药物化学10性激素和肾上腺皮质激素.ppt

第十章性激素和肾上腺皮质激素（Sex Hormones and Adrenocorticoids）,第一节 概述,甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素。甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有重要的医药价值。-在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。,发展历程,30年代，起步阶段，从腺体中获得雌酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睾酮（1935年）、皮质酮（1939年）等纯品。之后阐明了其化学结构。40至50年代，研究高潮。,结构、立体化学和分类,5 系 5 系,反式-反型-反式-反型-反式,顺式-反型-反式-反型-反式,5-系构象式,5-系构象式,甾类药物的基本母核,甾体药物的分类雄性激素雌性激素孕激素,性激素,盐皮质激素糖皮质激素,肾上腺皮质激素,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,甾类药物的命名,孕甾-4-烯-3，20-二酮,17-羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯,19-去甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯,17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯,雌二醇,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,第二节 雄性激素及蛋白同化激素（Androgens and Anabolic Agents）,概述 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。-雄性副性征。-促进蛋白质合成。内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。1889年，服用睾丸提取物后精力充沛，工作效率提高。1935年，David从公牛睾丸中分离得到睾酮，1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。,睾酮,睾酮口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。怎样改进？,睾酮的结构修饰,一、酯化,1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效,二、17-烃基的引入,结论：甲基睾丸素可以口服原因：改变17-羟基的性质 仲醇 叔醇,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。,蛋白同化激素,1、2-取代甲基睾酮类,羟甲烯龙同化活性：3倍雄激素活性：1/2,司坦唑醇同化活性：30倍,2、19-去甲基睾丸素类,苯丙酸诺龙肌注同化激素,诺乙雄龙,乙烯雌醇,雄激素拮抗剂（目的：降低体内雄性激素的水平）,1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）,环丙孕酮,奥生多龙,2、雄激素生物合成抑制剂（5-还原酶抑制剂）,通过对酶的抑制，降低或阻断DHT的来源,二氢睾丸素,美曲孕酮,非那雄胺,雄性激素的构效关系,5-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。17-羟基对雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-OH的引入能增强雄激素活性。2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。,第三节 雌性激素（Estrogens）,雌性激素是甾类激素中最早发现的30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3。,16羟化酶,16羟化酶,雌二醇口服无效。原因是被肠道的微生物降解，虽然在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。,结构改造目标,雌二醇已经具有足够的活性，1081010mol/L浓度下就有生理作用化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小,雌性激素的结构改造,1、酯化(成为前药，长效）,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2、炔化和醚化（可以口服）,炔雌醇,炔雌醚长效口服雌激素,己烯雌酚（反式）,非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，2等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。,雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）,阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。具三苯乙烯结构的抗雌激素芳香化酶抑制剂,氯米芬：治疗不孕症 他莫昔芬：治疗乳腺癌,雷洛昔芬,三苯乙烯抗雌激素与雌激素受体呈现强且持久的结合，产生抗雌激素-受体复合物。,选择性雌激素受体调节剂一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。,雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。,雄烯二酮,芳香化酶,芳香化酶抑制剂,雌酮,雌二醇,芳香化酶抑制剂,雄烯二酮衍生物,三唑衍生物,来曲唑,雌性激素的构效关系,雌甾母核，A环芳香化，3位羟基，17-羟基是必须的，且保持一定距离甾类母核不是必须的,第四节 孕激素及甾类避孕药（Progestins and Steroitic Affecting Fertility）,天然来源的孕激素是由黄体合成和分泌。,黄体酮、孕酮,孕激素和雌激素共同维持女性生殖周期和女性生理特征。目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中，减少副作用。,黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。如何解决？,孕激素结构修饰以及构效关系（一）黄体酮的衍生物,无孕激素活性,1、C17-OH酯化（长效）,17-乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮（有一定口服活性）（临床用注射给药，长效）,2、C 6 取代（代谢障碍化，可以口服）,醋酸甲羟孕酮 醋酸氯地孕酮,醋酸甲地孕酮,（二）17-孕甾化合物,妊娠素,为了寻找口服雄激素，在睾酮的17位引入乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。,1944年，发现黄体酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。,活性：8倍,炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。,炔诺酮,炔诺孕酮,活性是炔诺酮的510倍。最早实现工业化生产的全合成甾类激素。,抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物。,米非司酮（Ru-486）,20世纪80年代由法国罗氏公司（Roussel-Uclaf）开发(米非司酮200mg+米索前列醇1mg终止早孕,90-95%完全流产率),避孕药物,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于妇女临床上长期使用，安全、有效,第五节 肾上腺皮质激素（Adrenocorticoids）,概况和发展,肾上腺皮质所分泌。1855年发现了肾上腺皮质的生理学重要性。激素分泌减少：虚弱、低血压、精神压抑。激素分泌过多：柯兴氏病。1927肾上腺提取物,主要天然肾上腺皮质激素及结构特点,氢化可的松,可的松,皮质酮,去氢皮质酮,去氧皮质酮,17-OH-去氧皮质酮,醛固酮,盐皮质激素：留钠排钾作用，影响体内盐水 平衡。糖皮质激素：调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性。治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病，变态反应性疾病。,氢化可的松,可的松,(11)-11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,糖皮质激素,化学结构改造 提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用,副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引起一些并发症，产生皮质激素增多症等。,酯化：前药,氢化可的松醋酸酯,氢化可的松琥珀酸钠地塞米松磷酸钠,C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。,氢化泼尼松,泼尼松,A 环（1位双键引入）,它们抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用较低。,6-甲基氢化泼尼松,6 氟氢化泼尼松,B 环（6位取代有效，增强抗炎活性）,9-氟氢化可的松,B 环（9位F代）,C环,C11-OH是必须的，C11也可以是羰基,醋酸曲安奈德,醋酸肤轻松,D环,1、C16 羟基化,地塞米松 倍他米松,D环,2、C16 甲基的引入为了稳定17-酮醇侧链,第六节 甾类药物的合成,甾类药物的获得：动物脏器提取法-已成为历史 全合成法-仅限于个别化合物 常用方法：-仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到-以植物皂甙为原料的半合成法-全合成法,甾类药物的合成,醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成,雄性激素的合成,雌激素合成,黄体酮的合成,氢化可的松的合成,醋酸孕甾双烯醇酮醋酸去氢表雄酮的合成,薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯,醋酸孕甾双烯醇酮,醋酸去氢表雄酮,Beckmann重排、水解,返回,1、水解2、沃氏氧化,睾丸素,甲基睾丸素,丙酸睾丸素,1、格氏反应2、水解,沃氏氧化,（少量）,丙酸酐/吡啶,雄性激素的合成,返回,雌激素合成,雌二醇,炔雌醇,返回,炔诺酮的合成（自学）,返回,氢化可的松的合成,沃氏氧化,梨头霉菌,返回,环氧化、开环过程：,