药物对免疫系统毒性作用.ppt
第十一章药物对免疫系统的毒性作用,一、免疫反应生物学(biology of the immune response),免疫免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能组成：（如图所示）,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关淋巴组织,T淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,B淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,（一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）胸腺：T细胞发育成熟外周免疫器官：淋巴结、脾,（二）免疫细胞分类：固有免疫的组成细胞：巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞,T细胞胸腺依赖性淋巴细胞表面标志 T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原（CD）；,T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）：CD4/CD8 细胞毒性T细胞（TC）：CD4/CD8 调节性T细胞 Th17 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞,B细胞骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫NK细胞：,（三）细胞因子（Cytokines）概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等,免疫应答概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,类型 固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoral immunity）适应性免疫（特异性免疫）细胞免疫（cellular immunity）,适应性免疫应答的基本特征：1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。,体液免疫 B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫 特异性T细胞活化发挥免疫效应,二、药源性免疫介导疾病（drug-induced immune-mediated disease）,1.实质 药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）,稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）,无作用,图11-1 免疫调节的可能结果,（一）免疫抑制1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生,3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）,环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移 植患者的预处理；与DNA烷化作用而阻断细胞复制。免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药；抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答。,糖皮质激素淋巴细胞减少抑制T细胞功能硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制嘌呤生物合成,环孢素A骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病,齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性大体液免疫和细胞介导免疫作用大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞介导免疫作用,4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）,免疫介导疾病：超敏反应自身免疫药物导致免疫介导疾病的过程：图11-2,图11-2 化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图,（二）超敏反应分型：、型（图11-3）共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应各型特点：见表111,图11-3 超敏反应分型示意图,图11-4 型超敏反应示意图,图11-5 型超敏反应示意图,图11-6 型超敏反应示意图,图11-7 型超敏反应示意图,表111 各型超敏反应的生物学特点,（三）自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征,药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同 相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征；不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。,系统性红斑狼疮,三、检测免疫毒性的临床试验（clinical tests detecting immunotoxicity）,评价药物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析,四、实验动物检测免疫毒性的试验,目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（表112）,表11-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容,免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：表11-3,表11-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体,一、免疫反应生物学免疫系统免疫应答二、药源性免疫介导疾病免疫抑制超敏反应（分型、机制、生物学特点）自身免疫三、评价免疫功能的方法,本章小结,
