药理学第十五章治疗神经退行性疾病药物.ppt

药 理 学,内蒙古医学院药学院,第十五章 抗帕金森病和治疗老年性痴呆药,第一节 抗 帕 金 森 病 药,第二节 治疗老年性痴呆药,【特点】进行性,是一种慢性锥体外系疾患;退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状;高龄性,发病年龄多在50岁以上。,帕金森病(Parkinsons disease,PD),【症状】1.静止性震颤2.肌僵直(面具脸、关节僵硬)3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。,【病因】原发性（帕金森病）：氧化应激自由基学说 O2-，OH破坏DA能神经细胞膜功能继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、利舍平、脑外伤、病毒性脑炎、老年脑动脉硬化、CO中毒等所致。,【病理特征】黑质病变,黑质-纹状体DA能神经元受损,(),(+),(),根据以上发病机制，提出PD治疗思路,1.增强中枢DA神经功能 补充DA递质（L-dopa）促DA释放（金刚烷胺）激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.阻断中枢胆碱受体,拟多巴胺类药,中枢性抗胆碱药,左旋多巴（L-dopa)【药动学】口服吸收快；经肝代谢,L-dopa,DA,多巴脱羧酶,1中枢,99外周,【药理作用与临床应用】1.抗帕金森病 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。,抗PD特点：奏效慢，用药23周后出现体征的改善，16个月后疗效最强。对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症状疗效差。,2治疗肝昏迷 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），防碍正常神经功能。用L-dopa后，在脑内转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,鱼,【不良反应】左旋多巴在外周生成DA所致。1胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食（DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致）2心血管反应：部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心动过速、心绞痛、心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）,3 精神症状失眠、焦虑、幻觉、谵妄等（与DA过度兴奋中脑-边缘系统有关）4左旋多巴长期用药如吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。,【药物相互作用】1维生素B6：为多巴脱羧酶辅基，加速L-dopa代谢而降低其疗效2利舍平：耗竭DA，降低L-dopa疗效3抗精神病药：阻断中枢DA受体，除降低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征,卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（benserazide）,两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效,复方制剂心宁美（L-dopa：卡比多巴1：10）美多巴（L-dopa：苄丝肼1：2）联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（7080%）,金刚烷胺（amantadine）机制：促进黑质-纹状体DA能神经元释放DA；抑制DA再摄取；激动DA受体；较弱的抗胆碱作用。溴隐亭（bromocriptine）机制：激动黑质-纹状体DA神经通路的多巴胺受体。吡贝地尔（piribedil）机制：直接激动多巴胺受体,苯海索又称安坦（Artane）【药理作用】阻断中枢M受体，减弱纹状体中Ach的作用。抗震颤疗效好，改善僵直及动作迟缓较差。,【临床应用】轻症患者；不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；抗精神病药引起的锥体外系反应。【不良反应】阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊（青光眼、前列腺肥大病人禁用）,第二节 治疗老年性痴呆药血管神经性痴呆：30%阿尔茨海默病（AD）：70%以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。,老年性痴呆的临床表现,神经症状和体征,认知性症状,记忆,非认知性症状,精神和行为症状,失用,失认,失语,执行功能,AD的病理特征,大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结，常用脑功能恢复药治疗中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增强药治疗,胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐：第2代AchE抑制剂石杉碱甲：可逆性AchE抑制剂加兰他敏：对中枢的AchE选择性高卡巴拉汀：对中枢的AchE选择性高胆碱受体激动剂占诺美林：M1受体激动剂,