药学研究的分支学科.ppt

第三章 药学研究的分支学科,药学分支科学作用与关系,药物化学：发现新药物质基础药理学：验证疗效药剂学：制备药物剂型药物分析学：药物化合物和制剂及其辅料药理学的体内分析。,主要内容,第一节 药物化学第二节 药理学（第二章）第三节 药剂学第四节 药物分析学,第一节 药物化学,一、药物化学的基本定义二、药物化学的研究内容三、药物化学的主要研究任务四、药物化学与其他学科的关系五、药物化学的历史与现状六、新药研究方法和技术,第一节 药物化学,药物化学是一门发现与发明新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。药物化学特点：关于药物的发现、发展和确证的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式。,一、药物化学的基本定义,药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。,二、药物化学的研究内容,药物化学 is now called Medicinal Chemistry,very seldom called Pharmaceutical Chemistry。药物具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。化学药物已知具有确切结构的，具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的单一化合物。,药物？茶叶茶氨酸的开发。许多不是用茶叶树嫩叶制作出来的“茶”。苦丁茶的基本原材料取自大叶冬青树(Ilex latifolia，Thumb)的树叶。在本草纲目拾遗中记下了这种植物的药用价值：“逐风、活血、绝孕”。马兜铃酸可致严重的肾中毒，世界范围内禁止入药，中国例外。香港72种，中国四种。马兜铃（果）、青木香（马兜铃根）、天仙藤（马兜铃茎）、广防己（木防己）、汉中防己（异叶马兜铃）、寻骨风（锦毛马兜铃）、朱砂莲、关木通（木通马兜铃）等。龙胆泻肝丸鱼腥草注射液中药注射液的安全性,药物化学的研究内容:1)SAR and QSAR研究药物的化学结构和活性间的关系 2)化学结构与理化性质的关系 3)药物与受体（酶，核酸）的相互作用 4)药物的代谢产物(药物的吸收，转运，分布和代谢)5)新化学实体(New Chemical Entities,NCE)的创制。,三、药物化学的主要任务,（一）为有效利用现有药物提供理论基础。（二）为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。（三）寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法,三、药物化学的主要任务,（一）为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学”研究、探讨药物化学结构与理化性质的关系、药物的构效关系、药物稳定性等。,（二）为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺:“化学制药工艺学”,化学合成药物的生产工艺原理，工艺路线的设计、选择、评价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大、生产工艺规程、安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究，深入学习相关的知识。,危险化学品的安全。易制毒化学品的管理化学实验室的安全管理化学品的运输管理,药物合成责任重大,（三）寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法,创新药（第一任务）生产化学药物（第二任务）,“新药设计”,先导化合物（Lead compounds）,最初发现的具有特定生理活性和全新结构的化合物。可作为进行结构修饰的模板，通过构效关系、定量构效关系和三维定量构效关系研究，获得预期药理作用的理想药物。,A lead is a representative of a compound series with sufficient potential(as measured by potency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemical properties,novelty,and absence of toxicity)to progress to a full drug development program.,Lead discovery,天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物,天然生物活性物质：杜仲,中国药典 第一部,四、药物化学与其他学科的关系,“药物化学”（Medicinal Chemistry）是连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。,化学药物-药物化学染料化学和其他化学工业的发展。有机化学结构理论和反应机理-解释药物分子同体内生物大分子间的相互作用，分析构效关系；用量子化学的方法计算药物分子的轨道参数、能量和电荷密度，用物理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分子的轨道参数”。,（一）化学,（二）医学研究的基础科学,药理学、毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活性、安全性和在体内的处置过程，提供了动物模型。分子药理学和分子生物化学，则从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异性选择作用的新药，提供了依据。,（三）计算机技术,应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进行计算机辅助药物设计，可将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。X-线结晶学、计算化学和计算机图形学相结合，可以反映药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直观的手段。,（四）现代生物技术,建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医药领域中的应用。帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认识机体的生理和病理本质，研究药物分子怎样与机体内的生物大分子相互作用。随着受体学说的证实，药物作用的确切靶位日益明确，由此来指导药物的结构和功能研究，不仅帮助克服了化学模式的缺陷，而且为化学理论和技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地。,五、药物化学的历史与现状,1）药物化学的起源：炼丹术、炼金术对药物化学的贡献。中国的炼丹术：据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹方士，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作丹房诀要。这些炼丹术著作都有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变化的记载。,1.药物化学的历史回顾,阿拉伯的炼金术,唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉伯的炼金术。伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统，主要是以亚力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德伊本叶基德。,欧洲的炼金术（alchemy）,西方的炼金术可追溯到希腊时期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在着一种物质，能魔术般地使金属出现人所企望的变化。,炼金术的意义,炼金术作为近代化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用：积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础。,2）近现代的药物化学,发现阶段(discovery)发展阶段(development)设计阶段(design),A.发现阶段,19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。,天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表,天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表,天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表,天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代,19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种,1817年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草中提取出尼古丁;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。,古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因,1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用”1904年，在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。,1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥,PaulEhrlich,Paul Ehrlich（德）是体液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。,进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。,2.发展阶段,百浪多息,磺胺,复方磺胺甲恶唑片,磺胺嘧啶,甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素广泛研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出药物化学发展的巨大进步。这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。,3.设计阶段,20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难题，按以前的方法与途径研究开发，成效并不令人满意。物理化学和物理有机化学，生物化学和分子生物化学的发展，精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步，以及电子计算机的广泛应用，为阐明作用机理和深入解析构效关系提供了理论基础和实验技术，使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断完善。,受体和配体之间相互作用,1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法，成为药物化学发展的新的里程碑。用计算机辅助研究药物在体内的过程，从整体水平上为研究设计新药提供新的方法和参数，体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物，以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激动剂和阻滞剂的发现，前药原理和软药原理的广泛应用等，把药物化学提到了新的水平（分子或量子水平）。,前药原理和软药原理,前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。如：百浪多息硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。软药：是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。,(二)我国药物化学的发展现状,自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中小规模的化学制药厂4000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。,化学合成药物研究的现状,科研经费严重不足医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。科研人才水平低，创新人才匮乏大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。,合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。制剂研制水平低，剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。,取得的成就,平阳霉素、创新霉素牛胰岛素联苯双脂青蒿素,六、新药研究方法和技术,组合化学与高通量筛选技术计算机辅助药物分子技术化学信息学和数据库检索技术生物技术合理药物设计类似化合物结构修饰的新药模仿性创新天然产物的结构改造,1.组合化学与高通量筛选技术,2.计算机辅助药物分子技术药物设计与分子模拟研究。其中，定量构效关系在药物研究中的应用广泛，已成为药物结构改造的一个有力工具；分子模拟研究发展较快，计算的方法多样化，模拟的时间、空间尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平较高的成果。北京摩力克科技有限公司。,3.化学信息学和数据库检索技术,化学信息学:从各种信息资源中提取有用的数据，将数据转化为信息，再将信息转换成有效的知识，以加速新药先导化合物的发现和转化。以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众多领域。涉及化学、化工、生物、材料、环境、能源、地球与空间资源、冶金等领域。,4.生物技术,生物技术在新药研究中的应用打破了有机合成药在医药工业中的霸主地位。1982年基因工程生产的重组人胰岛素的批准上市标志着生物制药工业的重大突破。随着人类基因大规模测序研究的完成，致病基因的分离、鉴定、及其结构功能的研究成为当前热门话题。,5.合理药物设计,合理药物设计：指依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣地设计药物分子。,6.类似化合物结构修饰的新药模仿性创新,Me-too药：药物作用于酶或受体，结构类似的药物，带有相仿药效构象的化合物，可与同一酶或受体作用，产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿（metoo）药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。,7.天然产物的结构改造,目前，从天然资源寻找先导化合物有加速的趋势，由于天然产物新颖的化学结构和独特的活性，为新药开发提供广阔的前景。,紫杉醇是从太平洋红豆杉树皮中提取分离出的一种天然物质，1980年完成了紫杉醇的制剂研究，随后开始了毒理学的研究。1992 年上市。多西紫杉醇,第二节 药理学,一、药理学的概念及与其他学科的关系二、药理学研究的内容三、药理学发展简史四、药理学的分支学科五、药理学的主要研究任务六、药理学研究与新药申报,第三节 药剂学,一、剂型与制剂；药剂学的概念二、研究内容三、药剂学任务四、药剂学发展,第三节 药剂学,一、剂型与制剂；药剂学的概念剂型是将药物加工制成适合于疾病的诊断、治疗或预防需要的不同给药形式，也称药物剂型，如片剂、软膏剂、注射剂等。同一种剂型可以有不同的药物，同一种药物可以有不同的剂型，如红霉素片和粉针剂。制剂是根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应诊断、治疗或预防的需要而制成的药物应用形式的具体品种。,药剂学,药剂学（pharmaceutics）：是研究药物制剂的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品，凡增加适应症、改变给药途经和改变剂型的亦属新药范围。辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。辅料有天然的、合成的、和半合成的。辅料与剂型紧密相连，新辅料的研制对新剂型与新技术的发展起着关键作用。,二、研究内容,基本理论 处方设计 制备工艺 合理用药,药剂学的研究涉及到许多相关的学科，从数学、化学、物理学、生物化学、微生物学、药理学、物理化学、化工原理以及机械设备等等，因此说药剂学是一门综合性技术科学。,药物溶液的形成理论表面活性剂药物微粒分散系的基础理论药物制剂的稳定性粉体学基础流变学基础药物制剂的设计,基础理论,制剂生产向封闭、高 效、多功能、连续化和自动化的方向发展。,制剂生产的发展方向,制剂生产的发展方向,三、药剂学任务,药剂学基本理论的研究新剂型的研究与开发新辅料的研究与开发制剂新机械和新设备的研究与开发中药新剂型的研究与开发生物技术药物制剂的研究与开发药剂新技术的研究与开发,软胶囊剂,四、药剂学发展,欧洲18、19世纪的药学1843年英国科学家布洛克登发明了片剂，1876年Remington发明了压片机。19世纪初发明了灭菌法，为针剂的发明奠定了基础。1886年法国药师Limosin发明了注射剂。1847年Murdock发明了硬胶囊剂,现代药剂学的发展,现代药物制剂的发展可分为四个时代，虽然各个时代不能截然不同，但基本反映了制剂发展的阶段性和层次特点：第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等，在1960年前建立。第二代：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。第三代：控释制剂、利用单克龙抗体、脂质体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂，为第二代DDS。第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS。药剂学的发展能使新剂型在临床应用中发挥高效、速效、延长作用时间和减少副作用的方向发展，并且使制备过程更加顺利、方便。,第四节 药物分析,一、药物分析的概念二、药品质量标准体系三、药品质量管理规范四、药物分析学的主要内容五、药物分析作用,第四节 药物分析,一、药物分析的概念：药物分析（pharmaceutical analysis）是分析化学在药学中的应用。分析化学（analytical chemistry）是研究物质化学组成的分析方法及有关理论的一门科学。,药物分析中常用的分析方法,容量分析法,经典化学分析,重量分析法,现代仪器分析技术,光谱分析法,色谱分析法,电化学分析法,药物分析：全面质量控制，主要运用物理、化学、物理化学或生物化学的方法与技术，研究已知药物及其制剂的质量控制问题和方法。新型制剂（靶向、缓释）的发展，基因工程药物，检测方法提高。药品质量标准：对药品质量规格和检验方法所作的技术规定，是药品生产和质量管理的组成部分。是药品生产、供应、使用、检验和监督共同遵循的技术标准，是药品生产和临床用药水平的标志。,二、药品质量标准体系,法定标准和非法定标准；临时标准和正式标准；内部标准和公开标准。,1.法定标准,1.中国药典ChP 由国家药典委员会编纂、SFDA批准并颁布实施的记载药品标准的法典，是国家监督管理药品质量的技术标准。有法律效应，凡生产、销售和使用质量不符合药典标准规定的药品均为违法行为。药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，和其他法令一样具有约束力。分为一、二两部。还有配套的药品红外光谱集和临床用药须知。国外药典：美国药典（USP），BP、PH.Eup、JP、Ph.Int2.局颁标准（国家药品监督管理局标准）：,2.临床研究用药质量标准（新药）,SFDA批准的临时性、非公开质量标准，仅在临床试验期间有效。仅供研制和临床试验单位用。,13类新药临床试验或报试生产暂行药品标准该标准两年后，药品质量稳定，转入正式生产试行药品标准。两年后药品质量还稳定，SFDA批准转为局标准。,3.暂行或试行药品标准,临床研究用药品标准,1、2、3类,4、5类,（试生产）,（正式生产）,局标准,4.企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。一种是检验方法不够完美，另一种是高于法定标准的要求。,三、药品质量管理规范,1.药品实验研究管理规范（GLP）2.药品生产质量管理规范（GMP）3.药品经营质量管理规范（GSP）4.药品临床试验管理规范（GCP）5.分析检验质量管理规范（AQC）,1.GLP（Good Laboratory Practices）是为提高药品非临床研究的质量、确保实验资料的真实、完整、可靠，保证用药安全。适用：为申请药品注册而进行的非临床研究2.GMP（Good Manufacturing Practices）适用：药品制剂生产的全过程，是药品生产和质量管理的基本准则。内容,3.GSP（Good Supply Practices）包括医药商品进、存、销三环节的质量要求的硬件设施、人员资格、职责等4.GCP（Good Clinical Practices）保证临床实验过程规范、保护受试者的权益和安全。凡是进行各期临床实验均须按此规定进行。5.AQC（Analytical Quality Control）药物分析保证用药安全、合理、有效哪里有药物，哪里就有药物分析。,四、药物分析学的主要研究内容,药品的质量检验药品质量标准的研究和制定药物的生物体分析方法学的研究和体内过程监测。,五.药物分析作用,药品质量监督，药品不是一般商品，一定要确保质量，发展药物质量控制方法。药学发展的工具、眼睛与生产单位结合，从事生产全过程的质量控制。与供应管理部门协作，注意药物储存过程的质量考察，以进一步研究改进药物的稳定性，配科学合理的管理条件与方法，以保证和提高药品质量。,小结,1、掌握药物化学、药理学、药剂学和药物分析的概念和主要研究内容及其在药学研究中的主要作用2、掌握药物制剂、药典、药品质量标准的概念。,