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药剂学综合,药剂学硕士学位课,主讲教师：李津明专 业：药剂学,第二章溶液制剂,表2.1制剂总则中收载的溶液剂,*也有混悬剂，乳剂,在药物制剂中，溶液制剂如表2.1所示,图片1,第二章溶液制剂,2.1溶液与溶解溶液 通常被溶解的物质称为溶质(solute)，溶解溶质的液体称为溶剂(solvent)。液体与液体混溶时，为了称呼的方便，一般将量多的一方称作溶剂，量少的一方称作溶质。制剂中使用最多的溶剂是水，此外，乙醇、丙二醇、甘油等有机溶剂与水混合使用的时候也很多。非水溶剂植物油等也常常使用。,图片2,第二章溶液制剂,表示溶剂自身性质的指标是极性(polarity)。有机化合物是由异种原子组成，化合物中的原子因核外电子吸引程度（电负性）的差异而产生电荷分布不均匀。极性一般地以偶极矩(dipole moment)或介电常数(dielectric constant)为指标来表示。在分子内正负电荷中心分离的情况称为偶极子，具有偶极子的分子称为极性分子；相反电荷分布均匀，没有偏离的分子称作非极性分子。,(1)溶剂的性质,图片3,第二章溶液制剂,表2.2溶剂的极性,图片4,第二章溶液制剂,偶极子之间发生相互作用，即使在非极性分子中，在电场中因发生电子分布不均匀而产生瞬间地偶极子（诱导偶极子）。下面表示的是由三种偶极子引发的力，统称为分子间作用力，即广义上的范德华力（van der Waals力）。偶极子偶极子之间（Keeson力）偶极子诱导偶极子之间（Debye力）诱导偶极子诱导偶极子之间（London力）,图片5,第二章溶液制剂,极性、非极性分子凝聚而形成液体，形成的原因是由这些偶极子引发的范德华力。在水、乙醇那样的极性物质中，部分地带负电电负性大的原子（O，N等），与相邻分子中部分地带正电荷的氢原子之间形成氢键(图2.1)。这些物质液化的内聚力氢键的贡献也很大，尤其在水中氢键能大，成为溶剂的最大特征。,图片6,第二章溶液制剂,图2.1氢键,图片7,第二章溶液制剂,(2)溶液的浓度2.3溶液浓度的表示方法,图片8,第二章溶液制剂,溶解(1)溶解现象图2.2表示的溶解过程可以分为以下三步，由于各自过程难易程度的不同而存在着易溶或难溶的差异。()分子从溶质相中释放出来的过程。()溶剂分子中形成溶质分子能够进入的空穴过程。()溶质分子最终进入溶剂空穴中的过程。,图2.2 溶解过程,图片9,第二章溶液制剂,极性相似者相溶转变成为溶质分子与溶剂分子之间亲和性（范德华力）的问题。溶质与溶剂的极性差若大，溶质分子之间及溶剂分子之间的亲和力比溶质溶剂间的亲和力大就难溶解；相反若极性差小，溶质溶剂之间的亲和力变大，溶解就变得容易。,图片10,(2)溶解度 溶解进行中，固体B的化学电位与溶液中B的化学电位相等时体系自由能的变化为零，溶解过程处于平衡状态。即分子型或离子型的溶质溶解成溶液的速度与从溶液中析出的速度相等，在此温度下溶质与其溶液处于共存的平衡状态，此时的溶液称作饱和溶液，此时溶质的浓度称作溶解度(solubility)。,第二章溶液制剂,图片11,1)温度的影响 在理想溶液中固体B的溶解度采用摩尔分率表示如下：,第一章绪论,第二章溶液制剂,(2.1),式中：Hf是B的摩尔熔融热；R是气体常数；Tm是固体B的熔点。即理想溶液中，在一定温度下，固体的溶解度由熔融热和熔点来决定，而与溶剂的性质无关。,图片12,实际的溶液制剂中（非理想溶液），因为溶质与溶剂分子间会发生相互作用，以溶解热Hs替代熔融热，公式变为(van，tHoff式)：,第一章绪论,第二章溶液制剂,(2.2),式中：S1、S2分别是在绝对温度T1、T2(T1T2)时固体的溶解度。,图片13,大多数药物的溶解度随着温度的升高而增加（Hs0，吸热反应）；然而，也有铬酸钙、无水硫酸钠等盐Hs0，随着温度的升高溶解度反而减少（如图2.3）。,第一章绪论,第二章溶液制剂,图2.3温度对各种盐的溶解度影响,图片14,2)难溶性电解质的溶解度 水中难溶性电解质的溶解度，在某温度采用该物质特有的常数溶度积Ksp表示。以氯化银和氢氧化铝为例，Ksp分别表示为：,第一章绪论,第二章溶液制剂,(2.3),(2.4),添加同离子可以使难溶电解质的溶解度降低。,图片15,3)弱电解质的溶解度与pH 在弱酸HA的饱和溶液中，分子型与离子型处于下式那样的平衡。式中Ka是酸解离常数。,第一章绪论,第二章溶液制剂,HA H+A-(2.5),溶解度S是分子型和离子型浓度之和，表达如下式：,(2.6),从式(2.5)可得到：,图片16,第一章绪论,第二章溶液制剂,(2.7),由(2.6)和(2.7)得到：,(2.8),在饱和溶液中，HA是不受pH影响的分子型溶解度，用S0表示则：,(2.9),图片17,第一章绪论,第二章溶液制剂,因,、,，(2.9)式变换为：,(2.10),同理，弱碱中采用共轭酸的解离常数Ka,，表达式为：,(2.11),图片18,4)结晶状态的影响a)多晶型 在多晶型中熔点高、溶解度小的一方称作稳定型，与之相比热力学不稳定的一方称作亚稳定型。因亚稳定型比稳定型的溶解度和溶解速度均大(图2.4)，经口服给药后在消化道的吸收速度比稳定型一般要大。,第一章绪论,第二章溶液制剂,图2.4多晶型的溶解,图片19,b)无定型 无定型与晶体不同，固体中原子和分子的排列不规则，能量高，属热力学亚稳定状态，因此比结晶型容易溶解。c)无水物与水合物（溶剂化物）一般认为无水物比水合物更容易溶解。灰黄霉素氯仿那样与有机溶剂形成的溶剂化物，一般比无水物更容易在水中溶解。,第一章绪论,第二章溶液制剂,图片20,d)其他 固体一经微粉化，微粒周围的溶解度比通常的溶解度要稍微增高。粒径与溶解度之间的关系存在着如下的Ostwald-Freundlich公式。,第一章绪论,第二章溶液制剂,(2.12),式中：S1、S2分别是半径为r1、r2粒子的溶解度；M为溶质的分子量；为溶质的密度；为粒子与液体间的界面张力；R与T分别为气体常数和绝对温度。,图片21,作为增加苯妥英、灰黄霉素、硝苯吡啶等难溶药物溶解度的方法，应用实例多采用固体分散体、混合粉碎。图2.5中表示各种形态灰黄霉素的溶解速度。,第一章绪论,第二章溶液制剂,图2.5各种形态的灰黄霉素及灰黄霉素琥珀酸混合物的溶解速度,图片22,(3)溶解速度 溶解速度是溶质溶入到溶剂中的速度。溶解是发生在固体表面的不均匀反应，一般药物的溶解，溶质从界面移动到溶液内部的扩散过程往往成为限速过程，图2.6表示扩散限速所致的固体溶解模型。,第一章绪论,第二章溶液制剂,图2.6扩散限速所致的固体溶解模型(Noyes-Whitney公式),图片23,1)溶解速度公式 对于固体药物的溶解，固体液体界面是溶质的饱和层，溶解过程往往是扩散限速过程。Noyes和Whitney经验的溶解速度 表示如下：(2.13)式(2.13)称作Noyes-Whitney公式。式中：C是在时间时刻t溶质的浓度；Cs是溶质的饱和浓度（即在该溶剂中固体的溶解度）；S是固体的表面积；k是溶解速度常数。,第一章绪论,第二章溶液制剂,图片24,图2.7扩散限速所致的固体溶解模型（Eernst-Noyes-Whitney公式）Nernst等人假定：图2.7中饱和层的外边为扩散层，扩散层内溶质的扩散适用Fick定律，从而导出如下的Noyes-Whitney公式。(2.14),第一章绪论,第二章溶液制剂,图片25,式中：D为扩散系数；V为溶液的体积；为扩散层的厚度。,第一章绪论,第二章溶液制剂,图片26,此公式反映出以下二点很重要。溶解速度与扩散层内浓度梯度成正比。溶解速度与固体表面积成正比。因条件的不同，式中各自变量（参数）的变化对溶解速度的影响见表2.4。,第二章溶液制剂,表2.4影响固体药物溶解速度的条件,图片27,2)溶解速度常数的测定 在通常的实验中采用公式(2.13)也可以理解，溶解速度因为有S、C两个变量，k的求出很困难。将粉末压缩成圆板状使S固定，然后进行溶解实验，按照以下的方法进行求算。,第一章绪论,第二章溶液制剂,图2.8 固体药物溶解曲线,图片28,将公式(2.13)中的S固定，初始浓度为零进行积分，得到如下数学表达式：(2.15)或(2.16)因此，测定不同时刻C，得到图2.9(a或b)那样的图形，从直线的斜率算出k。,图2.9 溶解速度常数k的求算,第二章溶液制剂,图片29,然而，考虑到片剂、胶囊剂等剂型时，这些剂型的溶解过程如图2.10所示，因崩解与溶解表面积发生变化。因此，在这样的条件下，溶解速度采用公式(2.13)就不能求得。,图2.10 固体药物崩解模型,第二章溶液制剂,图片30,Hixson和Crowell从实际应用方面考虑，单分散多粒子系（粒径一致的微粉或颗粒）在溶剂中沉降条件下的溶解现象由公式(2.14)导出下面立方根定律。,(2.17),式(2.17)就是著名的Hixson-Crowell立方根定律。M0和M表示在0时间及t时间未溶解固体的重量。从数学表达式明显地反映出 与t为直线关系。因此，从溶解固体的表观重量变化就能求算出溶解速度常数k。,第二章溶液制剂,图片31,2.2改变溶解性的方法增加药物的溶解度(1)溶解辅助剂 增加难溶药物的溶解度使之成为溶液制剂，经常采用添加溶解辅助剂的方法。表2.5列出了难溶性药物与它的溶解辅助剂。,第二章溶液制剂,图片32,表2.5难溶性药物与它的溶解辅助剂,*泛影酸钠、碘他拉酸、碘达胺也同样*在植物油中溶解度增高,第二章溶液制剂,图片33,1)形成可溶性复盐 碘的溶解辅助剂采用碘化钾，其机理是形成如下式表示的水溶性复盐。,I2+KI,KI3,K+I3,(2.18),2)形成可溶性复合物 将苯甲酸钠添加到咖啡因的水溶液中，可使咖啡因的溶解度增大。这是因为咖啡因与苯甲酸钠在水中形成分子复合物，该复合物易溶，因此只是形成复合物部分的咖啡因表观溶解度增加。,第二章溶液制剂,图片34,图2.11与溶解辅助剂B生成1:1分子复合物所致药物A溶解度的增加,在水溶液中药物A与溶解辅助剂B一旦形成摩尔比11的复合物AB时(图2.11)，下式的平衡关系式成立。,A+B AB,第二章溶液制剂,图片35,(2.19),式中：K称作复合物生成常数或稳定度常数，表示如下：,(2.20),在饱和浓度时，A的总溶解度是A单独溶解度A与复合物浓度AB之和；B的总浓度是游离浓度B与AB之和。,(2.21),(2.22),第二章溶液制剂,图片36,根据图2.11，表示溶解度变化的直线斜率(slope)可用下式表示为：,(2.23),因此，,(2.24),若A=S0，由式(2.20)及式(2.24)K可表示为：,(2.25),第二章溶液制剂,图片37,3)环糊精的利用 环糊精是酵母菌作用于淀粉而得到的低聚糖，可将其它分子吸纳到分子空穴内形成包合物。环糊精形成的环，因葡萄糖的数目不同其孔径、物性等存在差异，现在使用的主要是68个葡萄糖组成的同系物。见(表2.6)。,表2.6三种环糊精的物性比较,*25，水；*60，1M盐酸水溶液,第二章溶液制剂,图片38,其中，-环糊精因溶解性小且价廉是现在最广泛使用的包合材料。-环糊精空穴大的一侧排列着14个仲醇羟基，空穴小的一侧排列着7个伯醇羟基，空穴外侧具有亲水性，内侧是疏水环境，见图(2.12)。,图2.12-环糊精分子结构,第二章溶液制剂,图片39,环糊精包合的特征是不但根据空穴的大小吸纳客分子，而且对客分子的亲和性较大。由于这样的包合使客分子的物理化学性质改变，在实际的制剂中利用这种现象来改善药物的溶解性、稳定性、吸收性等，见表(2.7)。此外，谋求环糊精在剂型及其它方面的用途见表2.8。,第二章溶液制剂,图片40,表2.7环糊精包合所致制剂特性提高的实例,图片41,表2.8环糊精在各种剂型中应用的可能性,第二章溶液制剂,图片42,天然的环糊精因为在物性、机能、生物适用性等方面，应用于医疗有限制，所以合成各种环糊精衍生物应用于制剂的研究很活跃。作为典型实例，将-环糊精中葡萄糖2个羟基甲基化得到的甲基衍生物，对脂溶性药物亲和性增强，显著地促进药物的吸收，见图(2.13)。,图2.13维生素K2与环糊精形成的复合物经口服给药后维生素K2血药浓度随时间的变化,第二章溶液制剂,图片43,第二章溶液制剂,图片44,4)表面活性剂的应用 表面活性剂的胶束作用可以提高难溶药物的溶解度，这方面以后叙述。(2)形成可溶性盐 在溶液制剂中弱酸或弱碱的药物使之形成盐，大多数情况下其溶解度、溶解速度比原来的药物有较大地提高。表2.9列出了因形成盐药物溶解度提高的实例。,表2.9药物形成可溶性盐,第二章溶液制剂,图片45,第二章溶液制剂,图片46,(3)分子中引入亲水基 偶尔也采用将亲水基团导入难溶药物的分子中，作为可溶性衍生物而改善其溶解性。亲水基团有：SO3Na;CH2SO3Na;COONa;SO2Na;OH;PO3Na 实例如下：氨基比林斯尔比林（导入甲磺酸钠）核黄素磷酸核黄素钠（导入磷酸钠）氢化可的松氢化可的松琥珀酸钠（导入琥珀酸钠）,(4)混合溶剂 利用水溶性盐困难时，选用能够与水溶解的有机溶剂（乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇）与水混合，由于极性的改变，能够使溶解度提高。因混合溶剂而使溶解度增大的现象也称作潜溶液或水溶性有机溶剂(cosolvency)。地高辛注射剂和去乙酰毛花苷注射剂采用的就是水和乙醇的混合溶剂。,第二章溶液制剂,图片47,第二章溶液制剂,图片48,2.2.2 降低药物的溶解度,表2.10降低药物溶解度实例,第二章溶液制剂,图片49,2.3溶液的性质溶液的依数性 溶液的依数性是指与溶质的种类、离子或分子的形态、大小无关，只要溶质分子或离子的数量（摩尔浓度）一定，就会呈现出相同数值的性质。在稀溶液的物性中，蒸汽压下降、沸点上升、凝固点降低、渗透压上升等具有依数性。凝固点降低、渗透压的测定除用于未知物质分子量的测定外，在滴眼剂、注射剂的等渗化方面也很重要。,(1)非电解质溶液 1)蒸汽压的下降在理想溶液中，成份A、B的蒸汽分压分别为PA、PB，则：,第二章溶液制剂,(2.26),(2.27),式中：P0A、P0B分别表示单一组分A及B的蒸汽压；XA、XB分别是溶液中成份A、B的摩尔分率。式(2.26)、(2.27)表示的关系就是人们熟知的Raoult定律，理想溶液处于平衡时，蒸汽中各成份的分压与溶液中各自摩尔分率成正比(图2.14)。,图片50,第二章溶液制剂,图2.14 二组分的蒸汽压曲线 理想溶液总压及分压与混合比的关系 虚线表示实际的溶液 放热向下弯曲，吸热向上弯曲,图片51,将药物B溶于溶剂A成稀溶液，此稀溶液适用于式(2.26)，溶质B如不挥发，则PB=0,溶液的总蒸汽压就等于PA，溶液的蒸汽压下降为P：,第二章溶液制剂,(2.28),蒸汽压下降与溶质的种类无关，与摩尔分率成正比。在稀溶液中，可以认为溶剂的摩尔数溶质的摩尔数，因此，将式(2.28)中溶质的重量摩尔浓度用m表示，则：,(2.29),式中：MA是溶剂的分子量。,图片52,2)沸点上升 在不挥发性溶质的稀溶液中，沸点上升Tb 为：,第二章溶液制剂,(2.30),图片53,式中：Hv是溶剂的摩尔蒸发热；R是气体常数；Tb是纯溶剂的沸点。Kb是摩尔沸点升高常数，只是与溶剂有关的常数，水为0.52，其它溶剂的Kb值见表2.11所示。,3)凝固点（冰点）下降 凝固点降低与式(2.30)同样也成立。Tf为：,第二章溶液制剂,(2.31),式中：Tf是纯溶液的凝固点；Hf是溶剂的摩尔熔融热。Kf是摩尔凝固点（冰点）降低常数，它只是与溶剂有关的常数，水是1.86，其它溶剂的Kf值见表2.11所示。,图片54,第二章溶液制剂,表2.11沸点升高常数(Kb)与凝固点下降常数(Kf),图片55,4)渗透压(osmotic pressure)稀溶液的渗透压根据vant Hoff定律用下式表示：式中：n是溶质的摩尔数；V是溶液的体积；C是溶质的容量摩尔浓度。因此，在温度一定的条件下，渗透压与溶质的容量摩尔浓度成正比。,第二章溶液制剂,(2.32),图片56,(2)电解质溶液 在盐类等电解质溶液中，溶质一部分或几乎全部解离成离子，溶液中的分子及离子的数量与冰点降低或渗透压有关。因此，公式(2.31)(2.32)对于电解质溶液时分别采用下面的公式。,第二章溶液制剂,(2.33),(2.34),式中：称作vant Hoff系数。最好认为是由一个电解质分子产生的分子、离子总数。,图片57,例如强电解质完全解离成离子时，,第二章溶液制剂,以此类推。弱电解质解离度为时，可变为如下形式：,AB A+B-,A2B 2A+B2-,按照这样的规律，电解质的解离度为 生成n个离子时则：,(2.35),图片58,弱电解质的解离平衡 以弱酸醋酸(HA)为例在水中存在如下的平衡。HA+H2O H3O+A-(2.36),第二章溶液制剂,式中:平衡常数 称作酸解离常数，表示醋酸酸性的强度。用 表示 得下式：,图片59,第二章溶液制剂,(2.37),取对数，,(2.38),因此，弱酸的数学表达式如下：,；,图片60,第二章溶液制剂,(2.39),即,(2.40),弱碱B解离平衡用下式表示：,B+H2O OH-+BH+(2.41),图片61,平衡常数 等于：,第二章溶液制剂,(2.42),式中：为碱解离常数。如果把B的碱性强度用其共轭酸BH+的强度表示，可得到下式：,BH+H2O H3O+B(2.43)同理由式(2.43)得到下列关系式：,图片62,第二章溶液制剂,(2.44),因此，弱碱的数学表达式如下：,(2.45),将式(2.42)与式(2.44)合并得到下列数学表达式：,(2.46),图片63,水的离子积 在温度一定的条件下是常数。即，碱性的强度既可用 表示，也可用共轭酸的 表示。表2.12列出了各种药物的 值。用式(2.40)、(2.45)表示弱电解质溶液的 与分子型、离子型比率关系的公式称作Henderson-Hasselbalch公式，是与缓冲溶液、溶解度关联密切的重要公式。,第二章溶液制剂,图片64,图2.15表示弱酸和弱碱溶液的 值与分子型、离子型存在的比例关系。,第二章溶液制剂,图2.15 弱电解质溶液的与分子型、离子型的比例,图片65,从式(2.40)、(2.45)及图表明，=时，分子型与离子型的浓度相等。解离度,第二章溶液制剂,(2.47),因此，弱酸和弱碱的 分别表示如下：,弱酸：,弱碱：,(2.48),(2.49),各种 值的 就此能够计算出来。,为：,图片66,图片67,表 2.12药物的pKa值,2.3.3 缓冲溶液 缓冲溶液是在溶液中添加少许的酸或碱时，能够抑制 变化的化合物或混合物，这种作用称作缓冲作用。弱酸和它的共轭碱或弱碱与它的共轭酸的溶液具有缓冲作用，该溶液称作缓冲溶液。在缓冲溶液中，将浓度分别为、的弱酸及其盐溶解在水中时，其 值由Henderson-Hasselbalch公式(式2.39)能够得到，如果考虑各自的解离度，成为下式：,第二章溶液制剂,图片68,第二章溶液制剂,(2.50),即：适当地调整酸和盐的浓度比，能够得到任意值的。例如在含有醋酸和醋酸钠的水溶液中，如果添加氢离子H+（正确应称作氢水合离子）或氢氧根离子，就会产生如下的反应：,(2.51),(2.52),因为各自被中和，所以 几乎不变。,图片69,在具有这样性质的缓冲溶液中加入强酸或强碱时，能够维持其 不变的能力称作缓冲容量或缓冲值，表达式如下：,第二章溶液制剂,(2.53),式中：是缓冲容量；是加入缓冲溶液中强酸或强碱的量（g当量/L）；表示 的变化。例如加入1g当量/L的强碱，如果 只升高1，则=1。虽然用公式(2.53)也能计算出的近似值，但是，作为更加严密的公式可以由van Slyke导出公式(2.54)。,图片70,第二章溶液制剂,(2.54),式中：C是缓冲剂（弱酸或弱碱与它的盐）的总摩尔浓度。最大 时,即=时，,(2.55),从上式可以得出：缓冲容量与缓冲剂总浓度成正比。在日本药局方一般检查法中，收载了表2.13所示的缓冲溶液。,图片71,第二章溶液制剂,表2.13日本药局方一般检查法中收载的缓冲溶液,图片72,毫克当量(mEq)电解质作为主药的输液，表示电解质的量或浓度的单位采用毫克当量(mEq)，表示如下：例如，2%w/v氯化钙CaCl2的毫克当量(mEq)的计算如下：CaCl2的分子量是110.98，那么各离子的毫克当量分别为：Ca2+(mEq)=20100021110.98=360.4；Cl-(mEq)=20100012110.98=360.4。,第二章溶液制剂,图片73,2.4溶液制剂中药物的稳定性 对于化学方面比较稳定到极不稳定各具特性的药物制剂来说，贮存中维持稳定性非常重要。明确影响药物分解反应速度的因素和规律，据此预测各种条件下的稳定性。在设计合理的稳定性方案时，一般采用化学动力学(chemical kinetics)方法。,第二章溶液制剂,图片74,反应速度 一般情况下，物质A发生化学反应，产生反应生成物P，反应速度与各反应物的浓度存在依存关系。反应速度 表示如下：,第二章溶液制剂,(2.56),式中：是反应速度常数；称作反应级数。即：=0、1、2时的反应分别称作零级反应、一级反应、二级反应。级数越大反应中速度变化也就越大。,图片75,初始浓度A0相同，半衰期 相等时的零、一、二级反应浓度变化与时间关系如图2.16所示。从图2.16可知：以前反应快慢的顺序是二级一级零级；以后与之正好相反，二级反应最慢，零级反应最快。,第二章溶液制剂,图2.16零、一、二级反应浓度与时间的关系,图片76,(1)一级反应 一般药物的分解大多按一级反应处理，用化学动力学研究药物的体内动态也多采用之，因此，一级反应很重要。在上式反应中，A的分解速度（=P的生成速度）表达式为：,第二章溶液制剂,(2.57),若，则：,(2.58),式中：是一级反应常数，单位是（时间-1）。,图片77,设初浓度为，积分得下式：,第二章溶液制剂,(2.59),或,(2.60),或式(5.59)的指数式为：,(2.61),一级反应中 与 的关系图形如图2.17所示，由直线的斜率求得。,图2.17 一级反应,图片78,第二章溶液制剂,(2.62),即,(2.63),所余浓度正好一半时的时间称作半衰期(half-life；)；将 代入式(2.59)得：,如此看来在一级反应中半衰期与初始浓度无关，在整个反应过程中为常数。在比较反应性质的时候，因为 的单位是（时间-1），所以采用半衰期更容易理解。,图片79,(2)伪一级反应 考察某药物与水进行分解反应时，其反应速度表示为：,第二章溶液制剂,(2.64),此反应为二级反应。可是，在水溶液中水分子占有绝对的数量优势，可以视为一个常数，即H2O为常数，此时公式(2.64)变换为：,(2.65),符合式(2.65)的反应称作伪一级反应或表观一级反应，可以按一级反应处理。,图片80,(3)零级反应,第二章溶液制剂,在上述反应中，反应速度与反应物浓度的0次方成正比。即，与浓度无关的情况下得到下式：,（常数）,(2.66),式中：是零级反应速度常数，单位是（浓度时间-1）。设初浓度为，积分式(2.66)得下式：,图片81,第二章溶液制剂,(2.67),将零级反应的 与 作图，其图形如图2.18所示，从直线斜率可以求出 值。半衰期 为：,(2.68),零级反应的半衰期与初浓度成正比。,t,图2.18零级反应,图片82,(4)伪零级反应在式(2.58)或式(2.65)中，确保溶液中药物浓度 不变时则：,第二章溶液制剂,（常数),(2.69),从表观形式上看是零级反应，即伪零级反应。式中：是一级或伪一级反应常数；是伪零级反应常数。,关于这个事实与现象，以阿司匹林混悬剂为例作以说明。在阿司匹林水性混悬剂中，假定固体阿司匹林粒子稳定，从混悬粒子溶出的阿司匹林立即发生分解反应。即，混悬剂中阿司匹林的分解反应如下式：,图片83,第二章溶液制剂,溶液中的分解符合伪一级反应，从混悬粒子溶出的速度与分解速度比相差十分悬殊时，大致可认为溶液中药物的浓度是溶解度,为常数。因此下式可写成：,（常数）,(2.70),与式(2.69)相同，为伪零级反应。如上的混悬体系中，因分解速度与药物的溶解度具有函数关系，所以适当的调节溶解度，就能够抑制分解速度。,图片84,第二章溶液制剂,图2.19 药物溶液与其混悬液的稳定性,图片85,(5)二级反应,第二章溶液制剂,(2.71),在上述反应中，反应速度与A、B两药物的浓度成正比时表达式为：,(2.72),式中：为二级反应速度常数，单位是（浓度-1时间-1）。两药物浓度C相等时上式变为：,(2.73),图片86,设初始浓度为 并积分公式(2.73)得到下式：,第二章溶液制剂,(2.74),半衰期 为：,(2.75),在二级反应中，半衰期与初始浓度成反比。,图片87,(6)其它复杂反应 平行反应是几个反应同时进行的情形，当各反应为一级时，表示如下：,第二章溶液制剂,(2.76),生成物、浓度的经时变化如图2.20a。反应速度用A的减少速度表示时得下式：,(2.77),图片88,设A的初始浓度为 并积分，用指数式表示为：,第二章溶液制剂,(2.78),用、的生成速度表示时：,(2.79),(2.80),如、的初始浓度为0时，积分得下式：,图片89,第二章溶液制剂,(2.81),(2.82),另，,（常数）,(2.83),即，在各时间、的生成比等于反应速度常数比。,图片90,连续反应如下式是几个反应先后继起地发生。,第二章溶液制剂,(2.84),只考虑各反应是一级反应，A、B、C各自浓度变化以下式表示：,(2.85),(2.86),(2.87),图片91,有极大值，比 越大，其值也越大。A、B、C的浓度经时变化类型如图2.20b所示。,第二章溶液制剂,在此考虑中间生成物B的话，,(2.88),可逆反应是如下式所示的那样，包含两个方向的反应，A及B的浓度经时变化如图2.20c所示。,A B,(2.89),图片92,设反应达到平衡时A、B的浓度为、，如果将反应平衡常数 定义为下式：,第二章溶液制剂,(2.90)则：,(2.91),图2.20复杂反应中各成分浓度的经时变化,图片93,影响反应速度的因素(1)温度 一般来说，制剂保存在低温的地方，药物反应速度会变慢，能使有效期延长。一般情况下，药物的分解随着温度的升高，化学反应速度急剧地加快。为了使反应进行，就要像图2.21所示的那样，使反应体系必须获得大于活化能 的能量。活化能越小反应速度越大。采用催化剂能使活化能变小，反应速度增大，但反应热 不变。,第二章溶液制剂,图片94,第二章溶液制剂,图2.21 反应过程中能量的状态,图片95,反应速度常数 与绝对温度 之间的关系，经常采用式(2.92)Arrhenius公式表示：,第二章溶液制剂,(2.92),式中：A是频率因子，与分子间相互碰撞有关的常数，和k一样为二维；R是气体常数；是活化能，多数水解反应大约在 的范围。Arrhenius公式适用范围与反应级数无关。,式(2.92)的对数形式如下式：,(2.93),图片96,如图2.22所示，将 的对数与绝对温度的倒数作图得到一条直线，从该直线的斜率可以求得活化能，延伸直线与纵轴相交，交点即为频率因子A的对数。,第二章溶液制剂,图2.22 温度对反应速度常数k的影响Arrhenius公式图形,图片97,第二章溶液制剂,设两个温度、的反应常数分别为、时，从式(2.93)得到下式：,(2.94),因此，若知道两个温度条件下的 值来求 就变得很容易。利用这个关系式可以预测制剂中药物的稳定性。即，在不同的高温条件下，短时间求得不同温度的反应速度常数，由Arrhenius公式算出 及A，从而推测出室温下的反应速度常数的方法。该稳定性试验方法称作恒温加速试验。,图片98,如果反应级数相同，分解出的两种药物A，B的活化能分别为、，频率因子为、，此反应情况如图2.23所示。，时(a)，在全部的温度范围内大的药品A稳定；但是，时(b)，直线相交，高温和低温测定稳定性正好相反。只从图上就能显而易见地看出活化能大小的关系，以高温条件下得到的稳定性不能一概而论地推测室温条件下稳定性的优劣。,第二章溶液制剂,图2.23 分解反应活化能不同的药物A、B稳定性比较(a)EAEB，AAAB(b)EAEB，AAAB,图片99,(2)注射剂和滴眼剂等溶液制剂中，溶液的 对药物的分解速度有显著地影响。其中，酸、碱作为催化剂作用时，特别是酸根、碱基为、作用的话，称作专属酸碱催化或特殊酸碱催化；除此以外的酸碱作用称作广义酸碱催化作用。,第二章溶液制剂,1)专属酸碱催化 对于非电解质药物而言，表观的分解速度常数 如下式：,第二章溶液制剂,(2.95),式中：、分别是水、及 的催化速度常数。式(2.95)在酸性体系中，则,(2.96),式(2.95)在碱性体系中，则,因水的离子积,(2.97),以 对 作图，可以得到图2.24所示的 速度图。、共同作用时，如a所示得到斜率分别为-1和+1的直线，两线中间或最低点为最稳定 或药物最适合存在的 环境。另外，只是单纯地 或 催化反应时得到如b或c那样的图形。,第二章溶液制剂,图2.24 专属酸碱催化反应的速度类型图(a)H+，OH-共同作用的情形；(b)单独H+催化的情形；(c)单独OH-催化的情形,对于电解质而言，由于溶液的 不同，分子型、离子型的浓度不同，对于各自的水、催化常数也各异，因此，与非电解质相比得到比较复杂的 速度图形。阿司匹林水解实例如图2.25所示。,第二章溶液制剂,图2.25 对阿司匹林水解速度常数k的影响,2)广义酸碱催化 分解反应受 影响时，伴随着反应进行的同时、也被消耗掉，因 变化，所以为了在反应过程中维持 不变，一般地采用缓冲溶液。通常采用醋酸、枸橼酸、磷酸、硼酸等配制缓冲液（见表2.13）。缓冲液中的酸、碱组分具有广义酸碱催化反应的作用，也能够促进药物的分解。即，为了维持溶剂中主药最稳定 而采用缓冲溶液时，有必要考虑因更换有可能带来不稳定的变化。对于实际的制剂，要选择催化作用小的缓冲液，并采用使总缓冲液浓度变低等方法。,第二章溶液制剂,(3)盐类(离子强度)离子强度等于溶液中每种离子 的质量摩尔浓度()乘以该离子的价数()的平方所得诸项之和的一半。即：,第二章溶液制剂,(2.98),例如：计算含有、，浓度皆为0.01水溶液的离子强度。,=0.04,在稀溶液中，离子强度对反应速度的影响体现在式(2.99)表示的关系。,第二章溶液制剂,(2.99),式中：是表观反应速度常数；是无限稀释 后的速度常数；、是反应物质A、B的离子价数。、是同种电荷时，增大促进反应；异种电荷时与同种相反抑制反应。另外药物分子为中性时。此时，速度常数不受离子强度的影响。,(4)溶剂（介电常数）溶液制剂以水应用最多，但考虑药物的溶解等问题，有时常常用乙醇、1，2丙二醇、聚乙二醇、甘油等有机溶剂，这些有机溶剂不是单独而是与水混合使用。这样的溶剂由于组成不同其介电常数 也不同，对离子、极性物质的表观反应速度常数产生影响。在离子与离子之间的反应中下列公式成立。,第二章溶液制剂,(2.100),式中：是假定 时的反应速度常数；为正数的常数；、是反应物质A、B的离子价数。因此，水溶液中添加有机溶剂使介电常数降低，同种电荷离子间反应速度减少，异种离子间反应速度增大。,药物的分解反应(1)水解(hydrolysis)水解多见于分子内有酯类及酰胺类结构的药物反应，该反应常常是由酸及碱催化作用的结果，因此，的影响很大。,第二章溶液制剂,第二章溶液制剂,(2)氧化(oxidation)氧化反应与水解反应一样，是药品分解中多见的重要反应，只是因大气中的氧而进行的氧化反应称作自动氧化(auto-oxidation)。自动氧化常常引起药品颜色的变化，该反应由于光、具有催化作用的重金属、过氧化物的存在而起到促进作用。氧化反应从机制上可分为均裂反应(homolytic reaction)和异裂反应(heterolytic reaction)。一般如下面表示的那样，共价键断裂时，一对电子平均分给两个原子或原子团，这种断裂方式称为均裂；共用的电子对仅属于其中一个原子或原子团，这种断裂方式称为异裂。,第二章溶液制剂,均裂 异裂 在均裂反应的自动氧化中，生成的孤对电子与氧电子发生结合，多见于醚类、维生素 等的氧化；在异裂反应的自动氧化中，氧电子只与有电子对的原子结合，多见于肾上腺素、维生素C的氧化。,第二章溶液制剂,制剂的稳定化 至此讨论了溶液中药物的稳定性，或者说阐述了影响药物稳定性的因素。在明确了药物的稳定性概念、分解机理等基础上，目的就是在制剂化过程中研究和考察如何使制剂稳定化。(1)药物的化学修饰 提高稳定性的主要手段(表2.10)有：采用化学方法分子中引入稳定的基团；制成混悬剂；也可采用降低溶解度的方法使药物在溶液中的浓度变小等。,第二章溶液制剂,(2)用时溶解 在溶液中不稳定的药物制成注射剂使用时，可将药物制成稳定的干燥粉末贮存，用时溶解后使用。这种方法比较容易，但必须是能够完全溶解的制剂。用时溶解后使用的局方制剂有：a注射用异戊巴比妥钠 b注射用氯化乙酰胆碱 c注射用氯化琥珀胆碱 d注射用盐酸肼屈嗪 e注射用琥珀酸强的松钠 f 注射用丙烯硫喷妥钠 g注射用硫喷妥钠 h注射用苯妥英钠 i注射用血清性腺刺激激素 j注射用胎盘性腺刺激激素 其他还有疫苗类、抗毒素类。,第二章溶液制剂,(3)稳定的溶液条件与保存条件的选择 以上研讨了影响药物分解速度的、缓冲液成分、离子强度、介电常数等因素，结合对生物体的毒性、刺激性，在适当的范围内选择最稳定的溶液条件很有必要。此外，保存温度也很重要，有些药品的保存条件有特别地规定（见表2.14）。对光不稳定的药品有必要考虑避光保存，如使用避光容器、在避光条件下贮存等（见表2.15）。对光特别不稳定的药品与输液混合使用时，因给药时间比较长，在病房使用时可以用有色的袋将输液瓶罩上以遮光等方法。也可以采用氮气置换容器内的空气以确保稳定性（见表2.16）。,第二章溶液制剂,第二章溶液制剂,表2.14日本药局方规定需要低温保存的溶液剂,表2.15日本药局方规定需要避光保存的溶液剂,第二章溶液制剂,表2.16需要用氮气置换容器内空气的药品,(4)抗氧剂、金属螯合剂的利用 对于容易自动氧化的药物，也常采用添加比自身更容易氧化的物质（抗氧剂）的稳定化方法。使用的抗氧剂有：亚硫酸盐（亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠），抗坏血酸，维生素E、对二苯酚等。此外，也常采用添加金属络合剂与自动氧化的催化剂重金属结合，屏蔽重金属作用的稳定性方法。使用的金属络合剂有：EDTA、枸橼酸、酒石酸等。,第二章溶液制剂,(5)形成复合物提高稳定性 在水溶液中由于分子间相互作用形成复合物在增加药物溶解度方法一节中已经论述(2.2.1)。这样的分子复合物其反应中心被立体保护等原因，往往比游离的药物更难分解，作为稳定性方法也常被利用。摩尔比11的分子复合物（例如：苯佐卡因和咖啡因），溶液中存在下列平衡式：,第二章溶液制剂,第二章溶液制剂,B+C BC(2.101),式中：、分别为苯佐卡因、咖啡因、复合物的浓度；是平衡常数（复合物稳定度常数）。在此条件下苯佐卡因的表观分解速度常数 表示如下式：,(2.102),式中：、分别是游离及复合物中苯佐卡因的分解速度常数。因此，当 时，从中可以看出：当咖啡因的添加量增加时，与咖啡因的添加量有依存关系的苯佐卡因在溶液中的浓度 必然减少，就会抑制分解的进行（见图2.26）。,第二章溶液制剂,图2.26咖啡因对苯佐卡因水解的影响咖啡因浓度：A(0.25%)，B(0.5%)，C(1.0%)，D(1.5%)，E(2.0%)，F(2.5%),环糊精等形成包合物也是同样的道理(图2.27)。可以说：在这个体系中，形成比药物更大K的复合物的添加物越多的话，稳定化的效果就越好。,第二章溶液制剂,图2.27-环