药物设计的生命科学基础.ppt

药 物 设 计 学,王远强,1,2,第二章 药物设计的生命科学基础,第一节 药物作用的生物靶点第二节 药物与靶点相互作用理论第三节 药物与靶点相互作用类型第四节 药物的生物转运原理第五节 药物代谢,3,思考题,常见的药物作用靶点有哪些？药物与靶点相互作用的诱导契合理论的基本思想是什么？简述药物与靶标之间的相互作用类型及相应作用力的强弱？,4,第一节 药物作用的生物靶点,药物作用的靶点：与药物特异性结合的生物大分子。,483个,5,药物作用的生物靶点,人类基因序列隐藏着大约5000-10000个潜在的药物作用靶点。,6,受体：细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应；,配体：和生物大分子结合的任何分子；,激动剂：和受体相作用的配体，能够调控内在的生物学响应；,拮抗剂：和受体相作用的配体，能够以直接（通过竞争相互作用）或者间接（通过变构作用）的方式阻止激动剂的作用；,一、受体作为生物靶点,7,受体作为生物靶点,根据受体存在的位置，受体可大致分为三类：1.细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体等。2.胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体。3.胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体。,8,根据受体的蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点将受体分为四类：1.含离子通道的受体（离子带受体）：如N-型乙酰胆碱受体钠离子通道。2.G蛋白偶联受体：M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体等。3.具有酪氨酸激酶活性的受体：如胰岛素受体。4.调节基因表达的受体（核受体）：如甾体激素受体、甲状腺激素受体等。,受体作为生物靶点,9,10,11,12,rhodopsin,Nature 2008,454,10 July,13,beta2-adrenergic receptor,静脉曲张和心血管类疾病的重要靶标,Nature vol 450,15 November 2007,Comparison of 2AR and rhodopsin structures.,Nature vol 450,15 November 2007,15,二、酶作为靶点,酶：生命体中具有催化功能的蛋白质；具有催化效率高、专一性强、作用条件温和等特点。底物：参与酶反应的物质，经酶催化转化成产物；,酶是生物催化剂。绝大部分酶是蛋白质，还有一些核糖核酸RNA具有催化作用，称为核酶（ribozyme）。,细胞的代谢由成千上万的化学反应组成，几乎所有的反应都是由酶（enzyme）催化的。酶对于动物机体的生理活动有重要意义，不可或缺。,酶的发现：斯帕兰札尼研究鹰的消化作用,17,（一）可逆抑制作用（reversible inhibition）抑制剂与酶蛋白以非共价方式结合，引起酶活性暂时性丧失。抑制剂可以通过透析、超滤等物理方法被除去，并且能部分或全部恢复酶的活性。根椐抑制剂与酶结合的情况，又可以分为竞争性抑制、非竞争性抑制、混合抑制等。,酶的抑制剂：能够以可逆或不可逆的方式阻止底物和酶结合的配体。,18,1.竞争性抑制（competitive inhibitor）,竞争性抑制剂因具有与底物相似的结构，与底物竞争酶的活性中心，与酶形成可逆的EI复合物，减少的酶与底物结合的机会，使酶的反应速度降低的作用。这种抑制作用可通过增加底物浓度来解除。,19,20,磺胺类药物，与细菌二氢叶酸合成酶的底物之一对氨基苯甲酸的结构相似，与其竞争酶的活性中心，从而达到抑菌的作用。,21,2、非竞争性抑制（non-competitive inhibitor）,非竞争性抑制剂与酶的活性中心以外的必需基团结合，形成 EI 或ESI复合物，结果不能进一步形成产物P，于是使酶反应受到抑制，这种作用不能通过增加底物浓度的方法来消除。,竞争与非竞争抑制剂,23,在可逆的非竞争性抑制作用中：抑制剂结合在活性中心以外；抑制剂的结合阻断了反应的发生。,24,(二)不可逆抑制（irreversible inhibition）抑制剂与酶反应中心的活性基团以共价形式结合，从而抑制酶活性。用透析、超滤等物理方法，不能除去抑制剂使酶活性恢复。,例如：有机磷农药中毒（敌百虫、敌敌畏、乐果杀虫剂1605、1059等）,乙酰胆碱酯酶是羟基酶，与有机磷农药共价结合后失活，使兴奋性神经递质乙酰胆碱不能及时清除降解，过量地积累引起中毒。,25,血管紧张素转化酶,多种酶可以作为药物作用的靶点,26,抗病毒的酶抑制剂,27,HIV逆转录酶抑制剂,三磷酸胸苷（TTP）,28,蛋白激酶,Protein kinases play pivotal roles in regulating aspects of metabolism,gene expression,cell growth,cell division and cell differentiation.,29,蛋白激酶的结构,蛋白激酶的结构,31,ATP竞争性抑制剂,Traxlers binding model for ATP-competitive inhibitors,Liu et al.,Nature Chem.Biol.2006,2,358364,32,蛋白激酶抑制剂,Gleevec,an inhibitor of Abl kinase,was approved in May 2001 for therapy against(Chronic myeloid Leukemia)CML.,Cancer Res.2006,62,42364243,ATP-competitive inhibitor,Stabilizing an inactive conformation of Abl,Type I,Type II,In structures of protein kinases that are in a fully active state,the activation loop is in an extended or open conformation.,33,三、离子通道作为靶点,带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动并传输信息，构成了生命活动的重要组成部分；离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理学功能，可用于疾病的治疗。,34,被动运输,主动运输,35,离子通道类型：,按门控方式：配体门控型、电压门控型、机械门控型,按对离子选择性：Na+,K+,Ca 2+,Cl-,36,离子通道,37,心脏工作肌收缩,窦房结、房室结（起搏、传导）,动静脉（冠状、肺、外周）收缩,平滑肌收缩,肥大细胞组胺释放,腺体分泌,释溶酶体酶,血小板聚集、收缩、胞排,神经细胞递质释放,Ca2+,离子通道与疾病,38,作用于离子通道的药物,一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞药 局麻药、抗癫痫药、类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物 1.钾通道阻滞药（PCBs）：磺酰脲类-降血糖；索他洛尔-抗心律失常 2.钾通道开放药（PCOs）：KATP，促钾外流 扩张血管-高血压、心绞痛、心梗、CHF等三、钙通道阻滞药：高血压，心律失常，心绞痛,39,四、核酸作为靶点,核酸包括DNA和RNA，是指导蛋白质合成和控制细胞分裂的生命物质。,干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞增殖的基础物质核酸的合成，就能有效地杀灭或抑制细菌、病菌和肿瘤细胞。以核酸为作用靶点的药物主要包括一些抗生素、抗病毒药、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药等。,40,第二节 药物与靶点相互作用理论,锁和钥匙思想,41,受体学说,P.Ehrlich认为细胞上有许多侧链，当细胞上的侧链基团和毒素分子的基团结构上互补形成类似钥匙和锁的关系，两个基团可相互结合；P.Ehrlich将细胞上的这些侧链称之为受体(receptor)，提出受体概念。,42,占领学说,Clark和Gaddum（1926）首先提出受体占领学说（occupation theory），基于药物与受体的质量作用定律，认为一个药物分子占领一个受体。,R:受体，D:药物，RD:药物-受体复合物，E:药理活性，k1,k2,k3:速率常数。,药物占领受体的数量取决于单位容积内药物浓度和受体的总数。被占领的受体数量增多时，药物效应会增加。当全部受体被占领时，药物效应达到最大值（Emax）。,43,在药物浓度一定的情况下，药物的药效与解离常数的倒数，即药物与受体的亲和力成正比。虽然占领学说首次定量描述了药物与受体的相互作用，但不能解释拮抗剂和激动剂都能作用于受体，但却产生完全相反的生物学效应。受体占领学说适用于激动剂。也不能解释某些药物在发生最大效应时，靶器官尚有95%-99%受体未被占领的事实。,占领学说,药理效应的大小取决于药物受体复合物的浓度，也就是与药物占领的受体数量成正比。,44,修正的占领学说,50年代Ariens和Stephenson修正占领学说，认为药物产生最大效应不一定占领全部受体，药物至少具备两种特性即亲和力（affinity）和内在活性（intrinsic activity），才能引起生物效应。不同的药物与受体的亲和力不同。亲和力大结合多；亲和力小则结合少。但药物与受体复合物引起生物效应的大小，则取决于药物的内在活性，或称效能（efficacy）如何。,0 1,45,激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。1.完全激动剂（full agonist）=100 morphine（吗啡）2.部分激动药（Partial agonist）0 100%pentazocine（戊唑辛）代替吗啡的合成镇痛药拮抗药（Antagonist）：有较强的亲和力而无内在活性（=0），能结合受体，但其本身不产生作用。Atropine（阿托品，颠茄碱）,修正的占领学说,46,速率学说,1961年Paton提出药物作用的速率学说（rate theory），认为药物的作用并不与被占领的受体数量成正比，而是和单位时间内药物分子与受体结合的总次数成正比，即和结合速率常数k1及解离速率常数k2有关。激动剂和拮抗剂的区别主要在于k2。如果k2大，则药物与受体迅速解离。激动剂的k2值大，作用较快而短。部分激动剂或拮抗剂的k2值小，解离速率慢，偶尔有自由的受体可供新的结合，故本身仅有微弱的激动作用或完全没有作用。但由于占领受体，阻断了激动剂的作用，故表现为拮抗作用。速率学说虽有一定的实验依据，但不能解释为什么结构相似的药物，有的是拮抗剂，有的是激动剂这样的事实。,47,二态模型,受体分活化状态（R*）和失活状态（R），两者可以相互转化，达到平衡,1.激动剂 可与 R*结合引起生物效应；2.拮抗剂对R亲和力较大，结合后不产生生理效应；3.部分激动剂与R*及R都有一定的亲和力。但内在活性低，作用微弱。,48,诱导契合学说,药物与受体之间本身具有特异的互补性，药物与受体结合不会发生构象变化。,1958年，Koshland提出诱导契合学说，诱导契合学说认为蛋白质的三维结构存在柔性，底物或药物与酶活性位点在各种分子间作用力的诱导下都相应会发生可逆的构象变化，使药物和酶能更好地形成复合物，产生药理效应。,49,第三节 药物与靶相互作用类型,共价键非共价键相互作用键能高 33-200kcal/mol一般不可逆毒副作用大 抗肿瘤，抗感染疾病,50,51,非共价键相互作用,52,离子键 阴离子与阳离子,静电相互作用,阳离子,阴离子,季铵盐药物,加强的离子键,5 kcal/mol,10 kcal/mol,53,离子偶极和偶极-偶极相互作用,静电相互作用,电负性差异,偶极,3-7 kcal/mol,1-5 kcal/mol,偶极偶极相互作用对药物分子在活性位点的准确定位具有非常重要的作用。,54,范德华相互作用,范德华引力是指两个中性原子之间的距离足够近时(0.4nm-0.6nm)，通过诱导偶极产生瞬间偶极，从而产生微弱的引力。当两个原子之间的距离小于原子的范德华半径是会产生强的范德华斥力。,0.5-1.0 kcal/mol,范德华力是非特异性的作用力，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，其引力总和越大。,55,疏水性相互作用,疏水作用是有机分子在水溶液中，由于有机基团间的静电力、氢键、范德华力的作用，使有机分子倾向于聚集在一起，因而产生排斥水分子的作用就配体和靶点而言，它们的非极性部分在体液中均为水合状态。当配体和靶点接近到某一程度时，非极性部分周围的水分子便被挤出，被置换出来的水分子成无序状态因而体系的熵增加，焓变值减少，使两个非极性区域间的接触稳定，这种缔合就是疏水基团相互作用的结果,0.1-2 kcal/mol,56,疏水性相互作用,疏水相互作用是蛋白和底物或者药物之间最为重要的作用力。,许多药物作用靶分子由于疏水氨基酸之间的相互作用形成疏水性口袋，在药物设计时如果在疏水口袋处引入疏水基团，将会大大增强药物对靶分子的亲和力。,57,氢键相互作用,与电负性大的原子X（氧、氮等）共价结合的氢，如与负电性大的原子Y（与X相同的也可以）接近，在X与Y之间以氢为媒介，生成X-HY形的键。,1-7 kcal/mol,58,氢键的取向,59,61,思考题,物质跨膜转运的方式主要包括哪几种？各自有什么特点？药物代谢过程中涉及到的主要反应有哪些？什么酶催化了这些过程？,62,药物作用的体内过程,药剂相 药物经不同的给药途径进入体内后，经过剂型的崩解和有效成分的溶解，形成可供吸收的形式的过程；药代动力学相 药物被吸收进入血液循环，向各组织或器官分布，经代谢或生物转化，最终排出体外的过程；药效相 药物到达作用部位后，与靶点相互作用，产生生物效应的过程。,生物膜与药物的跨膜转运,生物膜的化学组成 生物膜的性质和结构 物质的跨膜运输,第四节 药物的生物转运原理,64,生物膜的化学组成,生物膜（bioligical membrane）：镶嵌有蛋白质和糖类（统称糖蛋白）的磷脂双分子层，起着划分和分隔细胞和细胞器作用生物膜，也是与许多能量转化和细胞内通讯有关的重要部位，同时，生物膜上还有大量的酶结合位点。生物膜是细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。所有生物膜几乎都是由蛋白质和脂类（膜脂）两大物质组成，尚含有少量糖、金属离子和水。,66,膜的基本结构脂质双层（Lipid bilayer）,67,膜脂分子的特点和结构,卵磷脂,亲水的极性的头部,疏水的非极性的尾部,68,膜脂 磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）糖脂 胆固醇,69,以神经鞘氨醇为基础还可以形成鞘磷脂（sphingophospholipid）,胆固醇的分子结构,糖脂主要分布在细胞膜外侧的单分子层中，动物细胞膜所含的糖脂主要是脑苷脂。,70,膜蛋白,膜蛋白具有重要的生物功能，是生物膜实施功能的场所。可以分为外周蛋白、内在蛋白和通道蛋白。,外周蛋白（peripheral protein）：外在膜蛋白分布在膜的内外表面，约占膜蛋白的20%30%，主要在内表面，为水溶性蛋白，它通过离子键、氢键与膜脂分子的极性头部相结合，或通过与内在蛋白的相互作用，间接与膜结合。分布于双层脂膜的外表层。与膜的结合比较疏松，容易从膜上分离出来。外周蛋白比较亲水，能溶解于水。,71,内在蛋白（integral protein）：约占膜蛋白的70%80%，是双亲媒性分子，可不同程度的嵌入脂双层分子中。有的贯穿整个脂双层，两端暴露于膜的内外表面，这种类型的膜蛋白又称跨膜蛋白。内在膜蛋白露出膜外的部分含较多的极性氨基酸，属亲水性，与磷脂分子的亲水头部邻近；嵌入脂双层内部的膜蛋白由一些非极性的氨基酸组成，与脂质分子的疏水尾部相互结合，因此与膜结合非常紧密。据估计，人类基因中1/41/3基因编码的蛋白质为内在膜蛋白。蛋白的部分或全部嵌在双层脂膜的疏水层中。难溶于水，且不容易从膜中分离出来。主要以-螺旋形式存在。通道蛋白：通道蛋白（channel protein）：是带有中央水相通道的内在膜蛋白，它可以使大小适合的离子或分子从膜的任一方向穿过膜。,72,73,跨膜蛋白（transmembrane protein),74,膜糖,生物膜中的寡糖链在信息传递和细胞的相互识别方面有重要作用。,糖蛋白上的寡糖链总是指向细胞的外面,75,生物膜上各种化学组成之间的关系,76,要点:生物膜的基本结构是脂质双层,蛋白质或镶嵌在膜上或结合在膜的表面,膜上的寡糖链总是指向膜的胞外一侧。膜上的成分是运动的,随温度变化,脂质双层呈液晶态或凝胶态.膜的相变温度与膜上脂肪酸烃链的长度和饱和程度有关。生物膜的组成成分呈不对称分布。,流动镶嵌模型（Mosaic fluid model）,生物膜的性质与结构特点,1972年，Siger和Nicolson提出,77,流动镶嵌模型（Mosaic fluid model）,生物膜的基本结构是脂质双层,78,生物膜的运动,膜脂分子：分子摆动、旋转运动、侧向运动、翻转运动等。膜蛋白：旋转扩散、侧向扩散。,79,膜的相变温度及其影响因素,相变温度（Tm）是膜脂物理状态互相转变的临界温度。高于相变温度时，膜呈流动的液态，低于相变温度时，膜呈凝固的胶态。相变温度受膜脂中脂肪酸组成的影响。烃链短的脂肪酸和不饱和脂肪酸的含量较高时，膜脂的相变温度较低，膜呈现较好的流动性。胆固醇参与膜脂流动性的调节。,80,膜内外两层脂质成分明显不同；磷脂中的磷脂酰胆碱和鞘磷脂多分布在膜的外层，而磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇多分布在膜的内层膜糖基两侧分布不对称性；含低聚糖的糖蛋白，其糖基部分布在非胞质面。膜蛋白两侧分布不对称性；即使是膜内在蛋白都贯穿膜全层，但其亲水端的长度和氨基酸的种类与顺序也不同；外在蛋白分布在膜的内外表面的定位也是不对称的。,膜的不对称性,生物膜结构上的两侧不对称，保证了膜蛋白具有方向性，这是生物膜发挥其作用所必不可缺的。,81,物质的过膜转运,物质运输的功能,维持细胞的容积、形态、渗透压、电解质的浓度，为细胞的生理活动提供适宜的环境 从环境摄取营养物质，向环境排出代谢废物,82,小分子物质和离子的过膜转运,简单扩散（simple diffusion),顺浓度梯度不需要供应能量,促进扩散（facilitated diffusion）,顺浓度梯度不需要供应能量需要通道蛋白或载体蛋白介导,主动转运（active transport),逆浓度梯度消耗能量(如ATP)需要转运载体,83,VitA、巴比妥,葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca,84,简单扩散顺浓度梯度注意电荷、极性与大小的影响,促进扩散顺浓度梯度 注意需要载体或通道协助,通道,载体,一些脂溶性物质或不带电荷的极性小分子、非极性小分子,各种极性分子和无机离子如糖、氨基酸、核苷酸等,85,以钠钾泵，又称Na+K+ATP酶（Na+K+ATP ase）为例。它是广泛存在于动物细胞膜上的离子运载体，为蛋白二聚体。其功能是保持细胞内高钾低钠，细胞外高钠低钾的浓度梯度，转运过程消耗ATP。,主动运输,钠钾泵有两种构型：EI型：亲钠排钾，脱磷酸的形式EII型：亲钾排钠，磷酸化的形式两种构型发生一次互变，转运出3个Na+，输入2个K+，消耗一分子ATP。,86,大分子物质的跨膜转运（膜动转运）,胞吞与胞吐,受体介导的内吞作用,胞吞作用是通过细胞膜内陷形成囊泡，将外界物质裹进并输入细胞的过程。,胞吐作用：是将细胞内的分泌泡或某些膜泡中的物质通过细胞质膜运出细胞的过程。,87,第五节 药物代谢,生物转化：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。药物在体内发生的化学结构的改变。,生物转化（biotransformation）,肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类，其中以P450酶（CYP450）最为重要。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强。,88,肝脏（liver）是药物代谢发生的主要部位。,89,肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，细胞色素Cytochrome P450氧化酶，简称P450酶。酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。,根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。人体中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5。,90,P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征，是导致药物反应的个体差异的一个重要原因。所谓的多态性，是指同一种属的不同个体间某一P450酶的量存在较大的差异。量高的个体代谢速度就快，称为快代谢型(extensive metabolizer)；量低的个体代谢速度就慢，称为慢代谢型(poor metabolizer)。人体内许多P450酶表现出多态性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。另外，P450酶具有可诱导和可抑制性。也就是说，P450酶的量和活性会受到药物（或其他外源物）的影响，可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。,肠壁代谢,近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢，从而导致药物的生物利用度降低。肠道内壁的上皮细胞从绒毛(villi)的底端移动到顶端后脱落，这个过程中上皮细胞逐渐成熟，整个过程大约需要两三天时间。肠壁中药物代谢酶主要分布于成熟的上皮细胞内，目前已经在肠壁中发现许多种类的代谢酶，如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等,其中以CYP3A4的含量最高。许多临床常用的药物为CYP3A的底物，可以在肠壁内代谢。,91,92,首过效应,口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过效应”（first pass effect),避免首过效应的方法：舌下、直肠、经皮、经鼻、口腔粘膜,93,代谢,代谢,排出,作用部位检测部位,肠壁,门静脉,首过效应(First pass effect),生物转化一般分为、两个连续的作用过程。在过程中，药物在有关酶系统的催化下经由氧化、还原或水解反应改变其化学结构，形成某些活性基团（如OH、SH、COOH、NH2等）或进一步使这些活性基团暴露。在过程中，药物的一级代谢物在另外的一些酶系统催化下，通过上述活性基团与细胞内的某些化合物结合，生成结合产物（二级代谢物）。结合产物的极性（亲水性）一般有所增强，利于排出。,药物代谢过程,94,95,药物代谢过程,第一相（phase）：氧化（oxidation）官能团反应 还原（reduction）水解（hydrolysis）,活性改变（升高或降低），极性,第二相（phase）：结合（conjugation）,水溶性(water solubility),易排泄,96,第一相（phase）：官能团反应,氧化反应 最为重要的代谢反应，主要受细胞色素P450酶系催化。主要类型有脂肪链的氧化、芳环上的羟基化、N-、O-、S-的脱烷基化、二价硫氧化成亚砜和羟基氧化成羧酸等。,97,普萘洛尔 苯乙双胍 R=H 原形药物 R=OH 代谢产物,98,100,还原反应,药物分子的羰基、硝基被还原成相应的羟基和胺基，分子中偶氮基及二硫键断裂。还原反应有两种不同的机制，一种是还原型黄素腺嘌呤二核苷酸参与的还原反应。另一种是经细胞色素P450还原。,101,102,水解反应,含有酯基和酰胺键的药物比较容易发生水解反应生成相应的羧酸、醇和胺，催化水解反应的酯酶和酰胺酶通常存在于血浆、肝脏和其他组织的细胞可溶部分。,103,第二相（phase）：结合反应,原形药物或经第一相反应后产生的代谢物含有某些极性基团，和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内排出。被认为是药物在体内的灭活过程，又称“解毒反应”,灭活反应,对肝脏有毒,104,105,葡萄糖醛酸（GA）结合 哺乳类动物最重要的结合反应 药物结构中的功能基团结合生成GA的结合物 UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供体,图6-12葡萄糖醛酸结合反应二,图6-12葡萄糖醛酸结合反应二,106,硫酸结合 药物结构中的功能基团结合生成硫酸的结合物 3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体,107,影响药物代谢的因素,一、给药途径对药物代谢的影响 与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。由于肝脏和胃肠道存在众多的药物代谢酶，“首过效应”是导致口服药物体内代谢差异的主要原因。,108,二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响1.剂量对代谢的影响 机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应,109,2、剂型对代谢的影响 对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大口服不同剂型水杨酰胺1 g 后硫酸结合物的尿中排泄量,110,三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响,体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。例：美芬妥英（P450酶系的CYP2C19）S 型 R型 CNS消除t 1/2:2.13 h 76 h 血中比例：75%25%,111,四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响原因：药物重复应用或与其他药物合并应用结果：促进酶的合成、抑制酶的降解、竞争抑制作用：酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑 制和促进作用。,112,五、生理因素对药物代谢的影响,(一)年龄胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的2040%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量，肝肾功能，致使药物代谢。,113,(二)性别 雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性高。其他动物代谢活性的性别差异报道很少。,114,(三)种族和个体差异例：异烟肼：白种人常出现多发性神经炎，亚洲人少见。原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移酶的活性存在差异药物基因组学 药物治疗个体化,115,(四)饮食1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性2、金属元素的影响 钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少3、维生素的影响 仅在严重缺乏时才表现出,116,药物代谢的临床意义,使药物失去活性 磺胺类药物 乙酰化 代谢物（无活性）使药物降低活性 氯丙嗪 去甲氯丙嗪（活性下降）使药物活性增强 非那西丁对乙酰氨基酚使药理作用激活 左旋多巴 酶解脱羧 多巴胺产生毒性代谢物 异烟肼乙酰肼（肝损害）,117,药物代谢的药学意义,吸收的药物在体内并不一定都经过代谢，不代谢的药物，以原型排出体外，有些药物部分代谢影响药物作用的强弱和持续时间的长短影响药物治疗的安全性,设计合理的给药途径、给药方法、给药剂量 制剂处方设计、工艺和指导临床应用,