脂肪组织与代谢综合症张黎军.ppt
脂肪组织与代谢综合征,武汉大学人民医院 张黎军,代谢综合征的研究背景,代谢综合征（Metabolic Syndrome,MS）的研究直接关系到当今世界上最重要的两种慢性病心血管病和糖尿病的防治。引起上述疾病的危险因素多达300余种，找出最重要的因素（或因素的组合）成为近30年来心血管病和糖尿病防治研究的焦点。在众多的研究中最令人瞩目的就是关于MS的研究。,代谢综合征的研究背景,代谢性危险因素聚集名称的演变 名称 年代/作者高血压-高血糖-高尿酸综合征 1923 Kylin（瑞典）代谢三综合征(Metabolic Trisyndrome)1966 Camus（法国）多代谢综合征(Plurimetabolic Syndrome)1967 Avogaro（意大利）富裕综合征(Syndrome of Affluence)1968 Mehnert（德国）代谢综合征 1981 Hanefeld（德国）X综合征 1988 Reaven（美国）死亡四重奏 1989 Kaplan（美国）胰岛素抵抗综合征 1991 DeFranzo（美国）胰岛素抵抗综合征 1992 Haffner（美国）,代谢综合征定义的演变,WHO(1998)主要标准胰岛素抵抗或糖尿病其他成分1)血压140/902)血脂紊乱3)中心性肥胖(BMI)4)微白蛋白尿(2项以上),ATPIII(2001)（美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南）1)腹型肥胖2)高TG3)低 HDL 4)血压 130/855)高空腹血糖(3项以上),EGIR(1999)（欧洲胰岛素抵抗研究组）主要标准胰岛素抵抗其他成分1)高甘油三酯2)血压 140/903)血脂紊乱4)中心性肥胖（腰围）,IDF(2005)(国际糖尿病联盟）主要标准中心性肥胖其他成分1）高甘油三酯2）HDL-C男1.04,女1.33）血压130/854）高空腹血糖（2项以上）,代谢综合征定义的演变,1998年 WHO正式提出MS定义 以胰岛素抵抗/糖代谢异常为中心 1999年欧洲胰岛素抵抗研究组定义 首次使用腰围，腹部脂肪得到重视 2001年 美国ATP定义 摒弃IR/血糖中心论，TG、HDL-C分成独立组分，脂肪代谢异常地位上升 2005年 国际糖尿病联盟（IDF）定义 中心性肥胖作为先决条件，标志着IR/血糖中心论 转为脂肪代谢紊乱中心论,肥胖的概念,肥胖是指身体内热量摄入大于消耗，造成脂肪在体内积聚过多导致体重超常的症状肥胖是脂肪细胞数量的增加以及脂肪细胞体积异常增大，即脂肪组织体积异常扩大的病理状态肥胖是现象，根源在脂肪,脂肪组织的构成与生物学功能脂肪组织与能量代谢肥胖时脂肪组织的病理变化 及对代谢的影响,一、脂肪组织的构成与生物学功能,脂肪组织的构成与生物学功能,脂肪组织由大量群集的脂肪细胞构成，疏松结缔组织将其分隔成小叶包含脂肪细胞、结缔组织、血管及血管周围细胞等,脂肪组织的构成与生物学功能,脂肪细胞（50%）按细胞分类 非脂肪细胞（50%）前脂肪细胞 血管基质细胞 神经细胞 巨噬细胞,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,皮下脂肪：鸭梨型身材按部位分为 内脏脂肪：苹果型身材 腹型肥胖,脂肪组织的构成与生物学功能,按脂肪细胞结构和功能不同分为2型：棕色脂肪 白色脂肪,脂肪组织的构成与生物学功能,棕色脂肪细胞因其胞浆内散在许多小脂滴又叫多泡脂肪细胞。由于其细胞间毛细血管丰富，细胞内线粒体含量多且含有大量细胞色素，故名主要分布在颈、腋窝及肩胛间区在新生儿及冬眠动物体内较多；寒冷时，棕色脂肪细胞内脂质迅速氧化产生大量热量以维持体温。成人体内含量较少,脂肪组织的构成与生物学功能,白色脂肪细胞成人脂肪组织的主要细胞正常成人脂肪细胞总数为（26.61.8）109 脂肪细胞平均直径67-98m 脂肪细胞平均含脂量0.6g肥胖时脂肪细胞直径可达127-134m 细胞数目可增加2-3倍,脂肪组织的构成与生物学功能,白色脂肪细胞又叫单泡脂肪细胞，细胞浆几乎完全被一个单房的由甘油三酯构成的大油滴所占据，其他胞质成分仅占细胞总容积的1/40，细胞核被挤在一边，呈扁圆形主要存在于皮下、腹内网膜、系膜、大脏器周围等处,脂肪组织的构成与生物学功能,脂肪组织是肥胖的靶器官白色脂肪细胞是肥胖的靶细胞胞内油滴是肥胖的靶细胞器甘油三酯是肥胖的分子基础,脂肪组织的构成与生物学功能,细胞内油滴结构,脂肪组织的构成与生物学功能,脂肪细胞内油滴 脂核 TG,TC 脂肪细胞 TG 非脂肪细胞TG+TC 单层磷脂膜 包被蛋白 脂被蛋白、脂肪分化蛋白等 参与调控脂滴的生成、融合、转运、储存和脂肪分解代谢,脂肪组织的构成与生物学功能,细胞内油滴细胞内油滴并非为脂肪细胞所独有真核细胞浆中均有大小和数量不等的油滴,脂肪组织的构成与生物学功能,胞内油滴的生理功能 脂肪生成和能量储备 脂肪分解和能量供应 提供胆固醇原料,脂肪组织的构成与生物学功能,胞内油滴参与的病理过程 脂肪细胞油滴增大 肥胖 巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞内油滴 积累多将转化为泡沫细胞 AS 肥胖患者胞内油滴的脂肪分解速率增加 释放更多FFA 血中FFA增加引发血脂紊乱，抑制葡萄糖利用，降低胰岛素敏感性 IR、T2DM、MS,脂肪组织的构成与生物学功能,脂肪组织的生物学功能机械支撑和保护组织器官储备燃料，供应能量调控体重：成人体重的调节主要反映于机体脂肪储备的调节调控温度：脂肪酸氧化产热分泌调节因子进行细胞间信息对话维持内环境稳定,Adipose tissue functions,脂肪组织的构成与生物学功能,从发展与进化的角度看，脂肪组织最重要的是将机体多余的能量转化为甘油三酯储存起来，以备能量供应不足时之需,二、脂肪组织与能量代谢,脂肪组织与能量代谢,脂肪组织是身体最大的能量储存器官，70Kg成年男性有10-15Kg脂肪95%以上脂肪以TG形式储存到脂肪组织、肝脏、骨骼肌，不到0.1%的脂肪分布在血液中相同重量的脂肪完全氧化产生的能量是蛋白质和糖的2倍多脂肪具有疏水性，储存时几乎不含有水，所占空间小，储存能量效率很高,脂肪组织与能量代谢,三大营养物质储存、供能形式碳水化合物：供能40-60%，以糖原形式贮存，75%在骨骼肌，其余在肝脏。空腹时，糖原首先分解以维持血糖脂肪：供能30-40%，以TG形式贮存，通过脂肪分解产生甘油和FFA。甘油在肝脏中通过糖异生作用转化为葡萄糖，FFA可以直接氧化供能或产生酮体供能蛋白质或氨基酸：供能10-15%，没有特定的储存，进入人体内生酮或生糖或合成其他物质,脂肪组织与能量代谢,体内氧化供能的顺序以心肌细胞为例：其利用燃料氧化顺序 酮体，脂肪酸，葡萄糖这有利于主要利用葡萄糖供能的脑组织和红细胞的能量供应,脂肪组织与能量代谢,脑组织：耗氧量占全身耗氧量20%-25%，几乎以糖为唯一供能的物质，仅在能量匮乏时才可能利用酮体红细胞：能量供应来源于糖的无氧酵解，不能进行有氧氧化，也不能利用非糖物质供能,脂肪组织与能量代谢,脂肪分解脂肪细胞内脂肪分解 甘油三酯水解酶 激素敏感脂肪酶HSL 甘油一酯水解酶 TG 甘油二酯 甘油一酯 甘油 FFA FFA FFA,脂肪组织与能量代谢,脂滴包被蛋白(perilipin)在脂肪分解调控中起“分子开关“作用基础状态下未磷酸化的脂滴包被蛋白保护TG免于被脂肪酶水解脂肪分解时，磷酸化的脂滴包被蛋白发生构像变化 使脂肪酶更容易接触到TG从而促进脂肪分解,脂肪组织与能量代谢,血脂的水解 血中脂蛋白内的TG能被位于各组织毛细血管内皮细胞及其邻近细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）水解,脂肪组织与能量代谢,脂解激素与抗脂解激素 脂解激素：肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺 皮质激素，可启动脂肪分解 抗脂解激素：胰岛素、腺苷、前列腺素，可抑制脂肪分解,脂肪组织与能量代谢,脂肪代谢餐后主要进行合成代谢 毛细血管内皮细胞LPL活性 血中脂蛋白内TG水解 FFA 被骨骼肌、心肌摄取、利用,被脂肪组织摄取合成TG 脂肪组织HSL活性 储存的TG分解 饥饿时主要进行分解代谢 脂肪组织HSL活性 储存的TG分解 毛细血管内皮LPL活性 血脂水解,三、肥胖时脂肪组织病理变化 及对代谢影响,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,脂肪组织结构变化 脂肪组织体积增大 异位脂肪积聚（内脏脂肪）肥胖时 脂肪组织功能不全 脂肪细胞分化受损 脂肪组织慢性炎症,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,内脏脂肪指腹内脂肪，包括网膜、肠系膜以及腹腔脏器周围脂肪组织。其在男性约占20%，而绝经前女性仅占约6%。内脏和皮下脂肪组织虽都具有能量库作用，但在脂质代谢、脂肪细胞因子产生和脂肪细胞分化水平上有明显差异。高水平的内脏脂肪是IGT、IR和CVD的独立危险因素。,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,内脏脂肪组织的特点有更活跃的代谢功能，分泌、释放更多的脂肪细胞因子内脏脂肪组织的脂解速率皮下脂肪对胰岛素的抗脂解效应更加迟钝 脂肪分解加快 FFA,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,FFA与糖、脂代谢、IR FFA对于胰岛素分泌是必要的 腹型肥胖者，FFA 胰岛素 高胰岛素血症FFA 经门静脉系统进入肝脏 肝脏合成TG，糖 降低肝脏对胰岛素清除 血脂代谢紊乱、血糖升高 高胰岛素血症,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,FFA与糖、脂代谢、IR FFA与血糖竞争，骨骼肌优先利用FFA氧化供能 肌肉对糖利用下降 血糖FFA 产生脂毒性 胰岛细胞凋亡 血糖FFA 促进氧化应激和炎症反应肥胖个体的脂肪细胞内油滴不能无限扩大，不能无限地将葡萄糖转化为TG储存 脂肪组织利用葡萄糖 即使分泌更多胰岛素，葡萄糖的利用率难以进一步增加 血糖 IR,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,脂肪细胞释放的脂肪因子 脂肪激素:瘦素，脂联素，抵抗素,RBP4等 脂肪源炎症因子:TNF-，IL-6,巨噬细胞，MCP-1 血管活性分子:血管紧张素原，PAI-1，NO等 脂质成分:FFA，前列环素等 生长类因子，多种酶类,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,脂肪因子的生理功能 脂肪因子通过内分泌、旁分泌和自分泌途径参与维持多种生理功能 组织间信息传递 感知自身能量储备和控制自身体积 调节组织胰岛素敏感性，影响糖脂代谢和能量平衡 调节血管活性、血压、免疫、炎症反应及凝血机制,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,脂肪因子与IR、MS、AS肥胖时特别是腹部肥胖，脂肪组织表达的脂肪因子谱发生改变表现为抗炎、抗IR的脂联素血FFA、PAI-1、瘦素，众多炎性因子 激活炎症信号通路，诱导大量炎症介质表达,使机体处于慢性炎症状态 致IR和MS发生,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,Kershaw EE et al,2004;Lee YH et al,2005;Boden G et al,2002,Inflammation,Insulinresistance,Dyslipidaemia,IncreasedMetabolic syndromerisk,IAA=high risk fat,IAA:intra-abdominal adiposity,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,脂肪组织慢性炎症肥胖者脂肪组织出现巨噬细胞浸润，且浸润的巨噬细胞数量与肥胖程度即BMI和脂肪细胞体积呈正相关该过程可能由脂肪细胞增大所启动：肥大的脂肪细胞分泌MCP-1和MIF诱使巨噬细胞从骨髓向脂肪组织募集；肥胖诱使脂肪组织中的前脂肪细胞转化为巨噬细胞,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,肥胖时脂肪组织促炎症因子分泌增加肥胖时脂肪细胞缺氧，使促炎症因子分泌增加 与肿瘤生长类似，脂肪组织迅速扩展，血管相对稀少，脂肪组织处于缺氧状态，释放促炎症因子以扩张血管，增加血流量和促进血管新生肥胖的脂肪细胞、前脂肪细胞、巨噬细胞均可产生促炎症因子TNF-,IL-6,INOS,CRP,ICAM-1,MCP-1等，而抗炎症因子脂联素，IL-10,肥胖时脂肪组织慢性炎症改变,肥胖时脂肪组织病理变化及对代谢影响,炎症与IR,MS,AS 由内脏脂肪组织所启动的低度系统性慢性炎症反应,通过其所分泌的前炎症细胞因子,以及其他相关生物活性分子的旁分泌、自分泌与内分泌的作用,启动、联结、泛化并维持了胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化等临床异常慢性炎症综合征,启 示,重视MS源头因素肥胖、炎症的控制以整体纠正代谢综合征为出发点,全面调控。研发针对MS源头的肥胖、炎性反应等不同靶点的新药,为临床防治这类代谢相关疾病提供更有效的手段。,致谢！,
