药物化学-第十二章-合成抗感染药.ppt

第十一章合成抗感染药,感染性疾病是由病毒、细菌、衣原体、支原体、真菌等病原微生物或寄生虫感染人体所引起的局部或全身性疾病。在人的一生中会有多次患感染性疾病的经历，感染性疾病发病率高、传播速度快、遍布临床各科室、对人民健康及社会造成的危害极大。,实例：手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以柯萨奇病毒A16型（Cox A16）和肠道病毒71型（EV 71）最为常见。,背景介绍,背景介绍,蔓延至中国,最早爆发,中国爆发,目前情况,1997,1998,2008,2012,在马来西亚集中爆发了手足口病，有31名儿童丧命。,在台湾有78名儿童因此病丧生，总计有150万人受到传染。,安徽阜阳集中爆发，25000人受到感染，其中42人丧生。,中国境内约有150万人感染此病，431人丧生。,手足口病（Hand foot and mouth disease HFMD）是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病。,背景介绍,抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学治疗药）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了广泛的应用和快速的发展，是临床上非常重要的一大类药物。,主要内容,第一节,第二节,第三节,磺胺类药物及抗菌增效剂,喹诺酮类药物,抗结核药物,合成抗感染药,第四节,抗真菌药物,第五节,抗病毒药物,学习目标,1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。2理解磺胺类药物的结构、分类、构效关系和理化性质。3了解抗真菌药和抗病毒药的结构特点。,第1节 磺胺类药物一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系二、磺胺类药物的理化性质三、代表药物和抗菌增效剂,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺类药物（Sulfonamides）是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药，通过抑制细菌繁殖而抗菌。本类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用，可用于治疗上呼吸道、泌尿道、肠道、流行性脑脊髓膜炎等细菌性感染疾病。,一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系（一）结构 磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)（12-1）的衍生物，此类药物的结构通式为(12-2)：,1932年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染1933年，发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例1939年，获得诺贝尔生理学和医学奖,发现,Gerhard Domagk,磺胺类药物及抗菌增效剂,开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元；启示从体内代谢产物中寻找新药；开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径；启发从研究药物的副作用来发现新药。,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD,对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。,磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole,SMZ,抗菌谱广，抗菌作用强，T1/2=11小时，现多与TMP合用，组成复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,复方磺胺甲噁唑=SMZTMP,磺胺类药物及抗菌增效剂,抗菌增效剂,是指与抗菌药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。,甲氧苄啶 TMP,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素的抗菌作用。,磺胺类药物作用机制,磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本结构通式为：,对氨基苯甲酸（PABA）,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,结合,抑制,磺胺类药物构效关系,对氨基苯磺酰胺是必需基团苯环为必需基团N1单取代，取代基多为五元或六元杂环N4位较少取代,磺胺类药物的分类,局部感染用磺胺药全身性感染用磺胺药肠道感染用磺胺药,弱碱性自动氧化,杂环取代基反应,磺胺类药物理化性质,酸性，成钠盐与金属离子反应，成铜盐,磺胺类药物的理化性质,（一）磺酰胺的性质 1酸性 2重金属离子取代反应,芳香第一胺的性质,1弱碱性 2自动氧化反应 3重氮化偶合反应 4与芳醛缩合反应,磺胺类药物理化性质,磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。,重氮化-偶合反应,还原性,酸碱两性,分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液不能配伍使用。,芳香伯胺易被空气中的氧氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速，遇光色渐变暗，特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化，氧化产物主要为偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本类药物应遮光、密封保存,芳香伯胺可发生重氮化-偶合反应，在酸性溶液中与亚硝酸钠进行重氮化反应生成重氮盐，重氮盐在碱性条件下与-萘酚偶合，生成橙红色或猩红色偶氮化合物沉淀。,磺酰胺基上的氢原子比较活泼，与氢氧化钠成钠盐后可被金属离子（如银、铜等）取代，生成不同颜色的金属盐沉淀，可利用此性质进行该类药物的鉴别。如磺胺甲zaozi001唑钠盐水溶液与硫酸铜生成草绿色沉淀。,与金属离子反应,磺胺嘧啶（SD）,本品为白色或类白色的结晶或粉末，几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠试液和氨试液，能溶于稀盐酸溶液。本品具芳香第一胺基，遇光易氧化变色。本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。本品的钠盐与硫酸铜试液生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。,磺胺甲噁唑（SMZ）,本品为白色结晶性粉末。几乎不溶于水，易溶于稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。,甲氧苄啶（TMP）,本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液，即生成棕褐色沉淀。本品为抗菌增效剂,SD、SMZ在体内代谢产生的乙酰化代谢产物水溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等肾损害。,磺胺类药物及抗菌增效剂,学以致用,为避免磺胺类药物对泌尿系统的损害，应采取哪些措施？,避免长期用药，一般不超过7日；嘱咐患者多饮水，每天排尿量在1200ml以上；口服碳酸氢钠，简化尿液。,掌握重点药物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧苄啶熟悉发展历程、构效关系熟悉作用机制和增效原理了解代谢拮抗概念及应用,磺胺类药物及抗菌增效剂,学习小结,具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸类）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。,第二节 喹诺酮类抗菌药,吡哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。,莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性。,喹诺酮类抗菌药,萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已不用。,诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。,药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。,作用机制,靶点：DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV,喹诺酮类抗菌药,A,B,A环、3位羧基及4位酮基为抗菌活性必需结构。,B环可作改变，苯环、吡啶环、嘧啶环均可,喹诺酮类抗菌药,构效关系,1位乙基、环丙基取代活性最佳,8位F取代活性增强，甲氧基取代光毒性减小,7位哌嗪基、吡咯基取代活性增加,6位以F取代最佳,5位氨基取代抗菌活性最强，其他基团取代活性降低,金属离子螯合：软骨毒性，3-羧基-4-酮基光毒性：6，8-二氟喹诺酮结晶尿：水溶性小胃肠道刺激：3位羧基中枢渗透性、药物相互作用,喹诺酮类抗菌药,结构与毒性,诺氟沙星Norfloxacin,抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。,喹诺酮类抗菌药,酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。稳定性：在室温下相对稳定；但遇光变色（光照分解，哌嗪开环）。鉴别（叔胺基团）与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。鉴别（有机氟）本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。,诺氟沙星,盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride,抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。,喹诺酮类抗菌药,左氧氟沙星 Levofloxacin,为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。抗菌谱广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系统等感染。口服吸收迅速，毒副作用小。,喹诺酮类抗菌药,不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。孕妇、哺乳期妇女、18岁以下未成年人禁用该类药物。用药期间应避免紫外线和日光暴晒。服药期间多饮水以防止产生结晶尿。避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。,应如何合理的使用喹诺酮类药物？,喹诺酮类抗菌药,课堂活动,结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。结核病：由结核杆菌感染引起的一种常见的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，其中以肺结核最常见。病理特点：结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。,第三节 抗结核药物,合成抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇等抗生素类抗结核药链霉素、卡那霉素、利福霉素等,抗结核药物,利 福 平,萘,结构特点：1、含27个碳原子的大环内酰胺 2、1,4-萘二酚,广谱结核杆菌、麻风杆菌和G+球菌、G-菌机制特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成,理化性质,稳定性1,4萘二酚结构：在碱性条件下易氧化成醌型化合物。,稳定性醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，生成缩合前的醛基和氨基哌嗪。因此本品的pH应控制在46.5之间。,又名雷米封本品为无色结晶或白色或类白色的结晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。,肼基,异 烟 肼,水解性（酰肼基）：遇酸或碱，水解成异烟酸和游离肼而变质，毒性增加。,配合反应（酰肼基）：与铜、铁、锌离子等金属离子发生配合反应，避免与金属器皿接触。,缩合反应（肼基）：与香草醛缩合成异烟腙，析出黄色结晶。,还原性（肼基）：被弱氧化剂氨制硝酸银作用，析出银（银镜反应）。,抗结核药物,异烟肼性质,金属离子络合,水解反应,还 原 性,对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一。适用于各型肺结核，特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用可减少耐药。口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。,对氨基水杨酸钠,机制：为二氢叶酸合成酶抑制剂，能使结核杆菌蛋白质合成受阻而死亡。应用：耐药性，复发性结核治疗。性质：酚羟基与三氯化铁生成紫色配位物。芳伯氨基重氮化偶合反应,2个手性碳。临床上用其右旋体（活性比内消旋体强12倍，为左旋体的200-500倍）。鉴别：本品氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物。多与异烟肼、链霉素合用。,盐酸乙胺丁醇,浅表真菌感染皮肤、黏膜、皮下组织居住环境不好气候潮湿卫生条件差,真菌感染,深部真菌感染黏膜深部、内脏、泌尿系统、脑、骨髓抗生素免疫抑制剂白血病、艾滋病,第四节 抗真菌药物,抗生素类抗真菌药 多烯类：两性霉素B、制霉菌素 非多烯类：（少用）合成类抗真菌药（重点）咪唑类：克霉唑、益康唑、酮康唑 三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑,抗真菌药物的分类,两性霉素B,结构特征亲脂大环内酯环；7个共轭双键的发色团；结构中有一个氨基和羧基，兼有酸碱两性。治疗危重深部真菌感染的首选药肝、肾毒性大,黄色粉末酸碱两性还原性水解性,作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的药物：与真菌细胞膜的麦角甾醇结合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改变，内容物外泄导致真菌死亡。,两性霉素B作用机制,麦角甾醇,细胞膜,跨膜孔洞,近年发展起来的一类合成的唑类抗真菌药。于60年代末问世，如克霉唑和咪康唑。随后大量的唑类药物被开发，可以治疗浅表性真菌感染，还可口服治疗全身性真菌感染。,合成抗真菌药,咪唑康（达克宁）广谱可口服。酮康唑（采乐洗剂）高效低毒广谱，血药浓度高，对深部真菌疗效高但有肝毒性，被氟康唑取代。益康唑 具有旋光性，使用消旋体，抑制真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的阴道炎和皮肤癣治疗。,咪 唑 类,克霉唑,咪康唑,益康唑,酮康唑,氟 康 唑,三氮唑类广谱抗真菌药，口服吸收良好；生物利用度可达90%以上；副作用小，无致畸和肝脏毒性；可穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎。,硝酸益康唑,结构特点：1-（2-（4-氯苯基）甲氧基）-2-（2,4-二氯苯基）乙基）-1H-咪唑 硝酸盐乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2与咪唑基联结）C-1是手性碳，临床使用消旋体。,该类药物通过抑制真菌细胞色素P450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用。,抗真菌药物,氮唑类抗真菌药作用机制,羊毛甾醇,14-去甲基羊毛甾醇,细胞色素P450脱甲基酶,氮唑类抗真菌药,第五节 抗病毒药物,病毒：病原微生物中最小的一种(蛋白质外壳和核酸内核)利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性或引起疾病流感、SARS、禽流感、艾滋病等,抗病毒药物 影响病毒复制周期的某个环节 理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢实际：抗病毒药物在达到治疗剂量是对人体产生毒性，至今没 有一种抗病毒药物可达到此目的 只是对病毒抑制，不能直接杀灭 一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物,研究抗病毒药物的困难 病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制 某些病毒极易变异,三环胺类 盐酸金刚烷胺核苷类（重点）阿昔洛韦、泛昔洛韦、齐多夫定其他类 利巴韦林、膦甲酸钠、奈韦拉平、干扰素,分 类,盐酸金刚烷胺,抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病 毒的脱壳等，为抑制病毒复制初始时期的药物用于预防亚洲A型流感病毒感染用于抗震颤麻痹（利用中枢神经系统毒副反应）,Amantedine Hydrochloride,抗病毒药物,三环胺类,天然核苷是由碱基和糖两部分组成的，是组成DNA或RNA链的基本组成部分。,天然核苷,抗病毒药物,腺嘌呤（A）,鸟嘌呤（G）,尿嘧啶（U）,胞嘧啶（C）,胸腺嘧啶（T）,抗病毒药物,D-核糖,D-2-脱氧核糖,通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成人工合成核苷，为天然核苷的抑制剂，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成。,抗病毒药物,代谢拮抗原理,鸟 苷,胸 苷,核苷类抗病毒药设计思路,生物电子等排原理,阿昔洛韦（无环鸟苷）,为开环的核苷类抗病毒药物，为第一个上市的非糖苷类核苷类似物，又称无环鸟苷，系广谱抗病毒药物。现已作为抗疱疹病毒首选药物，广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎及治疗病毒性乙型肝炎。只在感染的细胞中才发挥干扰病毒DNA合成的作用；缺点是水溶性差，口服吸收不好；长期使用可产生抗药性。,1磺胺类药物的作用机制是抑制A二氢叶酸合成酶 B二氢叶酸还原酶 C叶酸合成酶 D叶酸还原酶2左氧氟沙星具有下列何种性质A酸性 B碱性 C中性 D酸碱两性 3.下列具有三氮唑结构的抗真菌药物有A.酮康唑 B.氟康唑 C.克霉唑 D.两性霉素B 4.属于开环核苷类的抗病毒药物是A.阿昔洛韦 B.利巴韦林 C.齐多夫定 D.盐酸金刚烷胺,学以致用,单项选择题,Thank You!,