临床研究的选题设计.docx

临床研究的选题设计临床研究是一项系统工程，各环节均紧密联系，关系着临床研究的成败，因此临床研究的全程管理便显得十分重要。明确临床研究的目的，从临床问题出发,以临床为导向进行选题和立项，是做好优秀临床研究的前提。一、做好临床研究的前提一明确为什么要做临床研究临床研究是以疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要研究内容，以患者为主要研究对象，以医疗服务机构为主要研究基地，由多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动。临床研究是临床诊疗的延伸，从临床诊疗中发现临床问题，归纳科学问题，依靠创新思维和方法论回答问题，确确实实能解决临床问题，哪怕是一点点，最终给患者更多的实质性健康获益。临床研究通过寻找诊治手段提高诊治能力，通过寻找病因和危险因素优化诊治策略。临床研究可以为医学实践提供证据，指导行业规范，为医疗卫生决策提供依据，因而要求结果真实，需要科学实用的设计和质量管理。二、做好临床研究的基石一寻找有价值的问题好的选题意味着成功了一半。医疗工作是医院的中心工作，临床科研工作应紧密围绕医疗工作来开展。''来自于临床，服务于临床是临床科研工作应该遵循的基本原则。选题来自于主任的思路（通常为临床研究的热点）或主治医生的思路（通常为临床实践中的难点）。对选题形成定期汇总机制：将以上热点、难点形成专家选题库，通过监测国际动态选题，使用专业检索系统进行查新并定期汇总，将这些候选课题进行排序，最后确定立项。医疗实践不仅是临床医学科研选题的不竭源泉，也是科技成果的最终归属。而医学科研是医疗质量和技术水平不断提高的强大推动力。对于科研选题而言创新是灵魂，但对于''创新不应存在误解。创新分为3种，一是革命性创新，其核心在于所在研究领域中基本概念上的建立与突破、新方法的建立或在新的领域内拓展；二是改良性创新，主要表现在对现有不确定的概念、理念、方法等的改良和优化；三是验证性补充，对已确定的临床问题提供进一步证据，这在当前临床研究中应用较为普遍。下面以3个具体研究实例来加以说明。(一)革命性选题由于我国独生子女政策以及非血缘供者库容和人口比例的不足，既往需要做造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)的患者找到同胞人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)全相合或非血缘全相合的概率较低，导致许多患者由于找不到合适的供者无法开展HSCT0因此，随着单倍型HSCT(HapIoidenticaI-HSCT)技术的建立，单倍型供者(父母、子女、同胞甚至堂表亲)逐渐成为我国HSCT的重要供者来源，抗胸腺细胞球蛋白(antithymoglobulin,ATG)为基础的“北京方案占我国单倍型HSCT的90%以上，是具有革命性创新的移植模式。北京大学血液病研究所在1199例单倍型移植治疗急性白血病首次缓解期前瞻、多中心临床研究实践基础上发现：(1)供受者年龄偏大、女性供者供男性患者、供受者ABO血型不合为移植相关死亡的3个预后因素，与是否为HLA全相合无关；(2)累计01个、2个、3个预后因素的移植相关死亡率(transplantrelatedmortality,TRM)分别为8%、15%和31%,3年无病生存率为78%、74%和58%；(3)危险积分高的HLA全相合同胞供者移植疗效差于危险积分低的单倍型供者；从而建立了以供受者年龄、性别、血型相合为核心的积分体系，对HLA全相合同胞始终作为首选的造血干细胞供者的经典法则提出挑战。这篇研窕论文在大量临床病例基础上提出的供者选择法则，可有效降低移植合并症发病率，提高患者生存率。这对改善大量患者生存具有重要影响。研究首次证实，以供受者年龄、性别、血型相合为核心的积分体系而非经典的HLA决定移植预后，即危险积分高的全合同胞供者移植疗效差于危险积分低的单倍型供者，挑战了任何时候选择HLA全合同胞作为首选供者的经典法则。这一供者选择新模式为异基因HSCT(allo-HSCT)个体化治疗开拓了新方向，为在移植领域开展精准医学提供了契机。随后，单倍型供者代替HLA全合同胞供者作为首选供者的选择原则在老年白血病的供者选择中得到印证和发展。随着老年(年龄50岁)急性白血病患者群体的增长，越来越多的老年白血病患者需要行allo-HSCT,然而匹配的同胞异体供者年龄偏大，频繁化疗易抑制供体细胞再分化能力，影响疗效。有研究发现年轻供者单倍型移植结果与老年供者的同胞相合移植结果相似，且单倍型移植供者更易寻得，但部分研究认为年轻供者单倍型移植会导致更高的移植失败率以及更低的整体生存率，老年急性白血病患者allo-HSCT供体选择仍无标准方案。北京大学血液病研究所发起多中心研究显示，相较于同胞相合移植，子女供者单倍型移植在TRM,累积复发率、总生存率、无病生存率方面显示了更好的临床结果卬。挑战了经典的供者选择法则，具备天然创新性。以上革命性创新符合“M法则(冷门热门冷门一热门)，从20世纪用同胞相合方案对单倍型移植尝试的失败、放弃使之成为几十年内无人问津的冷门；到“北京方案单倍型移植体系的建立实现人人有供者，使单倍型移植成为热门；随后，每个需要移植的患者不止一个供者，如何在多名供者中选择最佳供者没有相关研究，属于冷门；随着北京方案移植体系的发展成熟对供者选择的深入研究,使得单倍型移植背景下的供者选择再次成为热门。(二)改良性选题骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)患者在移植前是否需要接受化疗以桥接移植的问题一直存在争议。各大指南对于原始细胞10%的进展期MDS患者建议移植前进行化疗桥接，但是循证证据不足，推荐等级较低。移植前化疗或去甲基化治疗可能会减少移植后复发率，但同时也有增加感染、器官毒性增加的风险，导致患者无法接受后续的移植治疗。北京大学血液病研究所团队报道了进展期MDS移植前接受最佳支持治疗的效果与移植前接受化疗的效果相当。该研究结果提示，对于进展期MDS患者移植前化疗相比移植前接受最佳支持治疗并未减少移植后复发率，并且两组生存率相似；甚至是化疗后获得完全缓解亦未给预后带来益处，经过倾向性匹配分析得出相同的结论。因此，建议对于进展期MDS患者诊断后应尽早接受移植治疗。该项研究虽然只是单中心回顾性研究，但为MDS患者在移植前是否需要接受化疗以桥接移植这一不确定的临床问题提供了改良性创新证据，挑战了各大指南对于进展期MDS患者建议移植前进行化疗桥接的推荐，使得至少部分进展期MDS患者免除移植前化疗桥接所带来的风险。(三)验证性选题allo-HSCT是根治高危急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)的有效手段。HLA全相合的同胞是首选的allo-HSCT供者。然而，有些患儿缺乏同胞全相合供者，且因原发病恶性度高，无法等待寻找非血缘供者。单倍型移植有着几乎人人存在供者且可快速获得供者来源、移植后复发时可进行供者淋巴细胞输注（donorlymphocyteinfusion,DLI）等优点。已有文献报道单倍型移植与同胞全相合移植治疗成人的AML及儿童急性白血病疗效相当，但尚无比较两种模式治疗高危儿童AML的研究。北京大学血液病研究所联合新桥医院血液科和南方医院儿科,对比了单倍型相合和同胞全相合allo-HSCT治疗儿童高危AML的疗效。同胞全相合移植组3年累积复发率高于单倍型移植组（39.1%比16.4%）；移植前处于第1次完全缓解期亚组分析中，单倍型相合移植组3年无病生存率高于同胞相合移植组（81.2%比50.0%）t51o该研究发现单倍型移植组复发率低，提示着其移植物抗白血病效应可能较同胞全相合移植大，有望使更多高危AML患儿获益。该研究通过较大样本多中心回顾性研究为单倍型移植治疗高危白血病领域以及在儿童人群中的应用提供了验证性补充证据，证实单倍型移植不仅可以取得与同胞全相合移植一样的疗效，甚至对于高危白血病有更好的抗白血病作用，而且在儿童人群（相比成人更加缺乏同胞全相合供者）中同样适用。以上实例显示如何在临床实践中提炼科学问题，首先要了解本领域整体的研究现状，所研究问题的现有答案是什么，现有答案的问题/缺陷在哪里。其次应考虑要进行的研究是“开路先锋（探索/培育）还是“添砖加瓦（延伸/验证），研究的特殊性有没有，如社会价值、效价比等。三、临床研究选题的可行性选用合适的研究方案临床证据主要来自大样本的系统性评价、荟萃分析和随机对照试验。而队列研究、病例对照研究、病例报道、临床经验、动物或体外实验为回顾性/小样本/临床前研究，证据级别相对较低。证据级别由高到低，而临床科研步骤是从低到高的，不是一蹴而就的。下面列举结合机制研究、队列研究到系列随机对照研究的实例。（一）从发现疾病发生机制到机制指导下的创新性治疗实现革命性选题移植后造血重建不良，包括植入功能不良和血小板延迟植入，是随着allo-HSCT广泛应用而出现的新的严重并发症，尚无有效的临床防治措施，是导致移植失败的重要原因之一。北京大学血液病研究所经过十年耕耘，前期系列转化研究工作率先揭示：（1）骨髓微环境多组分异常所致造血干细胞损伤是导致移植后造血重建不良的重要原因；（2）制定修复骨髓微环境促进造血的治疗新策略：单臂临床试验揭示移植前骨髓血管内皮细胞0.1%是移植后造血重建不良发生的独立危险因素在前期工作基础上，开展了一项前瞻性、开放、随机对照In期临床试验，旨在评估移植前预防性口服乙酰半胱氨酸能否通过修复骨髓微环境促进allo-HSCT后患者的造血重建。该研究将活性氧清除剂乙酰半胱氨酸“老药新用成功转化应用于造血重建不良患者的临床防治，通过改善移植后骨髓血管内皮细胞重建，促进了移植后患者的造血重建。该项研究创建了移植后造血重建不良的早期预警和防治新方案，部分改善了患者的移植预后。因此，靶向骨髓微环境损伤来调控造血干细胞功能，有望成为移植后造血重建不良患者的新机制和新干预。与此同时，上述原创性研究成果开辟了骨髓衰竭性疾病领域的一个新的研究方向，对于深入探索骨髓衰竭性疾病的新机制和新干预具有重要的示范作用，为继续开展造血调控的新机制研究，以及基于发病机制的精准防治研究提供了新思路和新靶点。总之，作为临床医生，以重要临床科学问题为导向，积极开展创新性转化研究，促进成果转化，对于探索疾病的新机制、发现原创治疗新靶点以及创新性药物研发具有重要临床转化应用价值，将为广大患者的精准治疗奠定基础。（二）队列研究和机制研究相结合实现改良性选题非体外去除T细胞的单倍型移植广泛应用，目前全世界有两个主流模式：一是ATG/粒细胞集落刺激因子为基础的北京方案，二是大剂量移植后环磷酰胺模式。二者各有优缺点，他山之石可以攻玉，是否可以融合？北京模式结合小剂量移植后环磷酰胺是否有协同作用？北京大学血液病研究所组织实施了一项前瞻临床研究：先进行了动物实验，发现二者在小鼠移植物抗宿主病（graftversushostdisease,GVHD）模型中有协同作用，主要通过对调节性T细胞的协同作用机制发挥抗GVHD效应；继而对于GVHD高风险人群在北京方案的基础上给予小剂量移植后环磷酰胺。研究结果显示，加入小剂量移植后环磷酰胺与不加入小剂量移植后环磷酰胺的同期GVHD非高风险人群以及历史对照GVHD高风险人群相比，显著降低了GVHD及TRM区如。综上，该研究虽然并非革命性创新，但结合协同作用机制研究和临床队列研究，成功应用“北京方案与小剂量移植后环磷酰胺相结合进一步提高单倍型移植的疗效。以上改良性创新符合"W法则(热门-冷门-热门.冷门)，北京方案单倍型移植体系的建立实现人人有供者，使单倍型移植成为热门；随后，移植后大剂量环磷酰胺方案在西方国家成为另一个单倍型移植的主流模式，两种方窠的融合没有研究，属于冷门；北京方案移植体系的基础上融合小剂量移植后环磷酰胺方案的成功，使得二者不同方式的融合成为热门；此后此两种主流模式各自展示,适当融合已逐渐发展成熟，随着其他新兴免疫抑制剂的出现，关于北京方案和移植后环磷酰胺方案的移植前预处理部分的研究成为相对的冷门。(三)通过真实世界主要是登记组的研究实现验证性选题预处理方案与供者的选择进展让allo-HSCT治疗复发/难治性急性白血病(relapse/refractoryauteIeukenia,RRAL)可行性增加。有研究证实，移植后DLl可延长患者的疾病控制期及生存期。为了减少RRAL移植后复发，更安全的DLk更有效的移植前预处理方案、改良的供者选择是非常必要的。然而以上较少复发的措施中到底哪一个或相结合更能使RRAL患者获益，相关临床数据稀少，仍需进一步研究求证。北京大学血液病研究所通过多中心、真实世界研究，显示预防/抢先DLI以及强化预处理方案对患者总生存率、无病生存率、复发率均有所改善，并且可耐受同时应用DLl和强化预处理方案的患者有更好的生存率1。该研究，对于RRAL这个特定人群实施包括移植、预处理、DLk残留病监测等全程管理(totaltherapy),并以不接受全程管理为对照，通过登记组大样本数据真实世界的研究设计，改善患者预后，对RRAL人群接受各种强化措施改善移植预后的疗效提供了验证性补充证据。(四)通过系列随机对照研究回答临床科学问题作为GVHD预防措施的一部分，ATG已被广泛应用于预处理方案中，在“北京方案单倍型移植中起着至关重要的作用。前期单中心随机对照研究结果显示,ATG6mg/kg体重组比ATG10mg/kg体重组的急、慢性GVHD发生率高，EB病毒(EBV)感染率低，无重度GVHD无复发生存率低进而开展了多中心随机对照研究，结果显示，ATG7.5mg/kg体重组的EBV感染率、巨细胞病毒(CMV)感染率较低，且GVHD发生率与ATG10mg/kg体重组相当12。但关于单倍型移植中ATG剂量的前瞻性、多中心、随机对照试验尤其是长期随访的临床研究比较匮乏，需要进一步探讨以确定最佳给药方案。北京大学血液病研究所通过多中心随机对照试验长期随访数据为优化北京方案中最佳ATG剂量提供了有力的循证医学证据：不仅关注早期合并症的优化处理，同时关注长期疗效包括晚期合并症和生活质量°更有意义的是该研究提示要秉持持续探索的科学态度，提高临床研究的意识、水平，为通过系列临床研究回答亟需解决的临床问题提供了示范。四、总结总体而言，做好临床研究选题需做好以下3点：一是选题新颖，立项独到；二是从临床问题出发，科学实用；三是合适的研究设计助力选题的实现。临床研究的选题通过发现临床问题-归纳科学问题-回答问题分享的过程确确实实能解决临床问题。对于选题的口诀可归纳为''M法则（冷门热门冷门热门）及''W法则（热门冷门热门冷门）。此外，选题的角度也很重要，所谓''山重水复疑无路，柳暗花明又一村。总之，''一个临床大夫：有从事临床研究的兴趣，有参加高质量临床试验的经历，牵头完成临床试验的结果为临床诊疗提供证据，一定程度改变临床实践就可成为临床科学家。