肿瘤化疗所致血小板减少症.ppt

肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）诊疗中国专家共识及研究进展,讨论内容,CIT的诊断和分级CIT的治疗CIT的预防,肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）,CIT（Chemotherapy-induced thrombocytopenia）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板100109LCIT常导致化疗减量或延期或终止CIT影响肿瘤的疗效，生存期和生活质量通常在化疗后3至14天出现CIT的出现及下降幅度和所用的化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关,Shipp MA et al.J Clin Oncol.1995;13:2916-2923Kabger Cj et al.Semin Oncol.1999;26:12-18,不同的化疗方案导致不同程度的CIT,一个47,159例美国癌症门诊患者历时7年（2000-2007年）的流行病学调查乳腺癌（19.5），非小细胞肺癌（14.9），肠癌（11.9），卵巢癌（3.1），和头颈部癌（2.5）包括铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案共统计75,243个化疗方案周期血小板减少定义为血小板计数150109/L1级（75.0-150.0109/L）,2级（50.0-75.0109/L）3级（25.0-50.0109/L），4级（PLT25.0109/L）,ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009,ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009,ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009,ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009,ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009,本研究CIT发生率高于国内的可能原因有国外化疗方案剂量更大；跟踪更严密（CIT发生常在第一次出院后，第二次入院前）可能与人种有关,CIT发生率与程度随化疗周期数上升,本研究320例随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加,Bassam et al.Asian Pacific Journal of Cancer Prevention,Vol 12,2011:2841-2845.,Hoekman K et al.J Natl Cancer Inst 1991;83:1546-1553,血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后,血小板减少可导致出血，推迟化疗或减低剂量,减少化疗剂量可影响患者生存,Elting LS,et al.J Clin Oncol.2001 Feb 15;19(4):1137-46.Bonadonna G,et al.N Engl J Med.1995 Apr 6;332(14):901-6.,609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化疗周期出现了血小板减少.,386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位随访19.4年,CIT导致出血风险增加,PLT低于50109/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查PLT低于20109/L有自发出血的高危险性（器官出血和脑出血）PLT低于10109/L有自发出血的极高危险性（器官出血和脑出血）,Clin Oncol.2001 Feb 15;19(4):1137-46.,CIT的诊断标准,血小板计数100109/L发病前有确切应用某种能引起血小板减少的化疗药物停药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复正常排除其他可导致血小板减少症的原因（血液病或非化疗药物）伴或不伴出血倾向重新使用该化疗药后再次出现血小板减少症,共识一：CIT的诊断与评估分级,PLT100109/L,病情评估血小板减少严重程度度(PLT75.0109/L)度 109/L)度 109/L)度(PLT25.0109/L)度 死亡出血严重程度有出血症状无出血症状,血液学检查,非化疗所致血小板减少,化疗所致血小板减少症,专家共识2,根据病因进行治疗,CIT的治疗,输注血小板促进血小板生长的药物重组人白细胞介素11（rhIL-11）重组人促血小板生成素（rhTPO）TPO受体激动剂：罗米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Ehmmbopag)国内未上市,输注血小板,快速有效的增加血小板减少出血发病率降低大出血死亡率,Schiffer CA,et al.J Clin Oncol.2001;19:1519-38中华人民共和国卫生部.中国临床医生.2001,29(3):29-30王芳.内科急危重症杂志.2008.14(2):109-112,我国卫生部2001年发布的内科输血指南中规定,血小板计数50109/L 一般不需输注血小板10-50109/L 根据临床出血情况决定，可考虑输注血小板计数10109/L 应立即输血小板防止出血CIT预防性输注阈值2001年ASCO和ASH血小板输注指南：PLT10 x109/L,血小板输注带来的问题,但增加血源性感染风险：艾滋、丙肝反复输注易致无效输注有输注后免疫反应,重组人白细胞介素11的疗效与安全性,rhIL-11在大肠杆菌中通过DNA重组方法产生可刺激巨核细胞、粒-巨噬细胞、红细胞的成熟分化在rhIL-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成血小板在形态、功能和寿命方面也与正常血小板相同可减少重度血小板减少症的发生，缩短其持续时间,lL-11的用药方法,推荐剂量为2550ug/kg，皮下注射，1次/d，至少连用710 d至化疗抑制作用消失并血小板100109/L 或至血小板较用药前升高50109/L以上时停药在下一周期化疗开始前2d及化疗中不得用药,对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板25109L75 X109L时（IIVI级）应用rhlL-11有白细胞减少症的患者必要时可合并rhG-CSF,lL-11常见的副作用,轻度的可逆性贫血：其发生与液体储留产生的血液稀释有关水肿：约占20%心律失常：约占15%肾功能不全者减量老年人，尤其有心脏病史者慎用,ONS指南重点提示心脏病史的患者慎用rhIL-11,ONS：Oncology Nursing Society，美国肿瘤护理学会,Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice(3rd Edition),ONS指南重点提示对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤或冠状动脉疾病史的患者使用rhIL-11应慎重；具有上述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物预处理的患者应小心监测。,IL-11与心律不齐和肺水肿等心血管事件相关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期获益后才可使用,FDA提示心脏病史的患者慎用rhIL-11,重组人血小板生成素(rhTPO),三生特比澳于2005年成功上市是全球首家上市的rhTPO中国人拥有独立知识产权,rhTPO的作用特点,TPO在体内外均可刺激巨核细胞系的增殖和分化，调控血小板生成各阶段血小板生成的特异性调控因子，特异性升高血小板,国外：TPO降低凋亡率，提高存活率,MEGAKARYOCYTES,Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin Experimental Hematology 27(1999)131138,使用TPO,不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移显著下降。使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间显著上升。,不使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移明显上升。使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移变化不大。,不使用TPO,rhTPO的作用特点,减轻CIT的程度和缩短血小板减少的持续时间，减少血小板的输注在化疗环境下对巨核细胞有明显的保护作用Vadhan-Raj S及陆舜等研究显示提前用药可提高疗效目前未发现rhTPO有中和性抗体,Vadhan等研究显示单次给予rhTPO后绝大部分受试者在给药4天后血小板开始升高，12天达到峰值赵永强等的研究血小板升高的峰值出现在10-14天rhTPO对预防和治疗肿瘤化疗所致血小板减少症非常有效,rhTPO的用药方法,恶性肿瘤化疗时，可于给药结束后624 h皮下注射推荐剂量为300U/kg，皮下注射，1次/d，化疗结束后6-24小时内开始使用，连用714 d对于上一周期发生过3级以上CIT的患者或出血风险较大的患者建议更早使用，可取得更好疗效,当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与rhGCSF或rhEPO合并应用使用过程中应定期检查血常规，一般应隔日1次，血小板达到所需指标时，应及时停药停药指征：血小板100109/L 或至血小板较用药前升高50109/L,共识二：CIT的治疗,使用rhTPO/rhIL-11,输注血小板输注血小板+rhTPO,是否出血,肿瘤化疗所致血小板减少症,PLT10 x109/L,是,否,75109/LPLT100109/L,10 x109/LPLT75x109/L,预防性输注血小板输注血小板+rhTPO,密切观察血小板及出血情况,注：1、血小板生长因子停药指征：血小板100109/L 或至血小板较用药前升高50109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100109/LPLT75109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。,ASH指南规定，在进行脑部手术时要求血小板计数不低于100109/L，在其它侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50100109/L。,rhTPO治疗化疗所致血小板减少症的疗效和安全性,/期及补充多中心随机对照临床试验汇总分析,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,病例纳入情况,3个试验共入组受试者276例:期63例、期154例，补充59例。剔除5例，脱落41例符合方案（per-protocol，PP）数据集:230例所有患者均经组织学或细胞学证实为患有实体肿瘤期临床和补充临床为随机交叉自身对照试验，期分为随机交叉部分和非随机交叉两部分接受rhTPO用药的试验周期定义为用药周期，未用rhTPO的周期定义为空白对照周期治疗期rhTPO平均用药时间：10.883.57d试验期间的化疗方案和剂量均维持不变,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,疗效评价指标,主要疗效指标：化疗后PLT最低值末次随访时PLT检测值次要疗效指标：化疗后PLT恢复最高值末次随访时与基线的差值化疗后PLT最低值与最高值的差值PLT恢复至50109 个/L和75109 个/L以上的时间PLT输注的患者比例、输注次数和输注量。,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,rhTPO显著降低血小板损伤水平,意向性治疗（intention-to-treat，ITT）分析集及PP分析集（纳入符合方案 pre-protocol，PP）均显示出非常显著的一致性变化,ITT集,P=0.002,(109/L),PP 集,P=0.005,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,rhTPO可显著升高血小板计数,大幅提高血小板恢复水平(109/L),P=0.000,P=0.000,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,rhTPO可显著升高血小板计数,P=0.000,P=0.000,P=0.000,109L,109L,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,P=0.000,rhTPO显著缩短血小板达最低值的时间,P=0.002,P=0.000,PP集,ITT 集,中位数：11 vs.14 d,中位数：11 vs14d,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,rhTPO显著缩短血小板损伤时间,P=0.002,P=0.000,109/L,109/L,P=0.000,109/L,中位数：0 vs.12 d,中位数：13 vs.18 d,均值(天),中位数：16 vs.23 d,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,均值(天),均值(天),109/L,109/L,rhTPO可显著减少血小板输注比例,降低血小板输注比例,在PLT低于50109/L患者中更为显著,P=0.017,P=0.0082,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,rhTPO显著减少血小板输注次数及输注量,降低血小板输注次数（次）,P=0.010,P=0.009,降低血小板输注量（单位）,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,rhTPO的安全性,用药周期和对照周期用药前后血红蛋白含量和白细胞计数的变化、肝肾功能、凝血功能差异均无统计学意义（P0.05）药物相关不良事件：11/276例次（3.99%），均在停药观察或对症处理后症状减轻或消失发热6例（度2例，度4例）寒战2例（度）头晕1例（度）呕吐1例（度）白细胞升高1例,严重不良事件：2例1例卵巢癌患者于对照周期死亡，未应用rhTPO1例NHL-T患者于用药周期发生型呼吸衰竭提前退出本研究研究者均判定其与rhTPO用药无关,吴全睿，等.中国肿瘤生物治疗杂志.2013年12月，20（6）,罗米司亭，Amgen,艾曲波帕，GSK,关于TPO类似物,TPO及类似物的作用机理,TPO/rhTPO 罗米司亭 艾曲波帕 非活性型受体 受点 活性型受体,细胞膜细胞质,信号传导血小板水平提升,关于TPO类似物,罗米司亭（Romiplostim,AMG531，Amgen公司）2008年8月FDA 批准上市用于难治性且出血危险增加的ITP患者严重不良事件有可逆性骨髓网硬蛋白沉积、抗AMG-531的中和性抗体，更长期的安全性和有效性结果尚在进一步观察中目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症，有相关研究正在进行艾曲波帕（eltrombopag，Promacta，葛兰素史克公司）：2008年11月美国FDA批准上市用于难治性ITP潜在风险包括骨髓网状形成和长期治疗骨髓纤维化过程中血小板过度增加导致血栓形成的风险。FDA将艾曲波帕肝毒性风险引为黑框警示。随机对照的临床研究还发现，艾曲波帕停药后，增加血小板减少和出血的风险。目前尚无肿瘤相关的血小板减少症的适应症，有相关研究正在进行,注册的TPO类似物CIT研究总结,题目：Romiplostim应用于CIT 开始时间：2014年2月；招募受试者中；样本量60题目：AMG 531成人淋巴瘤CIT的1-2期研究 开始时间：2006年2月；2011年6月结束；样本量39题目：Romiplostim 在NSCLC接受吉西他滨和铂类导致CIT的剂量探索研究 开始时间：2006年2月；2013年9月结束；样本量63题目：Romiplostim提高多发性骨髓瘤CIT血小板最低值 开始时间：2012年8月；招募受试者；样本量14题目：romiplostim 二级预防4度非霍奇金淋巴瘤CIT的研究 开始时间：2012年2月；招募受试者；样本量20题目：Eltrombopag用于实体瘤吉西他滨单药或联合铂后发生CIT的疗效和安全性 开始时间：2010年5月；招募受试者；样本量130题目：Eltrombopag 预防CIT（吉西他滨、多西他赛化疗）开始时间：2011年12月：被终止（没有招到受试者）题目：Eltrombopag 治疗妇瘤CIT的疗效和安全性 开始时间：2014年3月；招募受试者；样本量83,CIT的预防,二级预防用药是指对于上一次化疗出现严重血小板减少或出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，可预防性应用血小板生长因子，以保证化疗的顺利进行。二级预防用药以预防化疗后血小板减少或保证化疗能够按照预定计划进行为目的,CIT出血的高风险因素,既往有出血史 化疗前血小板计数75x109/L接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗 骨髓浸润所造成的血小板减少 体能评分差（2分）既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等,CIT的二级预防,(1)患者有出血高风险因素：化疗结束后624 h内开始使用rhTPO和(或)rhIL-11(2)患者无出血高风险因素：血小板75109L时开始使用rhTPO和(或)rhlL-1l,CIT二级预防的注意事项,(1)对于上一个周期血小板最低值50109L、已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前l014 d注射rhTPO，300 Ukg，每日或隔日1次，连续710 d(2)rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC或GP方案上一个周期血小板最低值50109L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9天使用rhTPO，300 U/kg,共识三：CIT的二级预防,化疗结束后6-24小时内开始使用rhTPO或rhIL-11,是否有出血的高风险因素,是,否,PLT75x109/L时开始使用rhTPO或rhIL-11,CIT出血的高风险因素 既往有出血史 化疗前血小板计数 75x109/L 接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗 骨髓浸润所造成的血小板减少 体能评分 2 既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等,注：1、二级预防用药是针对于前一周期化疗后发生过严重血小板降低或有出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重血小板减少或出血，而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法。2、对于上一周期血小板最低值小于50109/L，已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，连续7-10天。3、rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50109/L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。,谢谢大家,