胞因子功能分析.ppt

第十章,细 胞 因 子,本章教学大纲【目的要求】1掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN、TNF、TGF-、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。2熟悉 IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。3了解 细胞因子受体家族及信号转导机制。,【教学内容】1.细胞因子的概念和共同特性。2.细胞因子的种类和功能：IL（IL-1、IL-2，IL-18）、IFN、TNF、CSF、趋化因子生长因子等。3.细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞因子受体 的信号转导。4.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治 疗。,细胞因子（cytokine，CK）是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。,第一节 细胞因子的共同特点,一、一般特点 1.组成（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：TNF。2.高亲和力，高效性（10-1510-9M的浓度范围内 即可发挥其生物学作用）。,二、作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞（如：T细胞产生的IL-2刺激T细 胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非 同一细胞，但是二者临近，如T 细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-、TNF等，通过血液循环对远距 离的细胞发挥作用。,三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学 效应（如IFN-巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产 生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6 均刺激B细胞增殖）,协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功 能。（如IL-4IFN-）细胞因子调节网络（cytokine network）。,第二节 细胞因子的分类及其生物学功能,按功能分六大类,一、白细胞介素（interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的 细胞因子。（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子）1.细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。2.存在形式 IL-1和IL-1。,3.主要生物学功能（1）局部低浓度 免疫调节：协同刺激APC和T 细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热和恶病质。,（二）IL-2（又称T细胞生长因子，TCGF）1.细胞来源 主要由T细胞产生。2.作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,（三）IL-4 1.细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。2.主要功能（1）促细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1 和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-6 1.细胞来源 主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应；（4）促进血细胞发育。,（五）IL-10 1.细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。,（六）IL-12 1.细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素（interferon,IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型 IFN-、IFN-（1）细胞来源 1）IFN-：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受 体）；（2）主要诱生剂 病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。,2.II型 IFN-（1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+CTL 和NK细胞；（2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性 1.型干扰素（1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与型干扰素类似。,2.型干扰素（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原 提呈能力；3）促进MHC-类分子表达，增强NK细胞和CTL 细胞的杀伤活性；4）促进B细胞分化、增殖；5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰素,病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化,三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-（一）TNF-1.组成及分子量:同源三聚体,51 KD。2.细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3.主要功能(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应 1)诱导炎症反应：使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部；刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2)高浓度 内分泌效应 1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源：激活的T细胞。2.生物学功能：（1）与TNF-相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,四、集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）（一）总述 1.概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述 1.干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit 配体）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）细胞来源：骨髓基质细胞（3）生物学功能：1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。,2.Flt3配体（Flt3 ligand，FL）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）细胞来源：基质细胞。（3）生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖 和分化。,3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,4.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存 活间。,5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能：1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。,6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源：肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红 细胞。7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）(1)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血 小板。,集落刺激因子,作者：Dr Colin Hewitt,作者：Dr Colin Hewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。,（1）白细胞介素-8（IL-8）为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反 应。,2.CC亚族（亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表（1）细胞来源：活化的T细胞。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和T细胞）。,3.C亚族（亚族）氨基端只含有一个半胱氨酸。（1）成员：lymphotactin-和lymphotactin-。（2）主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（亚族）两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。（1）成员：Fractalkine。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,六、生长因子（growth factor，GF）(一)包括 1.TGF-（transforming growth factor-，转化生长因子-）；2.EGF（epithelial growth factor，表皮生长因子）；3.FGF（fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）；,4.NGF（nerve growth factor，神经生长因子）；5.PDGF（platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子）；6.VEGF（vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子）等。,（二）TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2.生物学功能（免疫抑制调节剂）：(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的 产生；,(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；(4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生；(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平 滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈 合；(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）,细胞因子受体（跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1.免疫球蛋白超家族(1)结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,2.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（C），其羧基端 存 在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。,3.型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。（2）成员包括：I 型、II型IFN的受体。,4.型细胞因子受体家族（TNF/NGF受体家族）（1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白 及CD40分子。,5.趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）（1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区（-螺旋 结构），胞质区与G蛋白（结合 GTP的蛋白）结合，将信号转导 入细胞内部。（2）成员包括：CXCR 结合CXC型趋化因子（如：IL-8）CCR 结合CC型 趋化因子（如MCP-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1.肽链组成(1)一条肽链 如EPO、G-CSF的受体及趋化因 子受体家族成员；(2)二条肽链 如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；(3)三条肽链 如IL-2及IL-15的受体。,2.共同信号链（或共同亚单位）(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导 有关的肽链。(2)目前发现有三种共同亚单位：1)链（c）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；2)链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；3)gp130：IL-6、IL-12的受体共有。,（三）可溶性细胞因子受体 1.存在:血清、尿液等体液。2.包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受体等。,3.可能作用（1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子 的作用。（2）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加 局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,第四节 细胞因子在临床上的应用,一、参与感染引起的炎症反应 如:TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。二、促进肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-、IL-10、IL-6等。三、介导移植排斥反应 如：IL-2、IFN-等。,四、介导免疫性疾病 1.免疫缺陷 如：IL-2受体链基因（X染色体）突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因 子功能障碍。2.超敏反应 如：IL-4、IFN-等细胞因子。3.自身免疫性疾病 如：IFN-、IL-2等细胞因子。,二、细胞因子与疾病的诊断及治疗,细胞因子与疾病的诊断,细胞因子与疾病的诊断,细胞因子与疾病的诊断和治疗,思考题,1.细胞因子的共同特性；2.细胞因子的分类及生物学活性。,作者：Dr Colin Hewitt,IL-2的细胞来源及生物学功能,TNF的主要生物学功能,IL-2诱导T细胞增殖,Th2细胞对B细胞的辅助作用,IL-6 的主要生物学功能,活化Th2细胞分泌TGF-和IL-10的Th1的抑制作用,IL-12的生物学功能,