE降低18%j另一项meta分析纳入11项RCT研究(其中2项聚焦急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)患者)，7864例患者，中位随访18个月，研究斑块体积变化与MACE(死亡、心梗和再血管化)的关系，发现斑块体积与心梗或再血管化风险正相关，提示班块体积是心梗或再血管化风险潜在的替代指标。易损斑块是急性心血管事件发生承要的因素，其病理特征主要表现为脂质坏死核心大，纤维帽薄、巨噬细胞浸润明显叫一项急性冠脉综合征患者的OeT和IVUS研究发现，纤维帽耳度V52m和斑块负荷76%是斑块破裂的临界点“叫炎症反应对ASCVD患者的预后也有重要的意义，一项纳入54项前瞻性研究160,309例血管病患者额IiImeIa分析，发现C-反应蛋白(C-reaciveprotein,CRP)与传统的心血管危险因素和炎症指标线性相关，且与缺血性血管疾病和非血管性死亡风险线性相关，校正年龄、性别及传统的危险因素后，CRP升高3倍，冠心病风险增加23%,缺血性卒中风险增加32%,血管性死亡风险增加34轧非血管性死亡风险增加3好。可见斑块的体枳、组成和炎症反应均和ASCVD患者的预后有密切的关系。目前常用降脂药物，包括他汀类、胆固静吸收抑制剂依折麦布、前蛋白转化前枯草杆菌蛋白酣kexin9型(PrOPrOIeinConVerlaSesubtilisin/kexintype9,PCSK9)抑制剂，可以改善ASCVD患者的预后，可能与其对省块的体积、组成和上(或)或炎症反应相关(48)2、降服药物对斑块体积的影响他汀是目前ASCVD患者血脂管理的基石，其相关研究最多、最早。第项他汀对斑块大小的研究发表于1995年，PLACI研究纳入408例LDL-C23.36mmolL的冠心病患者，随机接受普伐他汀或安慰剂治疗，随访3年，定量冠状动脉造影(QUantitatiVeCoronaryAngiography,QCA)评估斑块进展，结果发现普伐他汀降低LDL-C28%,普伐他汀组最小管腔面积直径进展、斑块狭窄程度进展、新发冠脉病变均低于安慰剂组，同时普伐他汀组心梗风险更低IVUS能精确测量管腔的直径、面积，对斑块夬斗体枳的评估I1行明显优势,第一项IVUS评估降脂治疗对斑块体积影响的研究发表于1997年，纳入36例男性行冠脉球囊扩张成形术患者，随机分为普伐他汀治疗或饮食控制，发现普伐他汀能显著降低LDL-C且能降低斑块面积和斑块指数，增大管腔面积“匕随后大量的IVUS研究证实，他汀治疗可以显著的降低斑块体积，且meta分析证实ACS患者接受高强度他汀治疗将LDL-C降低至70mgdL能引起斑块体积减小皿，且他汀强度越高，使用时间越长，效果越显著胆固醇吸收抑制剂依折麦布是他汀治疗不达标患者审要的选择之】2015年的PRECISE-IvUS研究纳入202例行经皮冠状动脉介入(PereUtaneOUScoronaryintervention»PCI)术患者，随机接受阿托伐他汀里约治疗和阿托伐他汀联合依折麦布治疗，随访9-12月，发现联合治疗能进步降低U)L-c,且联合治疗能进步降低PAV和动脉粥样硬化国块总体积(totalatheromavolume,TAV)t,5ZIPANGU研究纳入131例行PCI、且有黄色斑块的稳定型冠心病患者，随机接受阿托伐他汀单药治疗或阿托伐他汀+依折麦布联合治疗，随访9月，复查冠脉造影和IVUS,结果发现联合治疗组PAV显著缩小0.7%,而单药治疗组斑块体积无变化(。PCSK9抑制剂是近年来血脂异常管理领域重要的进展之一，可以进一步改善ASCVD患者的预后。GRAGOV研窕纳入968例他汀治疗的患者随机接受依洛尤单抗或安慰剂治疗76周，IVUS评估PCSK9抑制剂对斑块体积的影响，结果发现依洛尤单抗降低PAV和TAV,且依洛尤单抗组PAV和TAV逆转比例近70%,显著高于安慰剂组3、降蜃药物对斑块组成的影响不稳定斑块导致的斑块破裂、斑块侵蚀是ACS重要的原因，斑块的组成决定了斑块的稔定性。2001年发表的GAIN研究首次利用IVUS观察斑块特征，纳入131例患者，随机接受阿托伐他汀治疗和常规治疗，随访12月，观察非阻塞性病变(定义为直径狭窄V50%)的进展情况，发现他汀治疗显著降低LDL-c,斑块体积和病变长度进展更缓慢，同时他汀治疗组斑块高回声指数显著增加I,提示他汀治疗可能改善斑块稳定性"I一项前瞻性注册研究，共纳入280例经过他汀治疗6个月以上的冠心病患者，共获得293和122个非阻塞性脂质和纤维斑块。根据达到的U)L-C水平«50,50-70,70-100,<1OOmgZdD对受试者进行分层，比较OCr检测到的斑块微结构。结果显示LDL-CV50mgdL受试者似乎有更多的纤维性理块，相反脂质斑块倾向更少，且LDL-C水平显著与脂质弧和纤维帽厚度相关,相较其余三组,LDL-C<50mgdL的患者组拥有最小的脂质弧及最厚的纤维帽:。2016年STABLE研究纳入312例患者，随机接受瑞舒伐他汀40mg和IOing治疗，随访12月，发现高强度他汀治疗显著降低坏死核心百分比、增加纤维脂昉体积百分比，虚拟组织学频率和薄纤维帽斑块比例降低。随后Meta分析纳入8项RCT和7项观察性研究，1623例ACS患者，发现高强度他汀治疗将LDL-C降低至70mgdL能引起斑块体积减小，同时致密钙化百分比增加同时，多项meta分析利用OCT或IVUS观察他汀对斑块影响的RCT研究，发现他汀显著增加纤维帽厚度”b降低脂质弧3：、增加致密钙化体积，且与他汀强度相关间，且回归分析显示他汀治疗对纤维帽的厚度的影响不依赖LDL-C的降低。依折麦布对斑块的组成也有明显的影响，项RCT研究纳入63例心绞痛患者，患者病变基线OCT表现为临界、非罪犯、富含脂质的斑块，患者随机接受筑伐他汀联合依折麦布治疗和氧伐他汀单药治疗，随访9月，复行OCT,结果发现联合治疗组LDL-C下降更显著，两组脂质弧显著减小，纤维帽厚度均显著增加，联合治疗组更显著而ZIPANGU研究纳入131例行PCI、且有黄色斑块的稳定型冠心病患者，随机接受阿托伐他汀单药治疗或阿托伐他汀联合依折麦布治疗，随访9月，复杳冠脉造账和IVUS,结果发现：联合治疗进步降低血脂，两组黄色灰度均显著降低，提示联合依折麦布治疗可以改善患者斑块卷定性h可见，目前大部分研究表明依折麦布可以影响斑块的组成，改善斑块的稔定性。PCSK9抑制剂对斑块组成的影响相对较他汀少，且不同研究相差结果有所差异。968例他汀治疗的患者随机接受依洛尤单抗或安慰剂治疗76周，IVUS评估PCSK9抑制剂对斑块组成的影响，结果发现依洛尤单抗对斑块钙化、纤维成分、坏死核心无影响。而另一项单中心开放标签前瞻性随机对照实验ALTAIR研究，纳入24名他汀治疗后LDL-C270mgdl的患者，随机接受阿利珠单抗联合瑞舒伐他汀治疗或单用瑞舒伐他汀治疗，结果发现PCSK9抑制剂显著增加纤维帕厚度，降低脂质指数和巨噬细胞因此，目前PCSK9抑制剂对母块的组成的膨响尚无统的结论。4、降药物对斑块炎症反应的影响21世纪以来，炎症反应一直是ASeVD研究中的热点之一，抑制炎症反应是他汀的多态效应审要的组成。项前瞻性研究纳入55例动脉粥样硬化或动脉粥样硬化高危患者，阿托伐他汀治疗12周，治疗前后PET/CT检查，评估左主干炎症反应（勺-氟脱氧葡萄糖代谢情况，用靶-本底比值表示），同时行增强CT记录高危形态（定义为非钙化或部分钙化斑块），结果：有高危形态特征的病变靶-本底比值更高，旦他汀治疗可以降低有高危形态特征病变靶本底比值霹。同时，一项纳入113项RcT研究19644名代谢综合征或相关疾病（含糖尿病、心血管疾病）患的mea分析也显示他汀治疗显著降低CRP、肿瘤坏死因、白介素6和白介素1水平。另一项meta分析纳入2001-2005年23顼降脂治疔（含他汀、依折麦布及其他）RCT研究，中位随访12周，降脂治疗可以降低CRP水平，联合治疗能进步降低CRP,他汀强度越高、降脂幅度越大，CRP降低越明显，LDLc降低幅度与CRP下降幅度正相关。可见他汀能改善斑块的炎症反应。项前瞻性RCT研究纳入63例心绞痛患者，OeT表现为临界、非罪犯、富含脂质的斑块，患者随机接受氟伐他汀联合依折麦布治疗或氟伐他汀单药治疗，随访9月，M三OCT,结果：两组炎症指标无差异。项纳入27项临床研究超21000名患者的meta分析发现他汀联合依折麦布可以进一步改善患者血脂水平和达标率，同时能进一步降低hs-CRP水平t28此外,另一项Ineta分析纳入24项他汀或依折麦布相关RCT研究，171250例患者，中位随访4.2年，发现基础hsCRP水平与心梗风险正相关，而与全因死亡、心血管死亡无显著相关，降脂治疗能降低MACE,且治疗后CRP越低，效果越显著网。PCSK9抑制剂对炎症反应的作用也存在争议，ALTAIR研究纳入24名他汀治疗后LDL-c>70mgdl的患者，随机接受阿利珠单抗加瑞舒伐他汀联合治疗或单用瑞舒伐他汀治疗。结果发现PCSK9抑制剂显著降低斑块内巨噬细胞刈。FOURIER研究纳入27564名他汀治疗后LDL-C270mgdl的ASCVD患者，随机接受依诺尤单抗或安慰剂治疗2.2年，结果发现PCSK9抑制剂虽然能降低LDL-C和MACE,但并不降低CRP泗。同样，ODYSSEYOuTCoMES研究中阿利西尤单抗也不能降低CRPMiMeta分析：10项PCSK9抑制剂相关Rcr研究4198例患者，发现PCSK9抑制剂并不能降低CRP,且亚组分析发现不同种类的PCSK9抑制剂、治疗周期、入选人群、治疗模式都不能降低CRP3，综上所述,动脉粥样硬化斑块形成是ASCVD重要的病理生理基础，斑块的体积、组成和炎症反应与急性缺血事件的发生和远期预后密切相关。降脂治疗是斑块管理的核心之一，其中药物治疗有举足轻重的作用。强效他汀、联合依折麦布或PCSK9抑制剂等强效降脂治疗均可达到逆转斑块体积的目的。他汀应其多效性，能同时稳定斑块组成，降低炎症反应，是降脂治疗和斑块管理的基石。依折麦布和PCSK9抑制剂能进步改善血脂达标率,并降低MACE,但它们对斑块组成和炎症反应的影响尚存争议，有待进一步研究。参考文献,(带格式的:居中-1-GLOBALBURDENOFCARDIOVASCULARDISEASESC,ROTHGA,JOHNSONCO,etal.,TheBurdenofCardiovascularDiseasesAmongUSStates,1990-2016J.JAMACardiol,2018,35:375-389.-2-BHINDIR,GUANM,ZHAOY.etal.,Coronaryatheromaregressionandadversecardiacevents:Asystematicreviewandmeta-regressionanalysisJ.Atherosclerosis,201%1284:194-201.-3-LibbyP-aed.HanssonGK;.FromFocalLipidStoragetoSystemicInflammation:JACCReviewTopicoftheWeekjJ.JAmCollCardiol.2019：,74(12):1594-1607.(-4-PARSONSC,AGASTHIP.MOOKADAMF.etal.Reversalofronaryatherosclerosis:RoleoflifestyleandmedicalmanagementjJ.TrendsCardiovascMed,2018128(8):524-531.(-5-BIONDI-ZOCCAIC.MastrangeliS,RomagnoliE,etal.WhatWeHaVeLeamedfromtheRecentMeta-analysesonDiagnosticMethodsforAtheroscleroticPlaqueRegressionJ.CurrAtherosclerRep12018：,20(1):2.(-6-DAIDAH,DOHIT.FUKUSHIMAY.etal.,TheGoalofAchievingAtheroscleroticPlaqueRegressionwithLipid-LoweringTherapy:InsightsfromIVUSTrialsJI.JAtherosclerThromb.201%26(7):592-600.(-7-_D,ASCENZOF.AGOSTONIP.ABBATEA,etal.7Atheroscleroticronaryplaqueregressionandtheriskofadversecardiovascularevents:ameta-regressionofrandomizedclinicaltrialsJ.Atherosclerosis.2013：,226(1):178-185.-8-OHKIT；.Commentaryon:ClarkDJ1LessioS.O'DonoghueM,TsalamandrisC,SchainfeldR,RosenfieldR.Mechanismsandpredictorsofcarotidarteryrestenosis:aserialintravascularultrasoundstudy.JAmCollCardiol.2006:47:2390-2396J.PerspectVascSurgEndovascTher12007：,19(2):199-201.-9-JOHNSONTW.RABERL1DlMARlOC,etal.,Clinicaluseofintracoronaryimaging.Part2:acutecoronarysyndromes,ambiguousronaryangiographyfindings,andguidinginterventionaldecision-making:anexpertconsensusdocumentoftheEuropeanAssociationofPercutaneousCardiovascularInterventionsJI.EurHeartJ.2019：,40(31):2566-2584.-10-_TIANJ,RENX,VERGALLOR,etal.,Distinctmorphologicalfeaturesofrupturedculpritplaqueforacutecoronaryeventscomparedtothosewithsilentruptureandthin-capfibroatheroma:acombinedopticalcoherencetomographyandintravascularultrasoundStudyjJ.JAmCollCardiol,2014“63(21):2209-2216.-11_PITTB.MANCINIGB1ELLISSG,etal.Pravastatinlimitationofatherosclerosisinthecoronaryarteries(PLACI):reductioninatherosclerosisprogressionandclinicalevents.PLACIinvestigation!.JAmCollCardiol,1995：26(5:1133-1139.(-12-TAKAGIT1YOSHIDAK.AKASAKAT.etal.,IntravascularultrasoundanalysisofreductioninprogressionofcoronarynarrowingbytreatmentwithpravastatiJJ.AmJCardiol,1997：,79(12):1673-1676.(-13-TANGX,YANGY,LUOS1etal.Theeffectofstatintherapyonplaqueregressionfollowingacutecoronarysyndrome:ameta-analysisofprospectivetrialsJJ.CoronArteryDis,2016127(8):636-649.-14-_ZHENGG1LIY1HUANGH.etal.,TheEffectofStatinTherapyonCoronaryPlaqueCompositionUsingVirtualHistologyIntravascularUltrasound:AMeta-AnalysisJ.PLoSOne,2015110(7):e.-15-_TSUJITAK.SUGIYAMAS,SUMIDAH1etal.1ImpactofDualLipid-LoweringStrategyWithEzetimibeandAtorvastatinoCoronaryPlaqueRegressioninPatientsWithPercutaneousCoronaryIntervention:TheMulticenterRandomizedControlledPRECISE-IVUSTriaIjJ.JAmCollCardiol.2015166(5):495-507.(-16-一_UEDAY,HIROT.HIRAYAMAA.etal.EffectofEzetimibeonStabilizationandRegressionofIntracoronaryPlaque-TheZIPANGUStudyjJ.CircJ,2017：81(11):1611-1619.-17-NICHOLLSS),PURIR,ANDERSONT,etal.1EffectofEvolocumabonCoronaryPlaqueCompositionjJ.JAmCollCardiol,201i72(17):2012-2021.-18-_SCHARTLM1BOCKSCHW,KOSCHYKDH1etal.,UseofintravascularultrasoundtocompareeffectsofdifferentstrategiesofIipid-IoweringtherapyoplaquevolumeandcompositioninpatientswithcoronaryarterydiseaseJJ.Circulation.2001：,104(4):387-392.-19KATAOKAY.HAMMADAHM.PURIR.etal.Plaquem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