粘膜相关淋巴瘤.ppt
胃MALT淋巴瘤,MALT(Mucosal-associated lymphoid tissue,黏膜相关淋巴组织)的概念：由粘膜内淋巴小结、淋巴细胞和浆细胞及上皮内淋巴细胞组成。是免疫系统的组成部分，对胃肠粘膜表面起保护作用。MALT淋巴瘤：胃粘膜感染HP(Helicobacterpylori，幽门螺杆菌或幽门螺旋菌)后，粘膜中淋巴滤泡形成 MALT型淋巴样组织在胃内聚集（小细胞低度恶性淋巴瘤）临床：消化不良、恶心、呕吐 内镜下胃粘膜充血或糜烂,病理特点：粘膜内瘤细胞弥漫浸润。中心细胞样（CCL）瘤细胞-细胞中等大小、胞质发白、核不规则；有多少不等的肿瘤性浆细胞淋巴细胞浸润胃粘膜腺体（淋巴上皮病变）。Dutcher小体（由免疫球蛋白组成的核内嗜酸性包涵体）,鉴别诊断 旺炽性胃炎：固有层内围绕淋巴滤泡浸润的主要是浆细胞 MALT淋巴瘤：淋巴上皮病变、致密的淋巴细胞浸润、轻度细胞不典型性、粘膜肌层被浸润 不能明确区分，则诊断“不确定本质的不典型性淋巴浸润”,免疫表型为CD20和 CD79、CD21、CD35阳性,向高恶转化时c-Myc可阳性预后：多呈惰性经过，预后相对较好，5年总体生存率在86-95；部分病例可复发 10的病例可向结外DLBCL(diffuse large B cell lymphoma，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤)转化。,胃肠道间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST),由Mazur和Clark在1983年提出，以区分一组既不是平滑肌来源也不是神经源性的消化道肿瘤。目前认为，GIST是一组起源于胃肠道Cajal 细胞(intestinal cell of Cajal，ICC)，以Kit或PDGFRA 基因突变为主要发病机制，大部分细胞表达KIT(85-95)的梭形、上皮样或混合细胞类型的肿瘤，是最常见的消化道间叶源性肿瘤,发病率：GIST的发病率约为1-2/10万人部位：GIST胃最常见（60-70%），小肠（20-30%），结直肠和食管（总共10%）,临 床 特 点,男:女 1.1:1 高峰年龄55-65岁，40岁以下少见 良性、潜在恶性、恶性 恶性病例手术切除后可能复发，腹腔内扩散形成多发肿瘤结节或远处转移至肝、肺和骨,临床表现,肿瘤小者无症状。常在体检、X线、胃镜检查或其它手术时偶然发现肿瘤大者出现症状食管：吞咽困难胃：不适、上消化道溃疡、出血小肠：不适、腹块、梗阻或出血结直肠：腰痛、便血或穿孔恶性肿瘤可有体重减轻、发热、偶有腹腔播散和肝转移症状,遗传学 Kit和PDGFRA 基因突变 c-kit和 PDGFRA 基因均位于染色体4q12着丝点旁，编码相似的，高度同源的酪氨酸激酶蛋白受体，具有III型受体酪氨酸激酶家族的结构特点。Kit(CD117)突变是GIST形成的主要机制，第11外显子的突变最常见，第9，13,17外显子的突变相对少见。,PDGFRA：与Kit均属于酪氨酸激酶受体的同一个亚族。两个基因可以 通过相同的途径，如JAKSTAT通路、RasERK 通路、PLC-通路、PDK 和AKT通路等转导信号刺激肿瘤的生成和发展。PDGFRA 基因突变主要见于第18外显子,突变方式有点突变和或缺失。,基因突变使酪氨酸激酶自身磷酸化，持续激活酪氨酸激酶信号通路，导致肿瘤细胞增生速度加快，凋亡速度减慢而不断增殖。,其他基因突变：DOG1基因(discovered on GIST 1)PDGFRA 基因突变的GIST病例中，CD117常（-），DOG1（+）P16蛋白表达缺失 58%病例P16 INK4A基因改变，是GIST预后不良的独立影响因子,大体形态,肿瘤大小不一，境界清楚，但无包膜多位于肌壁间（66%），少数位于浆膜层（26%）向外突起，或位于粘膜下（8%）向腔内突起呈息肉状良性肿瘤通常2cm，结节状，质坚实，切面灰白色，均一恶性肿瘤通常5cm，可浸润周围组织或粘连，粘膜溃疡形成，质较软，切面灰白，灰红或暗褐色，可见出血、坏死和囊性变,粘膜下结节,肌壁间结节,肌壁间结节,浆膜外结节,肠管,腹腔播散,GIST肝转移结节,镜下：梭形细胞（60-70%）细胞排列成编织状或鱼骨状，核形呈杆状，两端稍钝，胞浆轻中度嗜伊红性。上皮细胞（30-40%）呈卵圆形、星状或多极性，核圆形、胞浆透亮、核周形成亮区，甚至形成印戒样细胞，核周空亮区为人工假象，在充分固定的组织中表现为弱嗜酸性。,梭形细胞,上皮样细胞,上皮样细胞变型：印戒样细胞,组织形态：排列方式,常见：束状 弥漫性生长少见：栅栏状 旋涡状 小巢状 花瓣状或假菊形团样 器官样（副神经节瘤样）血管外皮瘤样 血管周簇状生长,交叉束状,常见排列结构,弥漫片状,少见排列结构,栅栏状,血管外皮瘤样,花瓣样,片巢状,条索状,器官样,大菊形团样,簇状,免疫组织化学特点,C-kitCD117弥漫阳性，CD34常阳性，DOG-1阳性。SMA局灶阳性，Actin有时阳性，Desmin几乎阴性，S-100蛋白阴性或局部阳性，NSE有时阳性,C-kit/CD117阳性,GIST中CD117的表达,梭形细胞,上皮样细胞,花瓣状排列,印戒样细胞,栅栏状排列,GIST中CD34的表达,梭形细胞,上皮样细胞,栅栏状排列,印戒样细胞,核端空泡细胞,片巢状排列,GIST中-SMA的表达状况,肿瘤阴性，内对照阳性,局灶,弱,偶尔强,GIST中S-100的阴性,小肠GIST除高表达KIT外，其它标记物的表达与胃和结直肠有明显差异，即CD34表达低，而-SMA、S-100等表达高，提示不同部位GIST可能由不同表型瘤细胞亚型构成,胃肠道外间质瘤,腹腔软组织（如网膜、肠系膜和腹膜后）等处可发生与GIST形态学、免疫表型和分子遗传学特征相同的肿瘤，称为胃肠道外间质瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor，EGIST），少见，约占GIST的3-4%，以潜在恶性和恶性病例多见，发生在网膜和肠系膜者多于腹膜后者,超微结构瘤细胞内含丰富线粒体、粗面内质网和滑面内质网、游离核糖体和中间微丝质膜上少量不规则微饮泡质膜密斑样结构质膜外不连续的基板间质内胶原和团丝样纤维,评估GIST的病理形态学指针：-原发部位-最大直径-核分裂像,作为指导评价GIST生物学行为的肿瘤大小和核分裂数,可能良性肠：最大直径2cm和核分裂数5/50HPF胃：最大直径5cm和核分裂数5/50HPF恶性肠：最大直径5cm或核分裂数5/50HPF胃：最大直径10cm或核分裂数5/50HPF具有不确定恶性潜能肠：最大直径2-5cm和核分裂5/50HPF胃：最大直径5-10cm和核分裂数5/50HPF,恶性指征,腹膜播散和肝转移肌层、粘膜和/或周围组织浸润脉管浸润或瘤栓形成肿瘤性坏死最大直径10cm核分裂数10/50HPF细胞密集、明显异型瘤细胞围绕血管簇状分布,良性指征,最大直径2cm肿瘤境界清楚细胞欠丰富核分裂不易找见往往其它手术时偶然发现,具有不确定恶性潜能,与周围组织粘连最大直径5cm，但10cm核分裂数10/50HPF,GIST 的治疗,外科治疗局限性的GIST，首选手术切除 手术原则是完整切除肿瘤，强调切缘阴性。局限于胃或小肠的GIST，可行胃楔形切除或小肠部分切除。切除体积较大的GIST时，应注意避免肿瘤破裂。手术中除非有明确的淋巴结转移的证据，一般不进行常规的淋巴结清扫。,分子靶向治疗格列卫（甲磺酸伊马替尼）的作用机制 酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶包括KIT，BCR-ABL，PDGFR 等。通过与ATP竞争结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点激酶不能发挥催化活性 底物的酪氨酸残基不能被磷酸从而不能与下游的效应分子进一步作用 细胞增殖受抑制，诱导肿瘤细胞凋亡。,格列卫治疗GIST 的现状 应用格列卫治疗晚期GIST(包括转移和无法切除的GIST)c-kit或PDGFRA基因的突变位点和方式与格列卫的靶向性治疗反应相关 c-kit基因第11号外显子突变的GIST格列卫治疗有效率明显高于9号外显子突变的GIST,13号或17号外显子突变的GIST对格列卫治疗不敏感PDGFRA基因突变的GIST对格列卫原发耐药，但其恶性潜能多低于c-kit基因突变的GIST,
