药剂学第7版1-10章.ppt

药剂学青岛市医药行业协会培训部,药剂学的基本概念药剂学的任务与主要研究内容药剂学的分支学科药剂学的剂型与DDS药用辅料在药物制剂中的应用药典与药品标准简介GMP、GLP与GCP药剂学的沿革和发展,药剂学（第7版1-10章）,绪 论,绪 论药剂学的基本概念,药剂学是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的一门科学。即以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技术科学。药剂学概念中含有制剂学和调剂学。药物是指用于诊断、治疗、预防各种疾病的活性物质，但不能直接用于患者，必须制成适宜的剂型之后才能使用。剂型是指根据不同给药方式和不同给药部位等要求将药物制成不同的形态，即药物制剂的总称。药物制剂是指药物具体的品种。（带有药品名称的剂型）剂型是药剂学的核心，任何一个药品从原料到制剂产品，无论是从剂型设计到制备，还是质量标准的制定，都必然涉及很多基础和制剂研究。,绪 论药剂学的任务与主要研究内容,药剂学的基本理论药物制剂的基本剂型新技术与新剂型新型药用辅料中药新剂型生物技术药物制剂制剂机械和设备的研究与开发,绪 论药剂学的分支学科,物理药剂学工业药剂学药用高分子材料学生物药剂学药物动力学临床药剂学 这些分支学科的共同目的是制备安全、有效、稳定、合理应用的各种制剂。,绪 论药剂学的剂型与DDS,药物剂型的重要性：必须与给药途径相适应。20多个给药途径。对药效的重要作用。不同的治疗作用；不同的作用速度；不同的毒副作用；有些剂型可产生靶向作用。药物剂型的分类：按给药途径分类（11种）。按分散系统分类（7种）。按形态分类（4种）,绪 论药剂学的剂型与DDS,药物的传递系统（DDS）：把药物在必要的时间、以必需的量、输送到必要的部位，以达到最大的疗效和最小的毒副作用。药物的传递系统（DDS）的基本技能：时间的控制，即控制药物释放的速度；量的控制，及改善药物的吸收量；空间的控制，即靶向给药技术。,绪 论药用辅料在药物制剂中的应用,药用辅料是指生产药物制剂时使用的赋形剂或附加剂，是除活性成分以外，含在药物制剂中的所有物质。药剂学中使用辅料的目的：使剂型具有形态特征，如溶剂、稀释剂、黏合剂等；使制备过程顺利进行，如加入增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂等；提高药物的稳定性，化学稳定剂、物理稳定剂、生物稳定剂（防腐剂）；调节有效成分的作用部位、作用时间或满足生理要求，如速释性、缓释性、肠溶性、靶向性等。,绪 论药典与药品标准简介,药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编撰、出版、并由政府颁布、执行，具有法律约束力。中华人民共和国药典：第一部中国药典1953年版。1963年版（第二版）药典分为两部（中药，化学药、生物制剂）。2005年版（第八版）药典分为三部（一部中药、二部化学药、三部生物制品。2010年版药典是第九版，自1985年（1985年版，第四版）起每隔5年修订和补充新内容的中国药典出版发行。不定期发行的药典三部1953、1963、1977年版。外国药典：美国药典、英国药典、日本药方局、欧洲药典、国际药典（世界卫生组织主持编订）,绪 论药典与药品标准简介,国家药品标准：是指国家食品药品监督管理局（SFDA）颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。处方药与非处方药：处方是指医疗和生产部门预算与药品调剂的一种重要书面文书。法定处方（国家药品标准收载的处方）、医师处方。处方药必须凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。非处方药不需凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可自行判断购买和使用的药品中华人民共和国药典主要包括凡例、品名目次、正文、附录、索引。,绪 论GMP、GLP与GCP,GMP药品生产质量管理规范是药品生产和管理的基本准则，适用于药品制剂生产全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。GLP药物非临床研究质量管理规范临床前（非人体）研究工作的管理规范。GCP药物临床试验管理规范是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。,绪 论药剂学的沿革和发展,国外药剂学的发展希波克拉底（BC160-377）创立医药学格林（AD129-199）奠定了欧洲药剂学的基础1847年，莫尔出版药剂工艺学第一代制剂：普通制剂（片剂、胶囊、注射剂等，约在1960年前建立）第二代制剂：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。第三代制剂：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物在体制备的靶向给药制剂为第二代DDS。第四代制剂：智能给药制剂，由体内反馈情报靶向与细胞水平的给药系统，为第三代DDS。（自调式给药系统）,绪 论药剂学的沿革和发展,国内药剂学的发展古代成绩辉煌：商代（BC1766）已使用汤剂东汉张仲景记载10余种剂型唐代新修本草世界上最早的药典明代李时珍本草纲目收载剂型61种近代日渐衰败现代奋起直追,药物溶液的形成理论,药物溶剂的种类及性质药物的溶解度与溶出速度药物溶液的性质与测定方法,药剂学（第7版1-10章）,药物溶液的形成理论药物溶剂的种类及性质,药物溶液是药物溶解而成，溶解是药物重要性质之一，也是形成溶液的必要条件。药物溶液的形成需要适宜的溶剂，使药物溶解在其中。药物溶剂的种类：水；非水溶剂：醇与多元醇类（醇、丙二醇、聚乙二醇）、醚类、酰胺类（二甲基亚酰胺）、亚砜类（二甲基亚砜万能溶媒）等7种。药物溶剂的性质：溶剂的性质直接影响药物的溶解度，溶剂的极性大小以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。极性大的容剂介电常数、溶解度参数大，反之数值小。数值越相近的溶剂和溶质，越能互溶。,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,4.溶剂化合物：溶剂分子进入药物晶格形成溶剂化物此时的药物溶解速率水合物无水物有机化物5.粒子大小6.温度7.pH与同离子效应8.混合溶剂9.添加物：添加助溶剂、增溶剂等 所以增加药物的溶解度方法有将酸性或碱性药物制成盐、更换或选用混合溶剂,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法1.固体粒径和表面极：粒径越小表面积越大2.温度3.溶出介质的性质4.溶出介质的体积5.扩散系数6.扩散层的厚度,药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法,表面活性剂,概述表面活性剂的分类表面活性剂的基本性质表面活性剂的应用,药剂学（第7版1-10章）,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,表面活性剂,3.非离子表面活性剂（1）脂肪酸甘油：脂肪酸单甘油酯（2）多元醇性：蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯（吐温亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂）（3）聚氧乙烯：卖泽、苄泽（4）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆,表面活性剂,第三节表面活性剂的基本性质一、物理化学性质1.表面活性：与浓度、分子结构、碳链的长短、不饱和程度等有关。2.表面活性剂胶束：是表面活性剂的重要性质之一，时产生增溶、乳化、去污、分散、和絮凝作用的根本原因。（临界胶束浓度CMC）3.亲水亲油平衡值HLB:3-6可做W/O型乳化剂，8-18可做O/W型乳化剂。石蜡HLB值为0，HLB值越大亲水性越强。4.表面活性剂的增溶：胶束的形成、温度对增溶的影响（Krafft点）、昙点（聚氧乙烯型非离子表面活性剂）,表面活性剂,二、表面活性剂的生物学性质1.对药物吸收的影响：药物在胶束中的性质及胶束与胃肠粘膜融合的难易有关2.表面活性剂的毒性：毒性，阳离子表面活性剂阴离子表面活性剂非离子表面活性剂3.表面活性剂的刺激性4.表面活性剂的生物降解,表面活性剂,第四节表面活性剂的应用1.增溶剂2.乳化剂3.润湿剂：HLB值7-94.起泡剂和消泡剂：起泡剂较强的亲水性和高HLB值，消泡剂HLB值1-3亲油性较强的表面活性剂，可将泡沫破坏，起到消泡作用。5.6.,微粒分散体系,微粒分散体系的基本概念及基本特性微粒分散体系的物理化学性质微粒分散体系物理稳定性相关理论,药剂学（第7版1-10章）,微粒分散体系微粒分散体系的基本概念及基本特性,分散体系(disperse system)是一种或几种物质高度分散在某种介质中形成的体系。被分散的物质称为分散相(disperse phase)，连续的介质称为分散介质(disperse medium)。分散体系按分散相粒子大小分为:小分子真溶液，分子分散体系（10-7m，100nm 混悬剂、乳剂、微囊、微球等）微粒：直径在10-910-4m(1nm100m)的微粒，其构成的分散体系统称为微粒分散体系。,微粒分散体系微粒分散体系的基本概念及基本特性,微粒分散体系的特殊性能:多相体系、分散性、聚结不稳定性微粒分散系在药剂学中的应用：生物利用度：难溶性药物减小粒径，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高生物利用度；靶向性：大小不同的微粒在体内分布上具有一定的选择性；缓释性：微囊、微球等微粒具有明显的缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；稳定性：有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。微粒大小与测定方法：单分散体系、多分散体系。光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes沉降法、吸附法等。,微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质,微粒分散系的动力学性质：微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面。当微粒较小时，主要是分子热运动产生的布朗运动；提高微粒分散体系的物理稳定性。当微粒较大时，主要是重力作用产生的沉降。降低微粒分散体系的物理稳定性。,粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：(11-4)V-微粒沉降速度；r-微粒半径；1、2-分别为微粒和分散介质密度；-分散介质粘度；g-重力加速度常数。,（二）Stokes定律,r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。,微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质,微粒分散系的光学性质当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、反射和散射等。光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定；而光的反射与散射主要取决于微粒的大小。当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看到明显的乳光，即Tyndall现象。丁铎尔现象是微粒散射光的宏观表现。低分子溶液透射光；粗分散体系反射光；胶体分散系散射光。,微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质,微粒分散系的电学性质电泳在电场的作用下微粒发生定向移动电泳（electron phoresis).微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比，微粒越小，移动越快。微粒的双电层结构在微粒分散系溶液中，微粒表面的离子与近表面的反离子构成吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现渐远渐稀的梯度分布扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反，共同构成双电层结构。,微粒分散体系微粒分散体系物理稳定性相关理论,微粒分散系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。其物理稳定性表现：微粒粒径变化，微粒絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等。,微粒分散体系微粒分散体系物理稳定性相关理论,絮凝与反絮凝：微粒表面电学特性会影响微粒分散系物理稳定性。DLVO理论DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。空间稳定理论微粒表面吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了聚结的稳定作用。空缺稳定理论聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附，使粒子表面上形成一种空缺表面层。微粒聚结动力学聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。,药物制剂的稳定性,概述药物稳定性的化学动力学基础制剂中药物的化学稳定性药物及制剂的物理稳定性药物与药物制剂稳定性的试验方法固体药物制剂的稳定性,药剂学（第7版1-10章）,药物制剂的稳定性概 述,药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,药物制剂的稳定性概 述,研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,药物制剂的稳定性概 述,研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础,反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础,温度对反应速率的影响与药物稳定性预测大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT 式中,A频率因子；E为活化能；R为气体常数。,药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础,药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,药物制剂的稳定性制剂中药物的化学稳定性,制剂中药物的化学降解途径水解水解：是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。氧化氧化：也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应其他反应：异构化、聚合、脱羧等。,药物制剂的稳定性制剂中药物的化学稳定性,影响药物制剂降解的因素及增加稳定性方法处方因素：制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH的、广义酸碱催化、溶剂，离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。防止药物水解的方法：调节溶液pH值、改变溶剂、制成难溶性盐或酯,药物制剂的稳定性制剂中药物的化学稳定性,外界因素对药物制剂稳定性的影响及增加稳定性方法温度：降低灭菌温度光线：避光空气（氧）：真空包装、通入惰性气体（二氧化碳）、加入抗氧剂、协同剂（枸橼酸、酒石酸）等。金属离子：加入螯合物湿度（温度和水分）：选用铝塑包装包装材料：铝塑复合膜,药物制剂的稳定性制剂中药物的化学稳定性,增加制剂中药物稳定性的其他方法改变药物的结构：制成难溶性盐、制成复合物、前体药物。制成固体制剂采用粉末直接压片或包衣工艺制成微囊、微球或包合物,药物制剂的稳定性药物及制剂的物理稳定性,药物的物理稳定性药物的无定形：药物的无定形交结晶型有更高的溶解度，许多难容药物在处方设计时制备成无定形。晶型转变：是指药物具有两种或两种以上的晶形结构，许多药物具有多晶型，通过改变结晶溶剂或实验条件获得。蒸发：某些药物和辅料在室温下具有较高的蒸汽压，容易导致药物蒸发损失。,药物制剂的稳定性药物及制剂的物理稳定性,药物制剂的物理稳定性溶液剂和糖浆剂混悬剂乳剂片剂栓剂其他机型,药物制剂的稳定性药物与药物制剂物理稳定性的试验方法,药物稳定性试验方法稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。,药物制剂的稳定性药物与药物制剂物理稳定性的试验方法,药物稳定性试验方法影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。即在高温60、高湿度25条件下湿度90%、强光4500lx条件下。加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六个月。长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。（有效期是指药品含量降解到原药含量的90%所需的时间）,药物制剂的稳定性药物与药物制剂物理稳定性的试验方法,药物稳定性的加速试验研究方法经典恒温法t0.9法活化能估算法温度系数法（Q10法）线性变温法,药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性,固体药物制剂稳定性的特点固体药物与固体剂型的稳定性特点：固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。固体药物制剂的降解反应途径：溶剂催化、氧化、光解、热解反应。固体药物分解中的平衡现象,药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性,固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法特殊要求：测定水分、样品置于密闭容器、单次包装、药物含量尽量均匀、颗粒大小要均匀、试验温度60以下。特殊方法：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C温度和4000LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。,粉体学基础,概述粉体的基本性质粉体的性质黏附性与黏着性粉体的压缩性质,药剂学（第7版1-10章）,粉体学基础概 述,粉体学(micromeritics)是研究具有各种形状的粒子集合体性质和应用的科学。粉体中粒子大小范围一般在0.1100m之间，有些粒子大小可达1000m，小者可至0.001m。通常 100 m的粒子叫“粒”。粉体属于固体分散在空气中形成的粗分散体系。粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。,粉体学基础粉体的基本性质,粒子径与粒度分布粒子径：几何学粒子径、沉降速度相当径、筛分径。粒度分布：频率分布、累积分布。平均粒子径粒子径的测算方法：显微镜法、库尔德计数法、沉降法、比表面积法、筛分法,粉体学基础粉体的基本性质,粒子形状形状指数：球形度、圆形度。形状系数：体积系数v、表面积系数s、比表面积系数。粒子的比表面积比表面积的表示方法：体积比表面积、重量比表面积比表面积的测定方法：气体吸附法、气体透过法,粉体学基础粉体的性质,密度与孔隙率粉体的密度：真密度、颗粒密度、堆密度粉体密度的测定：液浸法、压力比较法孔隙率：是空隙体积在粉体中所占有的比率。分体的流动性与充填性粉体的流动性：重力流动、振动流动、压缩流动等粉体的充填性：在固体制剂生产过程及质量控制中具有重要意义粉体的吸湿性与润湿性粉体的吸湿性：固体表面吸附水分的现象。粉体的润湿性：是固体表面由固-气界面变为固-液界面的现象。,粉体学基础黏附性与黏着性,黏附性(adhesion)是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附。黏着性(cohesion，粘着性)是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体(random floc)。产生粘附性和凝聚性的原因：1、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用；2、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用。,粉体学基础粉体的压缩性质,粉体的压缩特性 压缩性(compressibility)表示粉体在压力下体积减少的能力。成形性(compactibility)表示物料紧密结合成一定形状的能力。压缩力与体积的变化 粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，然而其体积的变化较复杂。压缩力的传递与压缩循环压缩功与弹性功粉体的压缩方程 有关压缩的特性方程有20余种，其中在医药品的压缩成形研究中应用较多的方程为Heckel方程、Cooper-Eaton方程和川北方程等。,流变学基础,概述流体的基本性质流变性测定法流变学在药剂学中的应用,药剂学（第7版1-10章）,流变学基础概 述,流变学(rheology):系指研究物体（固体和液体）在外力作用下发生变形和流动的科学，1929年由美国化学家Bengham和Crawford提出。变形与流动：变形使固体受力形状、体积发生变化。流体在外力作用下质点间相对运动为流动。弹性与粘性：固体变形后恢复原来状态的性质成为弹性。流体在外力作用下质点间相对运动而产生的阻力称为黏性。黏弹性：指物体具有黏性与弹性的双重特性，具有这样性质的物体称为黏弹性体。,流变学基础流体的基本性质,牛顿流体：流体流型遵循牛顿定律非牛顿定律：流体流型不遵循牛顿定律。塑性流体、假塑性流体、胀性流体、假黏性流体。触变性：一定温度下非牛顿流体在恒定剪切力（振动、搅拌、摇动）的作用下，黏性减小，流动性增大，当外界剪切力停止或减小时，体系粘度随时间延长而恢复原状的一种性质影响触变性的因素：pH、温度、聚合物浓度、聚合物的联合性、聚合物的结构修饰、离子的加入、其他辅料的添加。,流变学基础流变性测定法,黏度的表示方法及影响因素粘度表示的方法：绝对黏度、运动黏度、相对黏度、增比黏度等影响黏度的因素：温度、压力、分散相、分散介质黏度计毛细管黏度计落球黏度计旋转式黏度计,流变学基础流变学在药剂学中的应用,流变学理论在混悬剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、硬膏剂、巴布剂等药物制剂以及新型药物传递系统中得到广泛的应用。药物制剂的流变性质：稳定性、可挤出性、涂展性、通针性、滞留性、控释性药物制剂的流变性质对生产工艺的影响：工艺过程放大、混合作用,药物制剂的设计,药物制剂的设计制剂设计的基础处方前研究药物制剂的优化,药剂学（第7版1-10章）,药物制剂的设计,药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。,药物制剂的设计制剂设计的基础,制剂设计的目的疾病的种类和特点不同的给药途径不同的用药部位对吸收快慢要求的不同制剂的给药途径口服给药注射给药其他给药途径：皮肤、粘膜给药,药物制剂的设计处方前研究,在药物制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理以及生物学性质等进行一系列的研究，统称为处方前研究。化合物的物理化学性质测定：溶解度和pKa、油水分配系数、固有溶出速率原料药的固态性质：盐型、多晶型、吸湿性、粉体学性质稳定性和配伍的研究：药用化合物的稳定性、辅料的配伍研究、固体液体制剂的配伍研究处方前生物药剂学研究：药物的吸收、生物药剂学分类系统、候选化合物的药代动力学研究,药物制剂的设计药物制剂的优化,制剂处方、工艺的设计和优化：一般先通过适当的预试验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。优化过程包括：选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；选择最佳工艺条件。实验设计方法：析因设计法、星点设计法、正交设计法。,液体制剂,概述液体制剂的溶剂和附加剂低分子溶液剂高分子溶液剂溶胶剂混悬剂乳剂其他液体制剂液体制剂的包装与贮存,药剂学（第7版1-10章）,液体制剂概 述,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。液体制剂的理化性质、稳定性和药效甚至毒性都与药物粒子的分散度大小有密切关系。,液体制剂概 述,液体制剂的特点和质量要求液体制剂的特点：优点药效发挥迅速、便于分剂量，服用方便、给药途径广泛，内服、外用、减小局部刺激性。不足化学不稳定性、物理不稳定性、生物不稳定性、携带储运不便质量要求：具化学稳定性，浓度准确；均相液体制剂应澄明；非均相制剂 药物分散应大小均匀、微粒不易沉降或分层；口感适宜；减少刺激性；具防腐性。,液体制剂概 述,液体制剂的分类系统分类：均相液体制剂（低分剂溶液剂、高分子溶液剂）、非均相液体制剂（溶胶剂、乳剂、混悬剂）给药途径分类：内服液体制剂（糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂），外用液体制剂（洗剂、搽剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、灌肠剂、灌洗剂）,液体制剂液体制剂的溶剂和附加剂,液体制剂常用溶剂极性溶剂：水、甘油、二甲亚砜（万能溶剂）半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇非极性溶剂：脂肪油、液状石蜡、乙酸乙酯液体制剂常用附加剂增溶剂：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯（高分子化合物）助溶剂：多为低分子化合物潜溶剂：能与水形成氢键的混合物防腐剂：对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯甲酸及其盐、山梨醇及其盐、苯扎溴铵矫味剂：甜味剂、芳香剂等着色剂：天然色素（苏木、姜黄等植物色素，氧化铁矿物色素），合成色素（柠檬黄、靛蓝等）其他附加剂：抗氧剂、金属络合剂等,液体制剂低分子溶液剂,低分子溶液剂：小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，口服或外用。溶液剂：指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。芳香水剂：指芳香挥发性药物 的饱和或近饱和水溶液。糖浆剂：指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。酊剂：指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。醑剂指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。：甘油剂：指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。涂剂：指用纱布、棉球蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液体制剂。,液体制剂高分子溶液剂,指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。高分子的性质：带电性、具有渗透压、有粘稠性、聚结性、胶凝性高分子溶液的制备：有限溶胀（高分子物质和溶剂接触时，由于高分子是卷曲的，溶剂分子缓慢进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀；）、无限溶胀（随着溶剂分子不断进入高分子物质的链段之间，高分子也解脱分子间的缠绕，逐渐扩散进入溶剂中，最终高分子在溶剂中分散平衡，完全溶解形成溶液。）。,液体制剂溶胶剂,溶胶剂：指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均相的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。双电层结构溶胶剂的性质：光学性、电学性、动力学性、稳定性溶胶剂的制备：分散法（机械分散法、胶溶法、超声分散法）凝聚法（物理凝聚法、化学凝聚法）,液体制剂混悬剂,混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。物理稳定性：混悬微粒的沉降速度服从Stokes定律微粒的荷电与水化、絮凝与反絮凝、结晶微粒的长大、分散相的浓度和温度混悬剂的稳定剂：助悬剂（低分子助悬剂，甘油、糖浆剂。高分子助悬剂，阿拉伯胶、甲基纤维素等）、润湿剂，聚山梨醇、蓖麻油等）、絮凝剂与反絮凝剂（枸橼酸盐、酒石酸盐）。混悬剂的制备：机械分散法、凝聚法,液体制剂乳剂,乳剂（emulsions）系指互不相溶的两种液体混合，其中一相以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体制剂。乳剂属热力学不稳定体系。,乳剂的形成理论,乳剂组成=水相+油相+乳化剂乳剂形成的两个条件：提供足够的能量提供稳定的条件,表（O/W)或(W/O)型乳剂主要区别,性质 O/W型乳剂 W/O型乳剂外观 乳白色 接近油的颜色稀释 可用水稀释 可用油稀释导电性 导电 几乎不导电水溶性染料 外相染色 内相染色油溶性染料 内相染色 外相染色,乳剂的分类及应用,乳剂的特点,药物吸收和药效很快，生物利用度高；油性药物制成乳剂能保证剂量，且使用方便；O/W型乳剂可掩盖药物不良臭味；外相可加矫味剂，使口感更适宜；外用乳剂可改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；静脉注射乳剂分布较快、药效高、有靶向性。,液体制剂乳剂,乳剂的稳定性：乳剂属热力学不稳定的非均匀相分散体系，乳剂常发生下列变化。分层分散相粒子上浮或下沉。絮凝分散相的乳滴发生可逆的聚集。转相由O/WW/O或W/OO/W。合并与破裂乳剂分为油、水两层。酸败油相酸败，水相长霉，药物变化。,液体制剂其他液体制剂,搽剂涂剂和涂膜剂洗剂滴鼻剂滴耳剂含漱剂滴牙剂灌肠剂合剂,灭菌制剂与无菌制剂,概述灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论注射剂输液注射用无菌粉末眼用制剂,药剂学（第7版1-10章）,灭菌制剂与无菌制剂概 述,灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,灭菌制剂与无菌制剂概 述,灭菌制剂与无菌制剂分类注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；植入型制剂：植入片等；创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。,灭菌制剂与无菌制剂概 述,灭菌制剂与无菌制剂的质量要求无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。无热原：用鲎试剂法和家兔法检查。澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。渗透压：输液要求等渗、等张性。pH:4-9。稳定性：具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。降压物质：符合规定，确保用药安全，如复方氨基酸注射液。,灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,水处理技术原水：自来水或深井水，不能直接用于制药用水饮用水：天然水经净化处理后所得的水，是制药用水的原水纯化水：将饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，质量符合2010版药典纯化水项下的规定注射用水：将纯化水经蒸馏或反渗透法制的的水，质量符合2010版药典注射用水项下的规定灭菌注射用水：将注射用水经灭菌所得的水，质量符合2010版药典灭菌注射用水项下的规定,116,注射用水的制备,原水处理：自来水细过滤电渗析或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床 蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器(80)注射用水（12小时内使用）。,灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,液体的过滤技术过滤：是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作影响过滤的因素液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L V过滤容量；P操作压力；r流过层中毛细管半径；t过滤时间；液体粘度；L毛细管长度；V/t过滤速度。滤过过程中滤过速度与滤器两侧的压力差、滤器面积、滤层毛细管半径成正比，与溶液的粘度、滤层毛细管长度成反比。,118,过滤介质与助滤剂,常用过滤介质：滤纸(普通和分析用)；脱脂棉(口服液体过滤)；织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)；烧结金属(注射剂初滤)；多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)；垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤)；多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤)；微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)。,119,常用的助滤剂：硅藻土(主要成分二氧化硅)；活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)；滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。,120,过滤装置,普通漏斗(玻璃和布氏)垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒，口服液体过滤)3号和G2号常压过滤；4号和G3号减压或加压过滤；6号以及G5、G6号用于无菌过滤；垂熔漏斗使用后要用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理)。砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒),垂熔玻璃滤器,121,板框式压滤机(多用于注射剂预滤),122,微孔滤膜过滤器,理化性质：热稳定性；化学性能稳定。纤维酯膜不适于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液以及强酸强碱；尼龙膜或聚四氟乙烯膜化学稳定性好。主要用于注射剂精滤和除菌过滤。优点：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。,123,其他，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。在注射液生产中，一般采用二级过滤或三级过滤 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜)精滤(滤膜)。,灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,热源的去除技术定义 注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称热原(pyrogen)。是一种磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌，大致可认为热原内毒素脂多糖，分子量一般为1106左右。,125,热原的性质,水溶性：能溶于水。耐热性：60，1h不受影响，100也不分解，但在250，30-45min；200，60min；或180，3-4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。,126,过滤性：热原体积小，约1-5nm，一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。能被强酸强碱和强氧化剂破坏：如能被硫酸、氢氧化钠、高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂如去氧胆酸钠也能使之破坏。,127,热原的主要污染途径,注射用水：是热原污染的主要来源；原辅料；容器、用具、管道与设备等；制备过程与生产环境；输液器具。,128,热原的去除方法,高温法；250，30min以上。酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。吸附法：药用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。离子交换；10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8%#122弱酸性阳离子交换树脂，除去丙球注射液中热原。凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。反渗透法；通过三醋酸纤维膜除去热原。超滤法；3.015nm超滤膜。其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。,灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论,渗透压调节技术注射液的等渗与等张等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。等张溶液(isotonic solution)