药物化学第三章外周神经系统药物.ppt

第三章 外周神经系统药物,学习要求,授课内容,学习小结,重点难点,外周神经系统药物大部分作用于传出神经系统，药物作用于这些神经，产生拟似或拮抗作用。本章将讨论胆碱能神经系统药物和影响肾上腺素能神经系统药物、H1受体拮抗拟剂、局部麻醉药。,第三章 外周神经系统药物,学 习 要 求,掌握硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途；熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；了解外周神经系统药物的发展概况。,学 习 要 求,熟练应用典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；学会认识药物的结构特点及疗效之间的关系。,重点：典型药物：硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；常用药物作用特点；局部麻醉药的构效关系。难点：典型药物的化学结构和结构特点。局部麻醉药的构效关系。,重 点 难 点,授 课 内 容,第一节 影响胆碱能神经系统药物第二节 影响肾上腺素能神经系统药物第三节 组胺H1受体拮抗剂 第四节 局部麻醉药,传出神经分类 植物神经 胆碱能神经解剖 递质 运动神经 去甲肾上能神经,第一节 影响胆碱能神经系统药物,植物神经分类 交感神经 副交感神经,传出神经递质和受体,NA合成,NA,NA,酪氨酸,NA,NA,血中酪氨酸,突触前细胞,突触后细胞,2,1,摄取2,摄取1,MAO,TMAO,NE合成、释放与灭活,传出神经受体分类及分布,肾上腺素能神经兴奋的生理功能,胆碱能神经兴奋的生理功能,传出神经药物作用的原理,直接作用于受体影响递质（1）影响递质生物合成（2）影响递质生物转化（3）影响递质转运与存储,传出神经药物分类,拟胆碱药节后拟胆碱药 毒蕈碱、毛果芸香碱完全拟胆碱药 乙酰胆碱、新斯的明抗胆碱药 M-胆碱受体阻断药 阿托品、东莨菪碱N-胆碱受体阻断药 琥珀酰胆碱、筒箭毒碱,传出神经药物分类,拟肾上腺素药-受体激动剂 去甲肾上腺素、去氧肾上腺素-受体激动剂 异丙肾上腺素、克伦特罗、-受体激动剂 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 抗肾上腺素药-受体阻断剂 酚妥拉明、酚苄明-受体阻断剂 普萘洛尔,机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）,它与胆碱受体结合，使受体兴奋，产生一系列生理反应。影响胆碱能神经系统的药物，包括拟胆碱药和抗胆碱药。,拟胆碱药（cholinergic drugs）是一类与乙酰胆碱作用相似的药物。根据作用机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。胆碱受体激动剂分为M受体激动剂和N受体激动剂。抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合程度不同，分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药。常用药物有：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、溴新斯的明、溴吡斯的明、苄吡溴铵等。,一、拟胆碱药,一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱(Bethanechol Chloride),()-氯化 N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵S构型活性R构型,发现,1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用.但在胃、血液中易水解对M-受体和N-受体均有作用选择性、稳定性不高，生物利用度低。乙酰胆碱无临床实用价值。希望得到：性质稳定，较高选择性,“五原子规则”,活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）,卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久,拟胆碱药物的构效关系,作用及临床用途:,氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,毛果芸香碱(Pilocarpine),*又名：匹鲁卡品，3S,4R*M-R激动剂:汗腺、唾液腺分泌 瞳孔缩小,眼内压*临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼。,毒蕈碱(Muscarine),3个手性碳M-R激动剂,M-R激动剂开发前景,AD(Alzheimer disease)阿尔茨海默病认知障碍疾病老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性中枢乙酰胆碱释放减少M1受体刺激不足认知减退选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一,（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂:(AChE inhibitors),抗胆碱酯酶药间接拟胆碱药经典:用于重症肌无力和青光眼非经典:用于抗老年性痴呆,1、可逆性抗胆碱酯酶药此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因结合的并不牢固，经过一定时间之后，胆碱酯酶能恢复活性。第一个可逆性抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱,毒扁豆碱(Physostigmine）,又名：依色林（Iserine)西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障中枢拟胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂.可能对AD有效,溴新斯的明:(Neostigmine Bromide),化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰 基氧基苯铵,结构特点,-,发现:,Neostigmine 来自于对毒扁豆碱的结构简化:,-,*芳香胺代替三环结构,合成更为容易。*并引入季铵离子*N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯,Neostigmine,溴吡斯的明和苄吡溴铵,溴新斯的明：理化性质,1、性状白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚,2、酸碱性本品属于季铵碱，碱性较强与一元酸可形成稳定的盐。,生物碱的碱性大小：季铵碱N-烷杂环脂肪胺芳胺N-放杂环酰胺基吡咯,2、水解性:,碱性下水解(酯),红色,本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸。,氨水臭味的二甲胺可使红色石蕊试纸变蓝,体内代谢:,*口服剂量 注射剂量(口服被破坏)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代谢产物：溴化3-羟基苯基三甲铵,作用机制:,需要几分钟,临床用途,溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等可用阿托品对抗,2、不可逆的胆碱酯酶抑制剂,通过共价键结合，酰化酶水解过程非常缓慢,胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，主要表现平滑肌痉挛及腺体分泌亢进、瞳孔缩小、视物模糊、光反应消失、面色苍白、多汗、流涎、恶心、呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸闷、呼吸困难，肺水肿。最后导致死亡。除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和战争毒剂。,二、抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用,抗胆碱药（anticholinergic drugs）是能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂。,按作用部位及对受体亚型的选择,1、M胆碱受体拮抗剂2、N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)3、N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂),（一）M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:,临床用于治疗消化性溃疡,散瞳,平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等,抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用,M胆碱受体拮抗剂按来源分类：,(1)茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂:阿托品(2)合成M胆碱受体拮抗剂:溴丙胺太林,1、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂:,阿托品氢溴酸东莨菪碱 氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱,硫酸阿托品(Atropine Sulfate),-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环 3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,结构特点,1、莨菪烷的骨架:莨菪烷(Tropane):莨菪醇(托品Tropine):3-OH 莨菪醇3-OH 伪莨菪醇三个手性碳原子:C1、C3、C5内消旋而无旋光性,2、莨菪酸:,莨菪酸(托品酸,Tropic acid)即-羟甲基苯乙酸天然的莨菪酸为S-(-)-构型,3、莨菪碱:,S-(-)-莨菪酸与莨菪醇酯称为S-(-)-莨菪碱亦称天仙子胺,4、外消旋体:,Atropine是莨菪碱的外消旋体:莨菪酸在分离过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体,阿托品的来源,提取法和全合成法制备我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。,硫酸阿托品：理化性质,1、性状：无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦 极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿.2、酸碱性：水溶液呈中性反应阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色,3、稳定性：,阿托品水解性(酯):pH 3.54.0最稳定,弱酸性、中性时较稳定 碱性时易水解 莨菪醇和消旋莨菪酸不可与碱性药物(如硼砂)合用硫酸阿托品水溶液100下30min下(灭菌)稳定,4、特征反应：,Vitali反应（莨菪酸）,氧化:,叔胺:显生物碱显色反应及沉淀反应与氯化汞反应，可析出黄色氧化汞沉淀，而碱性弱的东莨菪碱无此反应，可用以区别。,临床用途,*对M1、M2均有阻断,解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 扩瞳,*用于胃肠道、肾、胆绞痛;急性微循环障碍;有机磷中毒;散瞳。,*副作用:扩瞳、腺体分泌，心跳，兴奋、烦躁、惊厥。(中枢兴奋),氢溴酸山莨菪碱:(Anisodamine Hydrobromide),(S)-(羟甲基)苯乙酸 6-羟基-1 H,5 H 8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛醇酯氢溴酸盐,临床用途:,*阻断M受体作用与Atropine相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。扩瞳、抑制腺体分泌作用弱*中枢作用弱(6-OH)*临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛,氢溴酸东莨菪碱:(Scopolamine Hydrobromide),临床用途:,*散瞳、抑制腺体分泌 阿托品 兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质。改善微循环:扩张毛细血管。*临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、有机磷酸酯中毒等,丁溴东莨菪碱:(Scopolamine Butylbromide),临床用途:,*季铵碱,无中枢作用*解除平滑肌痉挛(M作用)阻断神经节(N1作用)阻断神经肌肉接头(N2作用)*对CNS、唾腺、眼作用 阿托品*临床用于胃肠道痉挛，胆、肾绞痛。及各种内窥检查的术前用药。,莨菪类结构与中枢作用的关系,1.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用 影响大。2.中枢作用由强至弱:东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱(6,7-环氧)(无6,7-环氧(6,7-环氧(6-OH)无6-OH)-OH)3.季铵化无 CNS作用 用作解痉药(丁溴东莨菪碱),Atopine等茄科生物碱的缺点,由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。对Atropine 进行结构改造，以寻找选择性高，作用强，毒性低，具新适应症的新型合成抗胆碱药。,二.合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林,盐酸苯海索,盐酸贝那替嗪,格隆溴铵,溴丙胺太林:(Propantheline Bromide),化学名：溴化 N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵又名：普鲁苯辛（Probanthine),物理性质：白色或类白色结晶粉末，无臭，味极苦。极易溶解于水、乙醇和氯仿。微有吸湿性。mp.157-164C（分解）。,占吨酸,化学性质：本品与氢氧化钠试液煮沸，水解产生占吨酸钠；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇重结晶，mp.213-219C（分解），遇硫酸显亮黄色活橙黄色，并微有绿色荧光。本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。,作用:,*季铵碱，无中枢作用。*有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用*用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍。,M受体拮抗剂的结构特点,M受体拮抗剂的分子结构由一定长度的结构单元(如酯基)将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性作用的药物M1受体拮抗剂：哌仑西平和替仑西平，选择性作用于胃肠道M1受体。,（二）N胆碱受体拮抗剂,N1-R拮抗剂(神经节阻断剂):在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体:稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节中的传递呈现降低血压的作用临床用于治疗重症高血压,N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂),与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合:阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递表现为骨骼肌松弛作用临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。,N2胆碱受体拮抗剂分类,(1)外周肌松药:a.去极化型:氯琥珀胆碱 b.非去极化型:右旋氯筒箭毒碱c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱(2)中枢肌松药:氯唑沙宗,氯琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride),去极化型肌松药起效快，易被胆碱酯酶水解，作用时间2min，易于控制。适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉痉挛。,泮库溴铵:(Pancuronium Bromide),1,1-3,17-双-(乙酰氧基)-5-雄甾烷-2,16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物,理化性质:,白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭,味苦，有引湿性易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，几乎不溶于乙醚水溶液呈右旋体28密闭保存,临床用途:,为第一个甾类 长效非去极化型肌松药作用强，起效快，持续时间长为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用大手术辅助药的首选药物,第二节 影响肾上腺素能神经系统药物,一.拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs,全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为“肾上腺素能神经”。肾上腺素能神经系统药物：拟肾上腺素药 抗肾上腺素药,肾上腺,早期肾上腺的研究：1895年，证明肾上腺提取物有升压的作用1899年，将活性成分命名为肾上腺素1946年，证实交感神经节后神经元的化学递质为去甲肾上腺素,肾上腺左右各一，位于肾的上方，左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克,拟肾上腺素药：,与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样的作用。这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应相似，故又称为拟交感神经药。因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有儿茶酚（1,2苯二酚）的结构称为儿茶酚胺或拟交感胺,肾上腺素受体的分类,40年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感性不同分为：-受体和-受体-受体 去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素-受体 异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素,-受体的亚型,1-受体:收缩平滑肌增强心肌收缩力增加自主活动。2-受体:抑制心血管活动抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放减少去甲肾上腺素的更新使血小板聚集，也收缩平滑肌。,-受体的亚型,1-受体:增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌。2-受体:扩张血管和支气管并使子宫肌松弛,拟肾上腺素药物的分类,按其是否与-受体或-受体发生作用，分成三类:1.直接作用药物:直接与受体结合 2.间接作用药物:不与受体结合，能促进递质 释放，增加受体周围的递质浓度 3.混合作用药物:兼有直接和间接作用,肾上腺素受体激动剂的用途,肾上腺素(Adrenaline),化学名：（R）-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚又名：副肾碱(Epinephrine)R（）,肾上腺素的结构特点:,光学异构体与受体结合,R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。,理化性质:,1、白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶。2、酸碱性:*在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶*在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶*在中性和碱性水溶液中不稳定*饱和水溶液显弱碱性反应,3、还原性易氧化,水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂,避光密闭保存,邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质,多聚体,肾上腺素红,4、消旋化:,R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。左旋Adrenaline 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快故：注射剂应注意控制pH,体内代谢:,*不可口服:被胃酸分解。注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素*儿茶酚胺:被 T 甲基化*仲胺:被MAO氧化 醛 醇(AR还原),酸(AD氧化),临床用途:,同时兴奋-受体和-受体用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救,制止鼻粘膜和牙龈出血。与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。制剂：注射剂（盐酸或酒石酸肾上腺素注）因：易被消化液分解，不宜口服,拟肾上腺素药物的结构改造,改造的目标药理作用均以激动-受体为主血管收缩，血压升高临床主要用于治疗休克和低血压,相似的拟肾上腺素药物:,去甲肾上腺素(Norepinephrine)去氧肾上腺素甲氧明(Methoxamine)间羟胺天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为R构型，合成药物的活性构型也应是R（）构型,去甲肾上腺素(Norepinephrine),*交感神经节后神经元的主要化学递质。*兴奋-受体*用于治疗休克和低血压,异丙肾上腺素(Isoprenaline),*兴奋-受体*抗休克、强心、平喘,盐酸麻黄碱:(Ephedrine Hydrochloride),存在于草麻黄和木贼麻黄等中的生物碱化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,1,2,麻 黄,【来源】麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄、及中麻黄、的草质茎。,木贼麻黄,【成分】主含生物碱：麻黄碱(左旋)、伪麻黄碱(右旋)。含量：木贼麻黄草麻黄中麻黄。,【功效】,辛、微苦，温。归肺、膀胱经。发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿生品发汗解表和利水消肿力强，多用于风寒表实证，胸闷喘咳，风水浮肿，风湿痹痛，阴疽，痰核。蜜麻黄性温偏润，辛散发汗作用缓和，增强了润肺止咳之功，以宣肺平喘止咳力胜。多用于表症已解，气喘咳嗽。,物理性质：白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。熔点217-220C。易溶于水（1：4），溶于乙醇（1：17），不溶于乙醚和氯仿中。旋光度为-33-35.5。光、空气、热等不易破坏。有两个手性中心，四个异构体。,化学性质：1、本品水溶液与硫酸铜试液及氢氧化钠试液作用生成麻黄碱与铜盐的络合物，显蓝紫色，可溶于乙醚。2、麻黄碱在甲醇中与二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇铜离子则生成麻黄碱荒酸铜呈黄色，加碱后变成黑棕色。,3、本品被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使红色石蕊试纸变蓝，此为-羟基和-氨基化合物的一般反应。4、麻黄碱属芳烃胺类，氮原子在侧链上，与一般生物碱性质不完全相同，如本品与碘化汞钾等多种生物碱沉淀剂不产生沉淀。5、麻黄碱在碱性条件下，遇过氧化氢显红色，可用于比色测定。,结构特点:(与肾上腺素对比),苯环上不带有酚羟基:不受T的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物）。-碳上带有一个甲基:不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加。,临床用途:,4个异构体中活性最强的是(-)Ephedrine.兴奋-受体和-受体,呈现出松弛平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘和鼻塞等的治疗中枢兴奋性较大中枢副作用较大。用量过大或长期使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应,麻黄素的特殊管理,盐酸伪麻黄碱:(Pseudophedrine Hydrochloride),(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用，只有间接作用，中枢副作用较小，一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,甲氧明(Methoxamine),兴奋 1-受体，用于低血压和抗休克,多巴胺(dopamine),为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋-受体和-受体,尤其是对心脏的1-受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克,生物前体(Bioprecursor pordrug),相对于载体联结前药而言，没有载体联结，在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的药物称为生物前体药物，简称生物前体。,克仑特罗(Clenbuterol),*兴奋2-受体*用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、支气管痉挛,“瘦肉精”,盐酸克伦特罗：在饲料中添加这种药品后，可使猪的生长和瘦肉率提高10%以上由于瘦肉精进入体内后，具有分布快，消除慢的特点，体内含量过大可能出现肌肉震颤、头晕、呕吐、心悸等中毒症状-拟肾上腺素药的中毒症状对于患有高血压、心脏病人来说，危险性更大。,沙丁胺醇(Salbutamol),1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇阿布叔醇(Albuterol),临床用途:,选择性兴奋2-受体，扩张支气管作用明显，作用持久；对心脏的1-受体激动作用较弱。临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等。,取代基的作用:,对、受体的选择性很重要,主要作用于受体,作用于受体 受体,作用于受体,氮上取代基对受体选择性产生影响的原因:,在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲酯性的口袋，可容纳较大的烷基，而在受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和受体的疏水键合，并可使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键。,第三节 组胺H1受体拮抗剂,组胺:Histamine,化学命名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑 体内活性物质 互变异构体:,Histamine的存在和释放:,在生物体内，组胺是一种重要的化学递质 在细胞之间传递信息,参与一系列复杂的生理过程通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变,使组胺释放到细胞间液体中，作用不同的H受体亚型，产生相应的生理效应组胺的释放依赖于Ca2+和GTP的存在,组胺受体作用的效应,*作用于H1受体肠道、子宫、支气管平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生*作用于H2受体胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关*作用于H3受体 H3受体在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但机制不明确,按作用环节抗组胺药物可分为:,组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂直接组胺H1受体拮抗剂组胺H2受体拮抗剂,间接,组胺H1受体拮抗剂,经典的H1受体拮抗剂即第一代H1受体拮抗剂由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用而且对H1受体拮抗作用选择性不强，出现抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇静、局部麻醉等副作用。80年代以前上市非镇静性抗组胺药(第二代H1受体拮抗剂)1981年以后上市,目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类,亲脂性芳环部分,乙二胺类、哌嗪类,氨基醚类,丙胺类、哌啶类、三环类,H1受体拮抗剂代表药物:,1.乙二胺类：曲吡那敏 2.哌嗪类：盐酸西替利嗪 3.氨基醚类：苯海拉明 4.丙胺类:马来酸氯苯那敏 5.哌啶类:阿司咪唑 6.三环类:盐酸赛庚啶,马来酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Maleate),化学名：N,N-二甲基-(4-氯苯基)2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐又名：扑尔敏,理化性质:,白色结晶性粉末，无臭，味苦。有升华性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液pH为4.05.0。,2.鉴别反应:,Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试液水浴加热显红紫色此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应Chlorphenamine Maleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应红色消失高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸,马来酸氯苯那敏的光学异构体:,含一个手性碳,一对光学异构体S-(+)活性 为 消旋体的 2倍，急性毒性较小R构型为消旋的1/90扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate(药用外消旋体),临床用途:,Chlorphenamine Maleate是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿。临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病。副作用：嗜睡、口渴、多尿。,盐酸西替利嗪:(Cetirizine Hydrochloride),2-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,作用及临床用途:,Cetirizine选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。Cetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药,盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride,其水溶液显酸性。,本品中含1.5分子结晶水，在溶解过程中溶液有乳化现象。,本品具有叔胺结构，与硫酸甲醛试液作用，显灰绿色。,本品临床用于荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、其他过敏性瘙痒性皮肤病。,本品结构中含有不饱和双键，对光敏感，应遮光，密封保存。,本品的饱和水溶液显氯化物的鉴别反应。,HCl,盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride,氨基醚类抗组胺药适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病。对中枢神经系统有较强的抑制作用,非镇静性抗组胺药:,难以通过血脑屏障进入中枢丙胺类（阿伐斯汀）和哌嗪类（西替利嗪）是通过引入亲水性基团。氨基醚类（氯马斯汀）和三环类（氯雷他定）是对外周H1受体选择性较高。非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类（咪唑斯汀），是选择性外周H1受体拮抗剂。,第四节 局部麻醉药 Local Anesthetics,麻醉药的作用:,某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失药物对神经系统必需要有选择性的、可逆性的抑制使意识、感觉和反射消失适用于外科手术,麻醉药的分类:,全身麻醉药(作用于中枢神经)吸入性全身麻醉药（气体或易挥发性液体）静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）局部麻醉药(作用于神经末梢或神经干),局部麻醉药:,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,局麻药的作用机制:,局麻药降低神经细胞兴奋性，但不影响静息电位目前大多数研究者倾向于认为局麻药是通过与钠离子通道的某个(些)位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的。但这个(些)结合位点的精确定位，以及为何所有的局麻药都作用于共同的位点，有待更深入的研究。,局部麻醉药分类:,1.酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因 2.酰胺类:盐酸利多卡因、吡咯卡因 3.其他:*氨基酮类:盐酸达克罗宁*氨基醚类*氨基甲酸酯类*脒类:,酯类局麻药:,共同的结构:构成酯的两个部分芳香酸胺基醇,盐酸普鲁卡因:(Procaine Hydrochloride),化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐盐酸奴佛卡因,普鲁卡因的发现:,Procaine的发现及酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。,1532年,人们就知道南美洲的古柯树叶可止痛。1860年，Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱晶体，叫古柯碱，命名为可卡因(Cocaine)。1884年，Cocaine作为局麻药正式应用于临床。,可卡因的缺点:,成瘾性(三大毒品之一)致变态反应性、组织刺激性及水溶液不稳定等价格高昂，来源有限,可卡因的结构优化:,结构简化，寻找更好的药物,苯甲酸酯类化合物的研究:,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用。苯佐卡因的发现启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某些联系。,之后又发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用但溶解度较小，不能注射制成盐酸盐则酸性太强,为了克服化合物溶解度小的缺点，结合考虑可卡因分子中的醇胺结构，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在1904年开发出了普鲁卡因。,氨代烷基侧链的重要性:可卡因分子中复杂的爱康宁结构相当于氨代烷基侧链至此，结构相当简单的局麻药基本结构得以确认。,理化性质:,性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应。,化学特性：,1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺,芳伯胺,酯,叔胺,1、芳伯氨基,本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存。Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。,重氮偶合反应:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH-条件下与-萘酚偶合,生成红色偶氮染料.,2、酯基,Procaine结构中的酯基，在酸碱和体 内的酯酶均能促其水解。稳定PH 33.5,pH4，水解加快；温度升高，水解加快。,Procaine Hydrochloride 的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶,若不放置继续加热则水解:,3、叔胺,生物碱沉淀反应,4、鉴别反应:,芳伯氨基:氧化变色,重氮偶合反应,叔胺:生物碱沉淀反应。,代谢:,酯水解 对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇,排泄、脱氨 脱羟 氧化 排泄,排泄、结合物排泄,临床用途:,广泛使用的局麻药具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法不用于粘膜麻醉(表面麻醉).,Procaine 的结构改造:,Procaine易水解失效，储存不易，作用持续时间短。为了克服易水解的缺点，提高酯基的稳定性,以Procaine 为先导物，进行结构修饰。主要对其苯环、酯键和侧链进行改造,苯环改造:电性效应酯键水解减慢 丁卡因 氯普鲁卡因 羟普鲁卡因 氨布卡因 美布卡因侧链改造:立体位阻使酯键不易水解海克卡因 美普卡因将乙醇胺侧链延长不影响活性 布他卡因 匹多卡因酯键改造:O S 硫卡因,丁卡因(Tetracaine),*作用强，广泛使用的局麻药*浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉、粘膜麻醉(五官科)。,布他卡因(Butacaine),丙醇胺侧链,酰胺类局麻药,酯类的基本结构:一个芳香酸通过酯键连接一个含氮侧链酰胺类的基本结构:酰胺键替代酯键，并将胺基和羰基的位置互换，氮原子连接在芳环上，羰基为侧链的一部分,盐酸利多卡因:(Lidocaine Hydrochloride),临床用途:,局麻作用；抗心律失常,结构特点:,稳定性:Lidocaine 酰胺键 Procaine 酯键Lidocaine酰胺键的两个邻位均有甲基，产生空间位阻在酸或碱中均不易水解，体内酶解速度也慢因此，作用强，毒性也大(Lidocaine Procaine),吡咯卡因（Pyrrocaine),主要用于牙科,其它类局麻药:,氨基酮类:盐酸达克罗宁 氨基醚类:氨基甲酸酯类:脒类:,盐酸达克罗宁Dyclonine Hydrochloride,氨基酮类 用电子等排体-CH2-代替 酯键中的-O-,临床用途:,具有很强的表面麻醉作用，对粘膜的穿透力强，起效快，作用持久，毒性较Procaine小。盐酸盐刺激性较大，不宜注射，只作为表面麻醉药制成1%软膏、乳膏和0.5%溶液用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇痛止痒,及喉镜、气管镜、膀胱镜等内镜检查前的准备。,局麻药的构效关系:,1.亲酯部分:(1)芳杂环(2)给电子基取代2.中间部分:(1)不可破坏两性离子的形成(2)酯、硫酯、酰胺、酮(3)n=233.亲水部分:叔胺、含N杂环,局麻药的亲水性和亲酯性必须保持适当的平衡:,局麻药必须有一定的脂溶性穿透神经细胞膜达到作用部位。但脂溶性不能太大否则易穿过血管壁,被血流带走，局部浓度很快降低，作用时间短。因此，局麻药的亲水性和亲酯性必须保持适当的平衡，才能起到较好的局麻作用。,常用局麻药比较,术语解释1、拟胆碱药（cholinergic drugs）：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用环节和机制的不同，主要可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型。2、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors）：又称为抗胆碱酯酶药（anticholinesterase drug），通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，及抗早老性痴呆。3、抗胆碱药（anticholinergic drugs）：即胆碱受体拮抗剂（cholinoceptor antagonists），主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物。4、非去极化型神经肌肉阻断剂（nondepolarizing neuromuscular blocking agents）：又称非去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。此类药物和ACh竞争，与运动终板膜上的N2胆碱受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。,5、去极化型神经肌肉阻断剂（depolarizing neuromuscular blocking agents）：又称去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。此类药物与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近细胞长时间去极化，阻断神经冲动传递，导致骨骼肌松弛。由于多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体，因此本类药物过量时不能用抗胆碱酯酶药解救，使用不安全，应用较少。6、拟肾上腺素药（adrenergic drugs）：是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）于化学结构属于胺类，且部分药物又具有儿茶酚（邻苯二酚）结构部分，故又有拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿茶酚胺（catacholamines）之称。7、肾上腺素受体激动剂（adrenergic agonists）：直接与肾上腺素受体结合，激动受体而产生a型作用和/或b型作用的药物。是拟肾上腺素药的一部分。8、局部麻醉药（local anesthetics）：在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉的药物。,