胰岛素治疗中的胰岛素抵抗ppt课件.ppt

h,魏华职称：副主任中医师，医学硕士，内分泌科主任单位：广东省中医院总院内分泌科电话：,简历：长期从事内分泌代谢病学的中西医临床、教学与实验研究，在中医以及中西医结合诊治内分泌疾病尤其是糖尿病、甲状腺疾病及其并发症等方面具有独到的临床经验和诊治特色。现为广东省中医药学会会员、广东省中医及中西医结合消渴病分会常委、广东省内分泌学会委员,中国中西医结合学会糖尿病专业委员会会员。全国著名老中医路志正教授学术继承人。,胰岛素治疗中的胰岛素抵抗,3,目录,4,胰岛素抵抗的定义,胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。此时胰岛细胞不得不代偿性分泌胰岛素增多，来克服胰岛素抵抗，维持正常的生理效应。分为外周胰岛素抵抗（肌肉、脂肪组织）肝胰岛素抵抗,5,赵家伟,李秀钧.中华内分泌代谢杂志,2004,20(3):183184,选择性胰岛素抵抗,Reaven 和Landsberg等提出选择性胰岛素抵抗的概念-胰岛素抵抗并非胰岛素的所有生理学活性都下降。胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器,其中之一是代谢信号通路。另一个通路是生长信号通路。在肥胖和2型糖尿病患者的靶组织,如肌肉和血管内皮细胞,代谢信号通路明显受损,但生长信号通路途径保持完好,甚至加强,这种现象就是近年有些学者提出的“选择性”胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的选择性使机体拮抗动脉粥样硬化的作用减弱。,6,选择性胰岛素抵抗与保留的胰岛素作用,选择性胰岛素作用抵抗胰岛素促糖摄取活性的抵抗胰岛素脂代谢活性的抵抗扩张血管的活性的抵抗保留的胰岛素作用胰岛素的兴奋交感神经的活性保留。当胰岛素抵抗引起代偿性高胰岛素血症时，可通过增强的兴奋交感神经活性的途径引起血压升高。胰岛素刺激血管平滑肌的增殖和迁徙作用保留。,7,不同组织的胰岛素抵抗,8,胰岛素抵抗与代谢综合征,9,对代谢综合征的认识过程,20世纪60年代Mchnert将糖耐量异常和高血压合称为“富裕综合征”。1981年Hanefeld和Lwonhardt称其为代谢综合征，并发现与动脉粥样硬化有关。1988年美国糖尿病学家Reaven 推测由高胰岛素血症、糖耐量减退(IGT)、2型糖尿病、血脂紊乱、高血压等构成的综合征的基础是胰岛素抵抗，称之为“X综合征”。1995年Stem提出“共同土壤学说”，认为胰岛素抵抗是上述疾病滋生的共同土壤，故又称胰岛素抵抗综合。,10,对代谢综合征的认识过程-续,CHAOS澳大利亚流行病学家主张将上述多种疾病归于一种综合征，也不认为高胰岛素血症一定就是引起其他症状的病因学基础。他们建议用CHAOS这一缩写，来代表冠状动脉疾病(coronary artery disease)、高血压(hypertension)、成年发病的糖尿病(adult-onset diabetes)、肥胖(obesity)和中风(stroke)。1997年，Zimmet等修订，它包括了一组致动脉粥样硬化的症候群：高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖耐量减退(IGT)、2型糖尿病、中心性肥胖(腹型肥)、血脂紊乱、高血压、高尿酸血症、高凝状态、脂肪肝、微白蛋白尿，瘦素抵抗和高瘦素血症等。,11,MS的工作定义有10余种之多,1999年WHO以IR作为诊断的必要指标；是以学术研究为目的制定2001年ATP没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标2005年IDF以腹围作为诊断的必要指标，并规定了不同种族的标准ATP 和IDF以临床筛选高危人群为目的制定，有强的操作性。,12,2005年IDF代谢综合征的工作定义,这一标准强调中心性肥胖的重要性（以腰围进行判断，腰围的切点根据不同种族的切点）。合并以下四项指标中任两项：甘油三酯水平升高：（.7mmol/L），或已接受相应治疗HDL-C水平降低：男性1.03mmol/L；女性1.29mmol/L；或已接受相应治疗血压升高收缩压130mmHg或舒张压85mmHg或此前已诊断高血压已接受相应治疗空腹血糖升高空腹血糖.6mmol/L，或此前已诊断型糖尿病；如果空腹血糖.6mmol/L，则强烈推荐口服葡萄糖耐量试验（）；但是在诊断代谢综合征时并非必需。,13,International Diabetes Federation,2006.The IDF consensus worldwide definition of the METABOLIC SYNDROME.,争议与共识并存关于MS的定义，诊断标准，发病机制和防治措施争议颇大,14,争议1：MS是否存在及是否应该为临床诊断？,ADA和EASD：不建议临床诊断MSMS是一连串心血管危险因素的混合,其诊断的医学价值不清楚MS的心血管疾病危险不大于各部分的总和针对MS的治疗亦与针对各成分的治疗相同 AHA/NHLBI，IDF确认支持应用MS临床诊断，IDF并出台MS全球共识,15,争议2：MS的病因或核心环节是中心性肥胖还是IR？,AHA/NHLBI，IDF，ATP强调中心性肥胖作为首要的致病因素ACE/AACE,WHO强调IR的核心作用ADA/EASD不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素 IDF 由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始动因素，而IR是MS的中心环节,16,肥胖与胰岛素抵抗,肥胖是预测胰岛素抵抗综合征和冠心病的独立危险因子。对中国香港人的调查表明BMI23kg/m2心血管危险性最低，BMl 2324.9kg/m2和25kg/m2，危险性分别增加3.1和5倍，肥胖是心血管危险性的决定因素。动物模型的研究显示高胰岛素血症先于肥胖发生，肥胖之后出现胰岛素抵抗，对人类的研究也得出了相同的结论。,17,对MS的共识,尽管存在多种争议，但ADA,IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识：某些“代谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所致这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预MS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元,18,目录,19,判断是否存在胰岛素抵抗,病史与体格检查肥胖，尤其是中心性肥胖和IR有关超重或肥胖：BMI25Kg/中心性腹部脂肪是IR更强大的决定因素腰臀比（WHR）：能够反映局部体脂，是判断临床类型的重要指标 WHR 白种人男性大于1，女性大于0.85被定义为腹部脂肪堆积。亚洲人男性为0.95，女性为0.8胰岛素治疗反应内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低实验室检查,20,临床评估,有 T2DM、HBP或者心梗的家族史 2分WHR0.85 1分BP140/90 1分TG1.9 1分尿酸 386.8 1分脂肪肝 1分 3分可能有抵抗 3分+IGT、T2DM或者FING 15ui/ml 肯定有抵抗,21,胰岛素敏感性的实验室检查,复杂方法正常血糖胰岛素钳夹技术（Clamp）：金标准微小模型（Minimal Model）胰岛素抑制试验 简便方法空腹胰岛素空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值：比值6提示IR，比值6提示IR，不适用于糖尿病人群稳态模型（HOMA）空腹胰岛素敏感性指数,22,Bergman RN,et al.Eur J Clin Invest 2002;32(Suppl.3):3545.Matthews DR,et al.Diabetologia 1985;28:412419.,复杂方法,23,1.正常血糖胰岛素钳夹技术,正常血糖胰岛素钳夹试验多数作者公认是目前最好的方 法(由DeFronzo等1979年改良)这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”胰岛素抵抗的诊断标准：1999年WHO提出：由高胰岛素正葡萄糖钳夹技术测定的个体葡萄糖利用率低于所处背景人群的下1/4位点，可诊断为胰岛素抵抗 原理血胰岛素浓度在50U/ml以上时能抑制90%的肝脏内源性葡萄糖生成此时血糖维持正常水平主要依赖输入的外源性葡萄糖所输外源性葡萄糖的量等于机体在胰岛素作用下所处理的葡萄糖根据输入葡萄糖的量和血胰岛素比值，可以间接了解机体对胰岛素的敏感性,24,1.正常血糖胰岛素钳夹技术:基本方法,静脉输入外源胰岛素后引起急性高胰岛素血症胰岛素开始输注速度为127.6U/ml/min10分钟后输注速度减为40 U/ml/min，维持此速度主实验结束胰岛素输入20分钟后，血胰岛素浓度从14U/ml升到1055U/ml，达到稳态胰岛素输入分钟开始输入葡萄糖每分钟监测血糖一次，并调整葡萄糖的输入速度，将血糖维持在正常空腹水平以防止发生低血糖,25,1.正常血糖胰岛素钳夹技术:评价,优点同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术缺点在临床进行较为麻烦、费时，要求在静脉输注葡萄糖的同时持续输注胰岛素保持血浆葡萄糖水平稳定。十分昂贵如果为节省时间和经费而延长血糖测定间隔时间，其研究结果的可靠性会大受影响需要熟练的技术人员和较昂贵的设备,26,2.微小模型(Minimal Model),这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法根据机体对葡萄糖的反应性，根据血糖和胰岛素的动态改变，应用微机计算胰岛素敏感性和葡萄糖效应 标准方法需要取血32次，将血糖值输入计算机数学模型中进行计算 这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛,27,Bergman RN,et al.Eur J Clin Invest 2002;32(Suppl.3):3545.,2.微小模型法的缺点,主要缺点是取血次数太多，且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即细胞功能衰竭)的影响与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样，Minimal model需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(SI)其他缺点相对较简单但仍很复杂，有时可致低血糖反应也影响试验结果试验要求胰岛素反应在基础水平上逐步上升，对严重病人胰岛素反应不良者则无法估计胰岛素敏感性本方法是经验估计法，从生理学观点这种推算过于简单化，有许多地方解释不通，也容易发生估计偏倚(bias)各家报导变异系数在1528%,28,Bergman RN,et al.Eur J Clin Invest 2002;32(Suppl.3):3545.,3.胰岛素抑制试验,最初由shen和Reaven1970年提出，经多次改良而成，是一种反钳夹试验 静脉持续输人生长抑素(Somatostatin 250g/H)抑制内生胰岛素分泌，同时输入固定剂量的胰岛素和葡萄糖（允许血糖浓度波动），在稳定状态血糖越高表明高对胰岛素的敏感性越差 本试验血糖可能不易达到稳定状态糖尿病人在血糖达到稳定状态时血糖浓度可能已超出肾阈出现尿糖血糖过高还可刺激内生胰岛素释放对胰岛素敏感者可能出现低血糖反应生长抑素除抑制内生胰素外可能还会抑制其它激素，如胃肠道激素和垂体，都要影响血糖浓度与正常血糖胰岛素钳夹试验不同，本试验的血糖浓度是波动的，可高可低,29,简单方法,30,1.空腹胰岛素浓度,血胰岛素浓度越高，IR越重，例如空腹胰岛素水平高于50mIU/L餐后水平高于200-500mIU/L时（正常值220mIU/L，各实验室标准不一）在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数，它与Clamp测定M值密切相关，相关系数0.70.8，曾应用于国外许多著名的研究，为学者们广泛接受而在糖尿病人群，因有胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。,31,潘长玉主译.Josilins糖尿病学.第14版.,2.空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值,浓度依赖于肝葡萄糖释放率，而后者又受胰岛素浓度调节，故可认为空腹血糖/空腹胰岛素比值可作为最简单的胰岛素抵抗指标FPG(mg/dl)/FINS(U/ml)值低于6是肥胖、糖耐量低减和胰岛素抵抗综合症的特征 使用限制有：不能用于细胞胰岛素分泌功能有缺陷的病例如糖尿病患者，即使是在非糖尿病人群中，使用这一“比值”来判定胰岛素敏感性在很多情况下会作出错误的判断例如：FPG/FINS=120/20、60/10的个体胰岛素敏感性，比值所判定的这二个个体的胰岛素敏感性相等，实际有较大差别表明它不是一个可靠的评定机体胰岛素敏感性的指数，国外文献中近年也不再用这一指数,32,3.稳态模型（Homeostasis Model Assessment,HOMA）,HOMA 模型Homa IR=FPG(mmol/L)FINS（uU/mL）/22.5（Fins：空腹血浆胰岛素；FPG：空腹血浆葡萄糖）HOMA IS=20FINS/(FPG-3.5)平均HOMA-IR在正常人中为2.12.7；在IGT中为4.35.2；在2型糖尿病人中为8.39.5,33,HE Lebovitz.Clinicians Manual on Insulin Resistance.Published by 2002 Science Press Ltd.http:/current-science-,3.稳态模型评价,胰岛素敏感性(IS)指数因仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值，操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎 不推荐临床个体胰岛素敏感性评价，可用于群体。HOMA模型是基于血糖和胰岛素在不同器官(包括胰腺、肝和周围组织)的相互影响而建立的数学模型，该模型仅用空腹血糖和胰岛素值就能评估机体的胰岛素抵抗(HOMA IR)和细胞功能(HOMA IS)由于最初报告的某些缺陷，这两个指数一度被冷落，未能在许多研究中应用，近年经过改良被广泛用于临床和研究中,34,HOMA IR 与空腹胰岛素敏感性指数,公式内容一致均为非正态分布，计算时取其自然对数提出时间基本一致统计分析中这两种公式显然会得出十分相似的结果,35,4.空腹胰岛素敏感性指数,系李光伟教授与美国NIH的糖尿病流行病学家Bennett共同提出国内外也称 李光伟指数空腹胰岛素敏感性指数(Fasting Insulin Resistance Index,FIRI)FIRI1/FPG(mmol/L)FIN(min/L)，为非正态分布，计算时取其自然对数，即胰岛素敏感指数ISI，ISI=ln1/（FinsFPG），与经典钳夹法比较有较好的相关性，能反映个体对胰岛素介导糖代谢的敏感性，是群体研究中较为实用有效的指标。,36,Matthews DR,et al.Homeostasis model assessment:insulin resistance and beta-cell funcation from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.Diabetologia,1985;28:412-419.,胰岛素抵抗评估的应用,许多医生渴望找到一种测定方法能用于临床评估每个糖尿病人胰岛素抵抗程度。现今医疗技术水平条件，在临床工作中对个体的胰岛素抵抗作定量判定不太可能，也不必要。复杂的胰岛素敏感性测定方法，如正糖钳夹技术及微小模型计算公式，因昂贵费时不可能常规用于临床在胰岛素测定法尚未标准化的今天，由于胰岛素测定的不可比性，使各种含有胰岛素的计算公式不能用于临床诊断,37,临床推荐,一般使用方法稳态模型（HOMA）等胰岛素敏感指数空腹胰岛素敏感性指数但是对个体，数字有时并不代表严重性计算结果需要结合临床实际情况分析,38,目录,39,胰岛素抵抗与细胞功能异常是2型糖尿病的核心缺陷,40,Rhodes CJ 32(Suppl.3):313.,进展到2型糖尿病的个体超过80%都存在胰岛素抵抗。,41,Haffner SM,et al.Circulation 2000;101:975980.,胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病发生、发展的全程,IGT=impaired glucose toleranceBergenstal RM.In:Int.Textbook of Diabetes Mellitus,third edition:John Wiley 2004:p9951015.,胰岛素抵抗与糖尿病的不同阶段,糖尿病早期胰岛素抵抗不是在诊断糖尿病时出现的，而是在糖尿病没有发生前就已经存在，以后逐渐加重糖尿病早、中期为克服胰岛素抵抗,胰岛细胞往往代偿性地分泌过多的胰岛素，产生高胰岛素血症及相关的一系列变化糖尿病晚期胰岛细胞严重衰竭，胰岛素分泌明显不足,血糖异常升高,并发症恶化。此时糖尿病人采用改善胰岛素抵抗措施，可以减少体外注射胰岛素用量的2030。因为胰岛素抵抗在糖尿病发生、发展的全过程中是一直存在,43,针对胰岛素抵抗的病因进行治疗,胰岛素抵抗的病因及发病机制可分为遗传及环境两大类遗传因素：已存在的个体现在无法改变其遗传背景，下代因素中，需要考虑与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的基因多态性、突变有关目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。环境因素主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加就未发糖尿病的人而言，如能做到饮食生活理想化，胰岛素抵抗将得到改善，甚至消失。,44,超重或肥胖是胰岛素抵抗的强大决定因素,45,2010年ADA糖尿病诊疗指南.Diabetes care 2010,33,supl.,药物 VS.生活方式,生活方式科学安排饮食合理运动，以消耗体内储存的脂肪及热量，促进血液循环，降低血中胆固醇及甘油三酯，改善胰岛素的敏感性。药物二甲双胍噻唑烷二酮类,BOTH,超出机体需要的饮食，长久必导致胰岛素抵抗,47,控制饮食是基本,饮食控制也是治疗胰岛素抵抗的基本、也是首要因素胰岛素抵抗病人的饮食，就是糖尿病饮食普通糖尿病病人的饮食是健康饮食，是满足基本和一般社会活动需要的,48,单纯饮食控制难以实现目标,49,运动可改善胰岛素抵抗,运动与胰岛素抵抗导致胰岛素抵抗原因的另一主要因素是体力消耗相对热卡摄入过少，胰岛素抵抗的治疗自然要考虑到在饮食控制的配合下，循序渐进，到有规律定量运动注意运动量的保持和饮食、身体 健康状态相匹配，并注意安全运动对胰岛素抵抗的作用增加肌细胞膜上胰岛素受体的数量，提高胰岛素与受体的结合力通过增加GLUT-4基因转录的过程，增加肌细胞GLUT-4含量提高肌细胞内糖原合成酶和氧化代谢酶的活性，使肌糖原的贮存能力和氧化代谢能力增强,50,但是,51,医生说：减肥和运动太辛苦了。而且，我没有时间做运动。,在胰岛素治疗中，加用改善胰岛素抵抗的口服药可改善代谢控制，降低副作用,52,Adapted from Cheng AY,Fantus IG.CMAJ.2005;172:213226.,双胍类,二甲双胍增加肝脏胰岛素敏感性10-30%二甲双胍增加骨骼肌胰岛素敏感性2-40%,53,TZD类,与胰岛素合用，可以使胰岛素用量减少30%罗格列酮与吡格列酮罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,54,高浓度胰岛素制剂改善胰岛素抵抗,发达国家生产的胰岛素浓度有两种一种是常用的100单位/毫升(U-100)另一种是500单位/毫升(U-500)，仅适用于那些因合并严重胰岛素抵抗而需要极大量胰岛素治疗的少数患者U-500胰岛素在2型糖尿病和严重胰岛素抵抗的患者的优势有增加胰岛素利用从而控制高血糖可减少注射次数，减少注射剂量从而让患者更容易接受治疗对于用在胰岛素泵的患者：可减少笔芯更换和电池更换费用,55,潘长玉主译.Josilins糖尿病学.第14版.,下列患者可考虑使用U-500,肥胖的2型糖尿病伴有严重的胰岛素抵抗多次注射持续的胰岛素泵需要大剂量胰岛素的2型糖尿病术后或者移植后需大剂量糖皮质激素治疗严重的全身感染有胰岛素作用遗传缺陷的患者妊娠糖尿病伴严重的胰岛素抵抗罕见的免疫介导的糖尿病,56,对于2型糖尿病何时考虑使用U-500胰岛素？,U-500胰岛素用于一些使用U-100胰岛素皮下注射剂量非常大导致多次注射，每次大于100u通常每日胰岛素注射剂量大于200单位的患者。对于使用U-100胰岛素泵的患者：基础率需要大于3u/h,大约每日大于75单位基础率或者每天胰岛素总量超过150单位考虑使用U-500胰岛素。,57,目录,58,互动问题,正常人维持血糖正常每人每天需要多少胰岛素20u,30u,50u,80u,100u,200u,1000u/day?糖尿病人初次胰岛素治疗后维持血糖正常和稳定每人每天需要多少胰岛素？胰岛素治疗疗程应该多长？1，2，3，4，6，12，24，36年？,59,按实际体重计算胰岛素初始剂量,60,马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.,个体化,胰岛素抵抗时的胰岛素使用剂量,正常人平均每日分泌胰岛素 25-40单位 0.30.5U/(kgd)外源性胰岛素约有70%的生物利用度每日需要超过60100单位的胰岛素就有一定程度的胰岛素抵抗从临床角度来讲，胰岛素需要量超过1.52.0 U/(kgd)便提示严重胰岛素抵抗，并需要进一步评估,61,潘长玉主译.Josilins糖尿病学.第14版.,尽信书则不如无书，临床实践考验你的判断力,病例讨论大剂量胰岛素治疗后血糖极高,62,病情介绍,病史：女 70岁 1.60米 95公斤诊断糖尿病三年 初诊血糖19.8MMOL/L，开始用二甲双胍诺和龙心绞痛三年，近2年胰岛素治疗，脑血栓一年目前治疗甘舒霖R早 12 午 12 甘舒霖N晚12，血糖越打越高早甘舒霖R 36 午36 甘舒霖N晚34；血糖全日在1820mmol/l会诊！,63,追问病史,上午有时全身哆嗦大汗如洗有时晚上也发生每周都有发作血糖越打越高，到底为什么？,64,回顾性分析,病程短：3年1.60米 95公斤：BMI 37.1kg/m2：肥胖推断：胰岛细胞功能应尚可胰岛素释放试验胰岛素 0 33，30 128，60 186，120 142,65,治疗,全部停药，血糖监测晚餐后8.3，睡前 8.1，早餐前8.1 早餐南瓜粥一碗饺子一个包子一个早餐后13.5更改治疗方案改为二甲双胍 0.25 TID,66,病例小结,大剂量胰岛素治疗后血糖极高不加胰岛素患者使用大剂量胰岛素治疗，血糖极高，反复高血糖，很可能是因为存在胰岛素抵抗这种情况下继续增大胰岛素剂量，会增加低血糖发生风险，甚至出现体重增加，胰岛素抵抗加重恶性循环,67,Thank You!,