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血液和造血系统药物 Drugs Used in Disorders of bleeding,天津医科大学基础医学院药理教研室 孟林,促凝血药和抗凝血药,Coagulants and anticoagulants,促凝血药coagulants,定义：是用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功能过强或血小板减少等原因所致凝血功能障碍的一类药物。药物：-影响凝血过程药 维生素K(vitamine K)凝血因子制剂或血浆-抗纤维蛋白溶解药 antifibrinolytics 氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid,PAMBA)氨甲环酸(tranexamic acid),维生素K(vitamine K),是一族具有甲萘醌基本结构的物质脂溶性维生素K-K1存在于绿色植物中-K2由肠道细菌产生水溶性维生素K-K3(menadione sodium bisulfate，亚硫酸氢钠甲萘醌)、-K4(menadiol，甲萘氢醌),维生素K作用及机制,作用及机制,肝脏首先合成凝血因子II、IIV、IX、X的前体物质氢醌型维生素K参与该凝血因子的羧化而变为成熟的凝血因子成熟的凝血因子与Ca2+结合而具有凝血活性。经过羧化反应，氢醌型维生素K转变为环氧型维生素K，后者又可经环氧还原酶的作用还原为氢醌型，继续参与羧化反应。,维生素K临床应用,维生素K缺乏引起的出血-梗阻性黄疽、胆瘘-新生儿因维生素K产生不足所致出血-广谱抗生素引起的出血口服抗凝血药过量的解救胆道蛔虫症,抗纤维蛋白溶解药antifibrinolytics,药物-氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid,PAMBA)-氨甲环酸(tranexamic acid)作用 减少纤维蛋白的降解而产生止血作用。-低剂量时阻止纤溶酶原的活化-高剂量时直接抑制纤溶酶的活性临床应用-纤溶亢进引起的出血，如含有纤溶酶原激活物的器官(肝、肺、前列腺、尿道和肾上腺等)手术或创伤后-对抗促纤溶药物过量,抗凝血药anticoagulants,定义-抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物。药物-肝素 heparin 注射-香豆素类抗凝剂 coumarins 口服-枸橼酸钠 sodium citrate,肝素 heparin,药理作用抗凝作用 体内、体外抗凝，作用迅速。抗动粥作用-调节血脂作用；TG,CM,VLDL,HLD-保护动脉内皮作用；-抗平滑肌细胞增殖的作用。其他-降低血液粘度和抗炎等作用。,肝素抗凝机制,肝素的抗凝机制由抗凝血酶 III（AT）介导-AT是血浆中的抗凝物质，它是丝氨酸蛋白酶的抑制剂(serine protease inhibitor)-作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a、a、a、和a等，使之失活而产生抗凝作用。肝素抗凝机制-肝素带大量负电荷，可与带正电荷的AT形成可逆性复合物，使AT发生构型的改变，更充分地暴露出其活性中心，从而加速AT对凝血因子a、a、a、a、a、和a等的灭活。-肝素可加速此过程达1000倍以上。,肝素的临床应用,防治血栓栓塞性疾病。治疗早期弥散性血管内凝血(DIC)体外抗凝 如心血管手术、血液透析等的抗凝。肝素的不良反应出血 发生率为5%10%，轻度自发性出血，停药可自行恢复，严重出血以硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)解救，1mg硫酸鱼精蛋白约中和1mg的肝素，每次不能超过50mg。血小板 发生率5%6%过敏反应 发热、皮疹、鼻炎等。其他 长期应用可引起脱发、骨质疏松等。,低分子量肝素 low molecular weight heparin,LMWH,低分子量肝素的特点：-对因子a有选择性对抗作用，对其它因子和血小板的影响较小，引起的出血并发症少-抗凝血作用强，分子量越小的肝素抗a作用越强-生物利用度高、半衰期长临床常用的LMWH制剂-依诺肝素enoxaparin lovenox、-替地肝素tedelparin fragmin、-藻酸双酯钠polysacccharide sulfate等。,香豆素类抗凝剂 coumarin anticoagulants,香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的药物，为口服抗凝血药。常用药物-华法林(warfarin)-双香豆素(dicoumarol)-醋硝香豆素(acenocoumarol),药理作用与机制,香豆素类是一种口服抗凝血药，体外无抗凝作用。本类药物是维生素K的拮抗剂。能抑制肝脏的维生素K环氧还原酶，阻止维生素K的环氧型向氢醌型的转变，从而阻碍维生素K的再利用，影响凝血因子II、VII、IX、X的活化，产生抗凝作用,临床应用-防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞、外周动脉血栓栓塞、心房纤颤伴有附壁血栓、肺栓塞、心脏外科手术和冠状动脉闭塞等。-本药起效慢，对需快速抗凝者应先选用肝素，再应用香豆素类进行长期抗凝。不良反应-出血 发生率为9%10%，可累及机体的所有脏器。轻度出血减量或停药即可缓解，但中度或严重出血者，应给予维生素K对抗。-其他 胃肠道反应、粒细胞增多等，华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用。,纤维蛋白溶解药溶栓药thrombolytic drugs,药物-链激酶(streptokinase，SK)-尿激酶(urokinase，UK)-组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator,t-PA)作用-使血管内新鲜血栓溶解,链激酶(streptokinase，SK),药理作用与机制-对多种原因引起的血管内新形成的血栓均有溶解作用-特点：选择性差，呈现全身纤溶状态。-机制：使纤溶酶原转化为纤溶酶，发挥溶解纤维蛋白的作用。临床应用-血栓栓塞性疾病的治疗，如深部静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞、心肌梗死均具有一定的疗效。不良反应-易致全身性纤维蛋白溶解反应而引起出血，发生率约为5%，可用抗纤溶药对抗。-过敏反应，可出现发热、寒战、头痛等过敏反应症状。,尿激酶(urokinase，UK),作用-尿激酶能使纤溶酶原分子中的精氨酸-缬氨酸肽键断裂，形成纤溶酶，产生纤溶作用。临床应用-同SK，但UK不具有抗原性、不引起过敏反应不良反应-出血、呕吐等。,组织型纤溶酶原激活剂tissue-type plasminogen activator,t-PA,组织型纤溶酶原激活剂是天然存在于机体的血管壁、心脏等组织中的物质。t-PA(或rt-PA)能选择性地与血栓中的纤溶酶原结合并激活为纤溶酶，溶解血栓。t-PA对血浆中游离的纤溶酶原以及纤维蛋白的作用很弱。所以，t-PA的溶栓作用较强，对血栓具有选择性，作用出现迅速，再灌注率高。引起出血的副作用较小。主要用于心肌梗死、肺栓塞等,抗血小板药 antiplatelet drugs,抗血小板药 是指能抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。血小板的聚集与解聚-cAMP 抗血小板凝聚.PGI2能较强地刺激腺苷酸环化酶，迅速增加血小板内cAMP浓度，降低血小板的敏感性。-ADP、TXA2、肾上腺素和凝血酶等可使升高的cAMP水平而诱导血小板的聚集。,花生四烯酸的代谢途径,（cAMP),（cAMP),利多格雷,ADP,噻氯匹定,双嘧达莫,常用抗血小板药物,环氧酶抑制药 阿司匹林 aspirineTXA2拮抗药 利多格雷、前列环素（PGI2）；腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫(dipyridamole)干扰ADP介导血小板活化药 噻氯匹定(ticlopidine)其他,利多格雷Ridogrel,作用-抑制TXA2合成酶-阻断TXA2受体应用-防治血管栓塞，降低中风发生率不良反应-胃肠道反应,双嘧达莫(dipyridamole),又名潘生丁,药理作用-抑制血小板粘附和聚集。机制-增加cAMP含量，抑制血小板聚集激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP的含量增加；抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP水解为5-AMP-抑制TXA2生成，而刺激PGI2生成并增强其活性。临床应用-防治血栓栓塞性疾病。不良反应-表现为胃肠道症状、头晕和外周血管扩张所致的面红、皮疹、乏力等。,噻氯匹定(ticlopidine),药理作用-抑制血小板的粘附，延长出血时间机制 本药在体内转化为活性代谢产物，不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集作用临床应用 主要用于防治动脉血栓栓塞性疾病，如缺血性心脏病、脑血管病等，特别适用于不宜应用阿司匹林治疗的患者。不良反应-最常见的是胃肠道症状，约20%的患者发生腹泻；-最严重的是骨髓抑制，表现为中性粒细胞等血细胞-还可见皮疹等。,抗贫血药,缺铁性贫血：小细胞、低色素性贫血。药物：铁剂巨幼红细胞性贫血：大细胞、高色素性贫血 药物：叶酸、维生素B12再生障碍性贫血：全血细胞减少。治疗：激素、输血等。,复习思考题：,肝素、双香豆素的作用机制、临床应用和不良反应维生素K作用及应用各种抗凝血药过量的解救溶栓药作用及应用,
