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郑奕楠修改稿YKL-40与神经系统疾病的相关性的研究进展郑奕楠卜2,关雪莲"，付兆鑫2(1.佳木斯大学附属第一医院神经二科，黑龙江佳木斯，154004；2.佳木斯大学临床医学院，黑龙江佳木斯，154007)摘要YKL-40也被称为几丁质酶3样蛋白l、38-kDa肝素结合糖蛋白或人类软骨糖蛋白39。它是一种由人骨肉瘤细胞系体外分泌出来的糖蛋白，由于其所包含的nh2端氨基酸酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)、亮氨酸(L)和分子量为40kda而命名，大量研究表明YKL40作为一种炎症因子，与神经系统疾病关系密切，目前有研究表明，YKL-40与缺血性脑卒中，阿尔兹海默症，脑胶质瘤，帕金森病等神经系统疾病关系密切。本文就YKL-40与神经系统疾病的相关性进行简述。关键词YKL-40;炎症；脑胶质瘤；缺血性脑卒中；阿尔兹海默症中图分类号TQ文献标识码A文章编号1007-1865(2021)收稿日期作者简介郑奕楠(I995-),女，黑龙江齐齐哈尔人，硕士研究生，主要研窕方向为脑血管病的发病机制。*为通讯作者。关雪莲*(1972-),女，黑龙江省佳木斯人，硕士，主任医师，教授，硕士研究生导师，现任黑龙江省中西医结合神经内科专业委员会委员，研究方向：脑血管病的发病机制。ResearchprogressonthecorrelationbetweenYKL-40andnervoussystemdiseasesZhengYinan12,GuanXueLian1*,FuZhaoxin2(1.TheFirstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity,Jiamusi154000；2.ClinicalMedicalSchlofJiamusiUniversity,Jiamusi154007,China)YKL-40isalsocalledchitinase3-likeproteinI,38-kDaheparin-bindingglycoproteinorhumancartilageglycoprotein-39.Itisaglycoproteinsecretedbyhumanosteosarcomacelllineinvitro,namedforitsnh2aminoacidstyrosine(Y),lysine(K),leucine(L)andmoIecuIarweightof40kda.AlargenumberofstudieshaveshownthatYKL-40,asaninflammatoryfactor,iscloselyrelatedtonervoussystemdiseases.Atpresent,studieshaveshownthatYKL-40isassociatedwithischemicstroke,Alzheimer'sdisease,glioma,Parkinson'sdiseaseandsoonInthispaper,thecorrelationbetweenYKL-40andnervoussystemdiseasesisbrieflydescribed.YKL-40也叫作38-kDa肝素结合糖蛋白、几丁质酶3样蛋白1或人类软骨糖蛋白-39。它是被人骨肉瘤细胞系体外分泌出来的糖蛋白，由于这种糖蛋白所包含的三种NH2端氨基酸,分别是酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)以及亮氨酸(L)且其分子量为40kda而得名，这种糖蛋白能够在迅速增殖和分化的组织中高度表达出来1。研究者们在1992年首次从人类的骨肉瘤细胞株MG63中提取到YKL40蛋白。在很多正常组织中也有大量的YKL-40的表达，常存在于中枢神经系统、肝脏、肾脏，胃肠道，生殖系统，骨箭等部位3。近几年对YKL-40的研究也逐渐深入，已经有大量研究者发现YKL-40与神经系统疾病有着紧密的联系，本文对其研究进展进行简述。1YKL-40的分子结构YKL-40又名几丁质酶3样蛋白1或人类软骨糖蛋白39,是18糖基水解酶家族的重要成员，其基因位于染色体q32.1上,包含了383个氨基酸组成的肽链和7948个碱基对以及10个外显子4。YKL-40不具备壳质酶活性，但是却能和各种长度以及不同类型的壳多糖结合5。人YKL-40蛋白的三维晶体结构具有典型的糖基水解酶家族18的折叠特征6。它由两个球形区域组成，其中一个的球形区由8个桶状结构构成；另外一个球形区由6对反向平行的链和1个插入至7和7的螺旋构成7-8。人体中各种不同的细胞都可以将YKL-40分泌到血液及脑脊液以及其他体液中，其中包括各种炎细胞，软骨细胞、血管平滑肌细胞，肿瘤细胞等。9-IOJo2YKL-40的生理学功能虽然有许多学者不断开展了对于YKL-40的研究，但是对于其确切的生理功能和作用仍无定论。近年来，有学者发现YKL40的表达受多种细胞因子的调控，其中包括白介素-6、白介素8、白介素邛、干扰素以及肿痛坏死因子等，通过调节炎症介质的产生、细胞增殖、组织重构，诱导生长因子-P转化，促进纤维化的发生11-12。NiShikaWa13等人研究发现，YKL-40参与血管的发生和形成，可以调节血管表面的内皮细胞的形态，这种内皮细胞在YKL-40的刺激下将会激活并能够释放血管生成因子，参与血管平滑肌细胞的粘附、运动和增殖作用。YKL-40对细胞生长具有促进作用，有学者认为YKL-40是通过介导ERK1、ERK2以及AKT磷酸化刺激细胞有丝分裂，参与细胞间的信号转导从而刺激滑膜细胞、关节软骨细胞以及成纤维细胞等细胞的生长；还有学者认为YKL-40诱导产生了由PI-3K和MAPK介导的信号通路，在肿瘤坏死因子-和白介素6刺激下，YKL-40以剂量依赖型方式，促进细胞生长14-15。有研究报道YKL-40在抗凋亡中也发挥着关键作用，当细胞受到缺氧、损伤等损害时，YKL-40会诱导ERK1、ERK2和AKT发生磷酸化，这进一步刺激了MAPK信号通路，最后通过细胞增殖发挥其抗凋亡的作用16。3YKL-40与神经系统疾病的相关性3.1 YKL40与缺血性脑卒中的相关性缺血性脑卒中是指由于颅内或颈内动脉的闭塞，导致由该动脉供应的那部分的脑组织缺血坏死，导致了各种神经细胞的损伤，从而造成严重后果的一种常见的疾病17。YKL-40作为一种近几年被发现的起到炎症作用的因子，被证实与缺血性脑卒中有着紧密的联系。Xu18等人通过研究发现在急性脑梗死的患者中，血清YKL-40的含量相对健康对照组明显升高(178.58±127.78ngmlvs45.09±31.41ngml,p<0.05),并且和病变的严重程度呈正相关,其机制或许和炎症有关，坏死的脑组织局部聚集了大量的炎细胞和巨噬细胞，以及小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，都可以导致YKL-40的产生。KjaergaardU9等人的前瞻性研究发现在健康人中，血清中YKL-40的含量相对较高的人群中，日后罹患缺血性脑卒中的风险显著升高。ParkQO等人研究发现急性脑梗死患者在发病第二天时血清YKL-40的含量将会达到高峰，从发病第三天开始下降，且与预后相关，预后不良的患者，血清YKL-40的含量相对较高。3.2 YKL-40与阿尔兹海默症的相关性阿尔茨海默病是一种发病率逐年升高的神经系统退行性疾病，是老年痴呆症中极其常见的一种发病形式。其特征包括认知、定向、判断、推理、记忆能力衰退，并产生强烈的爱、悲伤、愤怒和疲惫感，随着神经系统紊乱和并发症的逐渐严重，患者最终失去自主生活能力21。目前的研究认为阿尔兹海默症是遗传因素，机体衰老等多种因素导致的一种神经元变性疾病22-25°Llorens26等人研究发现阿尔兹海默症的患者的脑组织中，存在有YKL-40阳性的神经星形胶质细胞,它们通常位于淀粉样蛋白斑块周围或者淀粉样蛋白血管病的血管中，它们也随机分布在大脑皮层和白质中。Lananna27等人研究发现由Chi311基因编码的YKL-40广泛存在于阿尔兹海默症的患者的脑脊液中,且随着年龄的增长和疾病早期而增加。并观察到当人类CHI3L1基因的变异会导致脑脊液中YKL-40表达降低，这种CHI3L1基因的变异的阿尔兹海默症的患者，疾病进展较慢，当敲掉AD小鼠的CHI3L1YKL-40时，神经胶质细胞炎症反应会降低，促进星形胶质细胞和小胶质细胞的吞噬作用，并能够减轻淀粉样斑块的形成。Dichev等人28研究发现YKL-40在阿尔兹海默症的男性患者的血清中表现出比女性更高的浓度，此外，YKL-40与记忆力呈正相关。3.3 YKL-40与脑胶质瘤的相关性成人原发性脑瘤是常见的脑胶质瘤，据报道35岁以下成年人癌症死亡率的第二大原因是恶性胶质瘤29。虽然许多深受脑胶质瘤折磨的患者采取了积极的治疗手段，高级别脑胶质瘤患者的预后依然悲观,特别是WHOIV型脑胶质瘤的预后更加不容乐观30-31。ShaO32等人的研究发现YKL-40在恶性胶质母细胞瘤中的作用于成胶质细胞瘤干细胞样细胞(GSC),以促进肿瘤血管化，从而加速肿瘤的生长和进展，因此靶向YKL-40可以补充常规抗血管生成疗法的不足。Gandhi33等人的研究发现在脑胶质瘤的患者的血液中，YKL-40表达水平明显升高，且预后较差的患者，血液中的YKL-40含量相对于预后好的患者更高，YKL-40的含量还与肿瘤的进展有关，随着肿瘤的进展过程，其含量逐渐升高，脑胶质瘤的晚期血液中YKL-40的含量远大于早期。3.4 YKL-40与帕金森综合征的相关性在1817年JameSParkinSon提出了帕金森综合征概念,他发现有许多患者出现运动缓慢、躯体僵硬强直、静止性震颤以及步态不稳等症状,这是一种长期慢性进展的神经退行性病变，发展到疾病后期，患者丧失生活自理能力，生活质量严重下降。HaIl34等人在研究中指出，YKL-40在帕金森综合征中主要发挥了炎症作用，帕金森病患者脑脊液和非典型帕金森病患者的脑脊液中的YKL-40的含量相比，非典型帕金森的脑脊液中YKL-40的含量明显升高，因此较高水平的炎症生物标志物与较差的运动功能和认知障碍相关。MagdaIinOU35等人的研究发现，通过对比帕金森病与几种不同类型的非典型帕金森综合征患者的脑脊液中YKL-40的水平,结果显示,与非典型性帕金森综合征相比,帕金森病患者脑脊液中的YKL-40水平均低于其他几种疾病，而在其他几种疾病中，进行性核上性麻痹的患者的YKL40的水平均高于其他，是所有类型的非典型性帕金森综合征中YKL-40水平最高的。4小结综上所述，大量研究表明，YKL-40与神经系统疾病的关系密不可分，并且大多数与炎症有关，多种细胞因子都可以调节YKL-40的表达，包括白介素6、白介素8、白介素甲、干扰素及肿瘤坏死因子-等。在胶质瘤中的作用，与其促进血管产生有关。由于YKL-40在多种疾病中有着病理作用，这可以作为靶向治疗的靶点，也能够成为诊断疾病的指标之一，在一些疾病中己经作为一项鉴别疾病的指标，如帕金森病与非典型性帕金森综合征的鉴别诊断，在临床上已经开始使用。YKL-40与神经系统疾病的联系，目前研究还不是很广泛，因此其是否有更多不为人知的致病机制，仍然值得我们研究与讨论。参考文献1 HolmgaardDB,MygindLH,TitlestadIL,MadsenH,PedersenSS,JohansenJS,PedersenC.PlasmaYKL-40andall-causemortalityinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.BMCPulmMed.2013Dec30;13:77.doi:10.1186/1471-2466-13-77.PMID:;PMCID:PMC.2 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