药品质量管理药品检验分析.ppt

主讲：中山火炬职业技术学院生物医药系 顾耀亮 制药高级工程师,QA/QC人员培训,明确全面控制药品质量的意义。,熟悉药品检验工作的基本程序。,药品，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质，包括药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂，抗生素、生化药品、放射性药品、血清制品和诊断药品等。,中华人民共和国药品管理法,药品检验分析,是运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法，也研究有代表性的中药制剂和生化药物及其制剂的质量控制方法。,常用的分析方法,容量分析法,经典化学分析,重量分析法,现代仪器分析技术,光谱分析法,色谱分析法,电化学分析法,现代分析技术的应用进一步扩大,容量分析法（滴定分析法）,酸碱滴定法,氧化还原滴定法,络合滴定法,沉淀滴定法,非水溶液滴定法,光谱分析法,紫外可见分光光度法 UVVis,红外分光光度法 IR,原子吸收分光光度法AAS,原子发射分光光度法AES,荧光分析法,色谱分析法,高效液相色谱法（HPLC）,薄层色谱法（TLC）,气相色谱法（GC）,电导法,电位法,伏安法,电化学分析法,电解法,极谱法,1.基本任务（1）药物成品的化学检验工作（2）药物生产过程的质量控制（3）药物贮存过程的质量考察（4）临床药物分析工作,药品质量标准与药典,一、药品质量标准,药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。,药品质量标准,我国对药用胶囊有没有执行标准？,中国药典从2000年版就开始收载药用空心胶囊，准确点说，药典用的名词是“明胶空心胶囊”，这是药典的准确用语。对于铬的测定，美国药典和日本药典都没有规定，只有欧洲药典才对铬有限度要求，它的规定是10ppm。我们中国药典规定的是2ppm，为什么定2ppm呢，实际上就是要杜绝工业皮革的下脚料混入制造胶囊的原料，2ppm这个限度就是把铬作为标记物来控制工业明胶的混入。,1.中华人民共和国药典，简称中国药典,2.中华人民共和国卫生部药品标准，简称部颁标准,我国现行药品质量标准,药品法第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，不得出厂。,二、中国药典,（一）中国药典的沿革,建国以来，先后出版了八版药典，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005年和2010版药典，现行使用的是中国药典（2005年和2010年版）。,10年版与05年版药典主要项目收载情况比对表,常见制剂的一些检测项目,1、片剂：崩解时限（溶出度）、分散均匀性（分散片）2、注射剂：有关物质、可见异物、颜色与澄清度。3、栓剂：融变时限4、胶囊剂：崩解时限（溶出度）、水分（某些制剂）5、软膏剂：粒度（混悬型）、微生物限度,6、滴眼剂：粒度、沉降体积比（混悬型）、渗透压7、颗粒剂：干燥失重、粒度、溶化性。8、口服溶液、混悬剂：沉降体积比、微生物限度,凡例的增修订情况,2005年版名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品，计量，精确度，试剂、试液、指示剂，动物实验，说明书、包装、标签。共二十八条,2010年版总则、正文、附录、名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品，计量，精确度，试剂、试液、指示剂，动物实验，说明书、包装、标签。共三十八条,药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，和其他法令一样具有约束力。,中国药典2005年版：分三部中国药典2010年版 p144,一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；收载品种1146种。二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等，收载1967种，其中新增327种；三部收载生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典；,中国药典的内容,凡例:解释和使用药典的指导原则,正文:具体品种的质量标准,附录：共16部分,索引：中文、英文,中国药典配套使用的相关书籍：临床用药须知 药品红外光谱集 中药彩色图集 中药薄层彩色图集 中国药品通用名,凡例是制定和执行药典必须了解和遵循的法则。解释和说明中国药典概念，正确进行质量检验提供指导原则。将正文、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免全书中重复说明。其内容同样具有法定约束力。名称及编排;标准规定;生物制品;检验方法和限度;残留溶剂;标准品、对照品；试药；试液；共28条款 计量；指示剂；动物实验；精确度；包装、标签,(一)凡例 p151,中文药名：照中国药品通用名称命 名 名称及编排 英文药名：采用国际非专利药品命名原 则(INN)有机药物化学名：采用有机化学命名 原则,项目与要求,药品标准中“溶解度”项下的规定：p153极易溶解 系指溶质1g（1ml）能在溶剂不到1ml中溶解；易溶 系指溶质1g（1ml）能在溶剂1不到10ml中溶解；溶解 系指溶质1g（1ml）能在溶剂10不到30ml中溶解；略溶 系指溶质1g（1ml）能在溶剂30不到100ml中溶解；微溶 系指溶质1g（1ml）能在溶剂100不到1000ml溶解；极微溶解 系指溶质1g（1ml）能在溶剂1000不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶 系指溶质1g（1ml）在溶剂10000ml中也不能完全溶解；试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于252一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。,有效性检查,溶出度口服固体制剂中药物的溶出 与药物的理化性质、剂型、制备工艺及溶出参数有关本版药典对于更多口服固体制剂增加了溶出度检查。2010年版药典强调了各实验参数与限度的合理性。溶出度是原料药有多晶现象的口服固体制剂质控的有效手段。甲苯咪唑，棕榈酸氯霉素（B型）科学的溶出度检查方法应该与体内研究资料相结合。,溶出度与崩解时限,制剂是否设计成修饰释放,是,制定药物释放度标准,否,在37 在pH1.2 6.8范围，原料药是否有很好的溶解度（剂量/溶解度 250ml）,是,15min，pH1.2、4.0、6.8条件下溶出度大于80%,是,制定崩解时限标准,否,制定溶出度标准,否,项目与要求,药品标准中“贮藏”项下的规定：是指对药品贮存与保管的基本要求，以下列名词表示：p153避光系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透 明、半透明容器；密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封 系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处 系指不超过20凉暗处 系指避光并不超过20；冷处 系指210。常温 系指10 30。药品应按质量标准中规定的条件贮藏，以免因贮藏不当而影响质量,检验方法:采用其他方法时，应与药典方法作比较试 验，在仲裁时，应以药典方法为准。限度：标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重(装)量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位，计算时可多保留一位。,检验方法和限度p154,检验方法和限度,原料药的含量()，除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0。制剂的含量限度范围：系根据主药含量的多少，测定方法、生产过程和贮存期间可能产生的偏差或变化而制定的，生产中应按标示量100%投料。,标准品、对照品与试药的区别 标准品：是指用于生物鉴定、抗生素或生化药品中含量测定 或效价测定的标准物质，按效价单位(或g)计，以 国际标准品进行标定。对照品：指在用于检测时，除另有规定外，均按干燥品（或无 水物）进行计算后使用的标准物质。用于药物含量测定、纯度检查和鉴别试验。,计量单位：长度(m,cm,mm,nm);体积(L,ml);重量(kg,g);压力(Pa,kPa,Mpa);黏度；波 数,计 量,计 量,本版式药典使用的滴定液和试液的浓度，以mol/L（摩尔/升）表示，其浓度要求精密标定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表示；作其他用途不需要精密标定其浓度时，用“YYYmol/L XXX溶液”表示，以示区别。,计 量,水浴温度 除另有规定外，均指98100；热水 系指7080微温或温水 系指4050室温 系指1030冷水 系指210冰浴 系指约0放冷 系指放冷至室温,温度以摄氏度（）表示,计 量,百分比用“%”表示 系指重量的比例，但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20时容量的比例，此外，根据需要可采用下列符号：%（g/g）表示溶液100g中含有溶质若干克；%（ml/ml）表示溶液100ml中含有溶质若干毫升；%（ml/g）表示溶液100g中含有溶质若干毫升；%（g/ml）表示溶液100ml中含有溶质若干克；液体的滴 系指在20时，以1.0ml水为20滴进行换算。,计 量,溶液后标记的“（110）”等符号系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线“-”隔开；其后括号内所示的“：”符号，系指各液体混合时的体积（重量）比例。,称取：0.1g,指0.06-014g;2g,指1.5-2.5g;2.0g 指1.95-2.05g 2.00g指1.9952.005g。取样精密度与准确度 称定：指所称取重量的百分之一 精密称定：指所称取重量的千分之一 精密量取：指量体积移液管的精密度“约”若干：指不超过规定量的10%,精确度 p156,精确度,恒重 除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。空白试验 系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以252为准。,试药、试液、指示剂,试验中的试药，除另有规定外，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与滴定液等，均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸放冷至室温的水。酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。,2010新增制药用水电导率测定法纯化水 用电导率代替氯化物、硫酸盐与钙盐增订总有机碳，与易氧化物并列，二选一注射用水 在线监测用电导率代替氯化物、硫酸盐与钙盐增订总有机碳，代替易氧化物无菌注射用水电导率、氯化物、硫酸盐与钙盐均检查易氧化物,（二）正文 为所收载药品或制剂的质量标准 基本内容有：品名；结构式；分子式与分子量；来源或化学名;含量或效价规定；处方；制法；性状；鉴别；检查；含量测定；类别；贮藏；制剂等。请看阿司匹林的质量标准的示例,阿司匹林的质量标准,阿司匹林AsipilinAspirinC9H8O4 180.16,本品为2-(乙酰氧基)苯甲酸。含C9H8O4不得少于99.5。【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。,【鉴别】（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。（2）取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。（3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集209图)一致。,【检查】溶液的澄清度 取本品0.50g，加温热至约45的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。,游离水杨酸 取本品0.10g，加乙醇lml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液取盐酸溶液(9100)1ml，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成100m11ml，摇匀；30秒钟内如显色；与对照液(精密称取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀；精密量取lml，加乙醇lml、水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀)比较，不得更深(0.1)。,易炭化物 取本品0.5g，依法检查(附录 K)，与对照液(取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5m1)比较，不得更深。炽灼残渣 不得过0.1(附录 N)。重金属 取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查(附录 H第一法)，含重金属不得过百万分之十。,【含量测定】取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1molL)滴定。每lml氢氧化钠滴定液(0.1molL)相当于18.02mg的C9H8O4。【类别】解热、消炎镇痛药。【贮藏】密封，在干燥处保存。【制剂】（1）阿司匹林片（2）阿司匹林肠溶片（3）阿司匹林栓,（三）附录 制剂通则；生物制剂通则；1.主要内容 通用检测方法；生物检测法；试药和试纸；溶液配制；原子量表 制剂通则有：片剂；注射剂等21种，均有规定 检查项目。2.内容举例 通用检测方法有：一般鉴别方法；分光光度法 色谱法；一般杂质检查等。试液、指示剂、标准溶液的配制与标定等。,中国药典二部采用中文索引和英文索引，前者按汉语拼音顺序排列；后者按英文字母顺序排列。这两个索引与药典正文前的“品名目次”相配合，可快速查询有关药物品种的有关内容。中国药典一部采用中文索引、汉语拼音索引、拉丁名索引和拉丁学名索引。,（四）索引,中国药典英文版 临床用药需知 各年的增补本 操作标准：中华人民共和国医药行业标准药品检验操作规程,二、性状（Description）性状项下记述药品的外观、臭、味和一般的稳定性情况，溶解度以及物理常数等。1.外观、臭、味和稳定性；2.溶解度；,3.物理常数 物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。构成法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。,例：苯甲酸 性状 本品为白色有丝光的鳞片或针状结晶或结晶性粉末；质轻；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；水溶液显酸性反应。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在水中微溶。熔点 本品的熔点（附录 C）为121124.5。,三、鉴别（Identifcation）判断已知药物及其制剂的真伪；采用一组（二个或几个）试验项目全面评价一个药物。,例：苯甲酸 鉴别（1）取本品约0.2g，加4%氢氧化钠溶液15ml，振摇，滤过，滤液中加三氯化铁试液2滴，即生成赭色沉淀。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集233图)一致,四、检查 包括有效性、均一性、纯度要求及安全性四个方面。纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查（Detection of Impurities）,五、含量测定（Assay）准确测定有效成分的含量,判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。,六、检验报告 必须有检验人员、复核人员及部门负责人签名或盖章，必要时由检验单位盖章。,（一）原始记录 完整、真实、具体，清晰,1.供试品情况（名称、批号、规格、数量、来源、外观、包装等）；,2.日期（取样、检验、报告等）；,3.检验情况（依据、项目、操作步骤、数据、计算结果、结论等）；,4.若需涂改，只可划线，重写后要签名；,涂改方式：划两条细线，在右上角写正确数字，并签名,张杰,2,张杰,05,张杰,3,5.记录完成后，需复核。复核后的记录，属内容和计算错误的，由复核人负责；属检验操作错误的，由检验人负责。,品名 包装规格批号 厂牌来源数量 取样日期取样数量 报告日期检验依据检验记录结论复核人 检验人,检验记录(省略上半页),检查溶液颜色=0.02,符合规定,炽灼残渣 6#16.5572g+样1.0124g 700放置4517.5693g,符合规定,鉴别 样0.2g+1滴NaoH T.S.黑色,符合规定,性状 白色粉末,符合规定,含量测定,碘液0.1026mol/L,符合规定,0.00 22.95ml,（二）检验报告书 完整、简洁，结论明确。除无操作步骤外其它内容同原始记录。,1.全面检验均符合质量标准。如：,（三）结论,本品为“维生素C”；符合中国药典（2005年版）的规定。,2.全面检验后有个别项目不符合规定。,本品为“葡萄糖”；检“乙醇溶液的澄清度”不符合规定，其他各项检验均符合中国药典（2005年版）的规定。认为可改作“口服葡萄糖”用，但不得供制备注射剂用。,3.全面检验后不合药用者，或虽未全面检验、但主要项目不合规定，已可作不得供药用处理者。如：,本品为“葡萄糖注射液”，其热原检查不符合中国药典（2005年版）的规定，不得供药用。,4.根据送检者要求，仅作个别项目检验者。如：,本品（维生素B12注射液）的pH值为5.5，检“pH值”符合中国药典（2005年版）的规定。pH值 应为4.06.0,检验报告书(省略上半页),例,溶液颜色 0.07=0.02 符合规定,负责人 罗红 复核人 罗红 检验人 张杰,结论 本品经检验符合（中国药典2005年版）规定,含量 99.0 99.8%符合规定,炽灼残渣 0.1%0.03%符合规定,检查,鉴别 应生成黑色 生成黑 符合规定,性状 应白色粉末 白色粉末 符合规定,检验项目 检验标准 检验结果 检验结论,全面控制药品质量的科学管理,药品质量的全面控制涉及到药物的研究、生产、供应、临床和检验各环节。,药品质量不是检验出来的,谢谢,