药物化学-β-内酰胺类抗生素.ppt

1,-内酰胺类抗生素,2,知识目标：掌握-内酰胺类抗生素的抗菌作用、主要不良反应；熟悉-内酰胺类抗生素的理化性质、临床用途；能力目标：能够运用所学对病人进行正确的用药指导；情感态度与价值观：学生具备胜任医药相关行业各岗位所必需的基本技能，养成良好职业素质。,学习要求,3,难点,重点,典型药物的化学结构或结构特点,难点,重点,典型药物的化学结构,重点与难点,典型药物的理化性质及临床用途,构效关系,4,一、概述,-内酰胺类抗生素是目前临床上治疗感染性疾病的重要药物。该类药物包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、单环内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂，它们的共同特点是具有抗菌活性部分-内酰胺环。6-氨基青霉烷酸为青霉素的基本结构，其中有3个手性碳原子，绝对构型为2S、5R、6R的异构体。7-氨基头孢烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6R、7R异构体。,-内酰胺类抗生素,5,抗生素的战争：从青霉素到-内酰胺类抗生素,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,二、青霉素类,天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有7种成分，以青霉素G和V的临床应用价值最高。青霉素V比G稳定，口服有效。,23,24,口服无效,口服药,易产生耐药性,耐酶青霉素,应用范围窄,广谱青霉素,（一）天然青霉素类的共同特性,25,青霉素钠,化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G钠。,典型药物,1,2,3,4,5,6,7,26,本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性。本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量的盐酸中溶解。,性 质,27,青霉素类的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此-内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭，易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致-内酰胺环破裂。（与碱性条件下分解一致）,不耐酶,不能与碱性药物配伍,28,在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。,不耐酸,-,+,-,29,在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。,不可口服不可与酸性药物配伍,30,主要用于革兰阳性菌引起的全身或局部严重感染，应盛于严封或者熔封的灭菌干燥容器内，并置于阴凉处保存。现用现配。,31,知识链接青霉素过敏反应机制,过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原源于-内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径之一。,32,33,（二）半合成青霉素,在位引入吸电子基团,阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。,在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基,使酶作用的适应性降低从而增加了-内酰胺环的稳定性。,在侧链位引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等,扩大了抗菌谱。,耐酸青霉素,耐酶青霉素,广谱青霉素,34,（三）典型药物,苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。,【结构特点】根据电子等排原理以异 唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。,H2O,35,36,性 质,本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度为+195+214。苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处有最大吸收。本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。,37,阿莫西林 Amoxicillin,化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氧基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄青霉素。,38,39,性 质,本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中（1mg/ml）比旋度为+290+310。具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；碱性功能基：氨基）多聚合反应（-氨基的强亲核性）,40,三、头孢菌素类,头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由天然的头孢菌素C经结构改造而得。头孢菌素C的母核为四元的-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠合体系，侧链为亲水性的D-氨基己二单酰氨基。,（一）概述,41,知识链接头孢菌素的结构改造,II能影响对-内酰胺酶的稳定性,IV能影响抗生素效力和药物动力学的性质,I是抗菌谱的决定性基团,III对抗菌效力有影响,42,（二）典型药物,头孢氨苄 Cefalexin,化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物，又名先锋霉素IV、头孢力新、苯甘孢霉素。,H2O,43,44,性 质,本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度为+144+158。稳定性：干燥状态稳定。pH9，水溶液易分解。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。,45,头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium,化学名为（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐。,46,47,本品为白色、类白色或微黄白色结晶；无臭或微有特殊臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不溶。在水中（10mg/ml）比旋度为+56+64。耐酶和广谱特性：源于位的顺式甲氧肟基（对酶稳定）；2-氨基噻唑基（增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力）。避光贮存（光照下发生顺反异构体的转化）。,性 质,48,四、非经典-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环-内酰胺类,氧青霉素类 青霉烷砜类,非经典的-内酰胺类抗生素,-内酰胺酶抑制剂,49,50,51,52,53,课 件,flash,软 件,录 像,视频欣赏,54,知识拓展切勿滥用抗生素（耐药基因传递和超级细菌产生）,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,课 件,flash,软 件,录 像,视频欣赏,67,为什么青霉素G不能口服?其钠盐为什么必须做成灭菌粉末应用于临床?,青霉素G为天然的抗生素,其基本母核由四元的-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成,环的张力较大，另外结构中-内酰胺环中羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，生成变质产物。如在酸性条件下，随着pH不同，因电子转移而引起重排，最终分解为青霉醛和青霉胺，因此，青霉素G不能口服。青霉素G钠遇水易发生水解，因此，要把它做成灭菌的粉末，临用前现配制。,课堂练习,68,实例分析,下列用药合理吗？某男，30岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH8，使青霉素G失效。,69,试从化学结构上分析苯唑西林主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染的原因。,分析：苯唑西林是根据电子等排原理以异噁唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。,70,收集滥用抗生素导致不良反应的实际案例，进行分析，从而达到用所学理论知识指导临床药品应用的目的。,