突触和突触传递.ppt

第三章 突触和突触传递,吕海芹,东南大学医学院人体解剖与组织胚胎学系,Email:,基本要求,1掌握：突触的概念、结构特点、分类及作用；离子通道和受体的概念。2熟悉：突触可塑性；神经递质释放的主要过程及影响递质释放的主要因素。3了解：突触小泡的形成、转运与再循环。,内容纲要,突触 受体和离子通道 突触研究简史 受体 突触的概念 离子通道 突触的分类 膜片钳 突触的结构 几种重要的离子通道 突触的传递 与突触有关的疾病 突触后电位 突触的整合 突触的可塑性,1 突触,概 述神经元是神经组织基本的结构和功能单位，神经元与神经元之间通过复杂的网络相连。单个神经元细胞的信息传递中，树突接受信息后在胞体整合产生动作电位，后者沿轴突传导到神经末稍。神经元与神经元之间、神经元和效应细胞之间的通讯是通过突触结构进行电信号和化学信号传递的。每个神经元有很多突触，如大脑皮质锥体细胞约有3万个突触，小脑中有的细胞多达20万个突触。成千上万的神经元通过突触构成不同水平的多级神经元环路，进行细胞间的信息传递。,突触是神经冲动传导得以实现的转化装置，突触传递则是神经系统中感觉、自主运动和学习记忆等生理活动的基础。我国著名生理学家冯德培教授对突触的作用有过一段精辟的阐述，即“在整个神经生物学中，突触及其有关的研究可以说是占据中心地位。因为神经系统基本上是信息加工系统，而信息加工要求神经元与神经元对话，这是通过突触进行的。”,1.神经元和神经网络学说,一、突触研究简史,Golgi（意大利解剖学家）创造了一种神经组织选择性染色方法，能染出百分之几的完整神经细胞（1873年），1885年用其母语发表了他的一些研究结果，提出了神经联系的“网状学说”。,Cajal（西班牙解剖学家）在Golgi研究的基础上做了进一步的研究，提出了“神经元学说”（1888，1891年）。Cajal用Golgi方法染出了大量分离的、着色完全的神经细胞，并无迹象表明连续网的存在，从而确立了神经细胞之间通过突触连接沟通的概念。,他在对神经元进行显微解剖研究时对神经元之间的复杂联系进行了探索，首次提出了“突触（synapse）”的概念。他在论文中写到“随着我们目前知识的进展，我们倾向于认为神经纤维分叉端点只是和它所碰到的细胞体或树突相接触，而并相连续，一个神经细胞与另一个间的这种特异的连接可称为突触”。突触的发现和命名完善了神经元理论。,1894年，英国生理学家谢灵顿（CSherrington，18571952）发现支配肌肉的神经含有感觉神经纤维和引起肌肉收缩的运动神经纤维。他证明在反射活动中，当一群肌肉兴奋时，相对的另一群肌肉就被抑制。这种交互神经支配理论被称为谢灵顿定律。,限于当时的技术手段，Sherrington并没有真正观察到突触结构，最初人们认为所有的突触都是通过电传递，即电流直接从一个神经元流到另一个神经元。,2.电传递与化学传递（火与汤）的学说,埃利奥特第一次将神经传导与化学物质联系起来，可惜这种新思想没有受到权威们的重视。,1905年剑桥大学年轻的生理学家埃利奥特（TRElliott，18771961）做如下实验：“将两个蛙心分离出来，第一个带有神经，第二个没带。两个蛙心都装上蛙心插管，并充以少量任氏液。刺激第一个心脏的迷走神经几分钟，心跳减慢；随即将其中的任氏液吸出转移到第二个未被刺激的心脏内，后者的跳动也慢了下来，正如刺激了它的迷走神经一样。同样地，刺激心脏的加速（交感）神经，而将其中的任氏液转移至第二心脏，后者的跳动也加速起来。这些结果无疑地证明神经并不直接影响心脏，而是在其末梢释放出特殊的化学物质，后者产生众所周知的刺激神经所特有的心脏功能的改变”。,1921年维也纳生理学家洛伊（OLoewi，18731961）进行了系统直观的实验，直接证明（蛙心）心肌上交感和副交感神经末梢释放两种性质相反的化学物质。迷走神经释放的物质使心脏减速甚至停止跳动；交感神经释放的物质使心脏跳动加快。不久戴尔（HDale，18751968）和洛伊直接证明了迷走神经释放的物质是乙酰胆碱。与此同时，美国的坎农（WBCannon，18771945）和巴克（ZMBacq）证实了交感神经释放的是去甲肾上腺素。,由于这一开创性的工作，Dale 和 Loewi于1936 年获得了诺贝尔生理学或医学奖。,Dale 和 Loewi的发现激起神经科学家对化学信号如何在神经系统上产生电信号的热烈讨论，后来出现两派观点：以JohnEccles（Sherrington的学生）为主的电传递学说（生理学派）：认为所有的突触都是电传递，在突触前神经元产生的动作电位产生电流，后者被流动到突触后细胞上。以Henry Dale为主的化学传递学说（药理学派）：认为突触传递是化学性的，突触前的动作电位导致化学物质释放并反过来在突触后细胞上产生电流。,1954年，Palade 和 Palay通过电镜观察对突触进行深入研究，阐明了突触的基本结构；De Robertis与Bennett发现了突触小泡。他们的发现乃是划时代的事件，揭开了突触构造之谜，从而结束了网状学说与神经元学说的长期争论。随着生理技术的发展及电镜的发明进一步证明，两种形式的突触都存在且二者形态结构上有明 显差异。电镜下，化学突 触是由突触前膜、突触后 膜和突触间隙组成，前后 膜分别来自不同的神经元，且前后膜之间有2030nm 的突触间隙；电突触中负责 传递信息的是突触前和突触 后组成的缝隙连接，类似于 两个细胞间的导管一样。,哥伦比亚大学的Kandel以海兔为研究对象，在突触水平研究了学习与记忆等高级神经活动，发现短期记忆与长期记忆均发生在突触部位。“短期记忆”的机制是由于离子通道受影响，使更多的钙离子进入神经末梢，长期记忆需要生成新的蛋白质。他因此获2000年诺贝尔医学生理学奖。一百多年来人们从不同的角度或不同的侧面研究了突触的结构与功能，在 突触生物化学、电生理学和药理学等方面都取得了巨大进展，并且还广泛开展了突触局部形貌学、突触分子构筑学、比较突触学的研究，已逐渐发展成为神经生物学的一个独立分支学科突触学(synaptology)。研究突触的主要方法包括：电镜技术、冰冻断裂法、示踪技术、突触分离技术、细胞内微电极技术、X线衍射技术、电压钳、斑片钳技术、显微录像技术和分子克隆、DNA重组技术等。,二、突触的概念,突触（synapse）一词源于希腊语“连接”之意，Charles Sherrington（1897年）最早提出这一术语。Sherrington当时只是从生理学角度把突触定义为相邻两个神经细胞之间发生机能联系的部位。,狭义的突触指的是一个神经元的轴突末梢与另一个神经元形成的功能接触点。后来，随着突触形态学证据不断增多，其定义发展为：突触是两个神经元之间机能上密切联系与结构上特殊分化的部位，它代表着解剖结构上特化的与生理机能上专一的传递兴奋和抑制的区域，即信息传递的特殊区域。,广义的突触不仅指两个神经元之间的功能性接触，亦包括神经元与效应器或感受细胞，甚至与胶质细胞之间的功能性接触；是神经元回路的组成单位，是不同信息加工的关键环节；其功能是进行神经冲动的传递、情报的整合和信息的处理。为了概括各类突触，现代的突触定义似乎应当改为“两神经元之间或与感受细胞/效应细胞之间以及同一个神经元突起之间结构上特化的机能联系部位”。突触标准：解剖上的实体；独特的生化组成；有特殊的功能；有多个控制位点。,1.根据突触结构和传递机制不同分类：电突触通过缝隙连接，借离子流（局部电流）为媒介构成电信号的直接传递。主要见于无脊椎动物，在脊椎动物大脑内，心肌和平滑肌细胞间也存在这种突触。化学性突触借化学递质媒介进行信息传递。根据其递质又可分为乙酰胆碱能、多巴胺能、谷氨酸能、GABA能突触等。混合性突触在两个神经元之间的突触面上，可有化学传递和电传递两种结构并存，称为混合性突触（mixed synapse）。,三、突触的分类,2.按照神经元接触部位不同，可分为轴树突触：最常见，可以是轴突与树突干或树突棘相突触，多为不对称型，据认为是兴奋性突触。轴体突触：可为对称型或不对称型，但以对称型为多轴轴突触：多在轴丘处或轴突起始处或轴突末梢部，大多具有突触前抑制作用。树树突触：具有双向极性，即构成突触的两个树突之间可以互相传递冲动。另外还有体树突触、体体突触、树体突触、体轴突触、树轴突触，这些突触的功能尚不清楚，可能有修饰神经环路中的传入冲动，并起相当复杂的调制作用。其中以轴树突触和轴体突触这两种突触类型居多。,3根据突触生理作用分类：兴奋性突触突触前膜释放的是兴奋性神经递质，引起突触后膜呈现兴奋性（膜的去极化）抑制性突触突触前膜释放的是抑制性神经递质，引起突触后膜发生抑制性变化。,4根据突触前后膜特征分类：Gray氏1型（非对称型）往往是兴奋性的，如谷氨酸能突触。突触小泡以圆形为主，其突触前致密带（活性带）明显，突触间隙较宽，突触后膜致密。Gray氏2型（对称型）往往是抑制性的，如GABA能突触，其突触前致密带不明显，突触间隙较窄，突触后膜较薄，突触小泡以扁平形为主。,5.根据突触排列方式分类：串联式突触类似于电路中的串联一样交互式突触同一个突触有两个传递方向相反的的活动点，互为突触的前后膜，如绣球僧帽细胞和颗粒细胞之间的突触。并联式突触两个或两个以上的突触前成分同时作用于突触后膜上。,6.根据突触小泡形态分类：S型（sphere）F型(flattened)S-F型 C型(core)7.张香桐(1952)根据大脑皮质锥体细胞上的突触结合形式，将突触分为：(1)包围式突触：一个轴突末梢的许多分支密集地贴附在另一神经元的胞体上，这种结合形式使兴奋易于总合，相当于轴突-胞体突触。(2)依傍式突触：一个神经元的轴突末梢分支与另一神经元的树突或胞体的某一点相接触，这一结合形式起易化作用，相当于轴突-树突突触或轴突-胞体突触。,连接子,四、突触结构,在可兴奋组织中，通过缝隙连接（gap junction)构成电信号的直接传递。1.结构：由突触前膜、突触后膜和突触 间隙组成:突触间隙极窄，约 2-4nm左右;突触前、后膜的 构造完全相等，无增厚，紧相 贴附，突触前膜无突触囊泡 电信号的传递是通过连接子通道进行,（一）电突触（Electrical synapse）,呈六角形，前后膜上各有一个半通道，每个半通道是由6个连接蛋白构成，突触前后膜上的半通道对接形成通道，通道外径2nm，内径1.5nm,连接子,2.特点和分布：构成细胞之间的低电阻通路，可以通透带电粒子和有机小分子;不依赖化学传递物质的作用，可以直接进行电紧张性传导电流易于在两个神经元之间通过，并且也防止了电流漏向细胞外的空间而损耗，动作电位的传播几乎没有衰减，信号传递简单快速，具双向传导性和高保真性，为神经元总体的同步化提供了一种手段在角质细胞中更加普遍，也存在于上皮细胞间及肌细胞间缝隙连接除了传递电信号以外，可能还具有代谢物质和离子传递作用，与维持离子稳态和代谢调节有关。主要见于鱼类和两栖类，也存在于哺乳动物前庭核和下橄榄核,（二）化学性突触,是哺乳动物神经组织信息传递的主要形式，由突触前成分、突触后成分和突触间隙所构成，呈单向性传导。突触前后膜厚约7.5nm。,1.突触前成分主要由突触前膜和突触囊泡等组成。突触前膜通常是神经元的轴突终末，呈球状膨大，在印染标本中呈棕黑色的环扣状，附着在另一神经元的胞体、树突或轴突上。,突触小泡的形态因储存神经递质不同而不同。一般将其分为以下几种类型：具有均匀透明中心的小囊泡（SSV，直径60nm),一般含有快速作用的神经递质，其中圆形小泡内含兴奋性活性物质，如Ach或氨基酸类递质；扁平小泡内含抑制性活性物质，如GABA，Glycine具有致密中心的小囊泡(直径在40-60nm),一般含有儿茶酚胺类神经递质具有致密中心的大囊泡(直径在120-200nm),一般含有儿茶酚胺类或神经肽类,突触活性区：突触前膜增厚的圆盘状特殊结构，越0.1m，是突触囊泡进行拴系、锚定、激活和融合的主要部位。突触小泡的直径在40-200 nm，堆积在靠近突触前膜处，一般呈球状，是储存神经递质的场所。,2.突触间隙突触前膜与突触后膜之间的 间隙，度因突触类型不同而 异，约20nm。CNS中的突 触间隙一般为10-30nm，神经-肌接头的间隙可达5-60nm。突触间隙内有电子致密物质，主要作用可能是使突触前膜 和突触后膜产生物理性连接，利于从突触前膜释放的神经递质扩散到突触后膜。突触前膜和突触后膜都可以通过胞饮方式从间隙中摄取某些物质。,3.突触后膜厚薄不一，一般在此膜的深面有电子 致密物质层，以颗粒物质和埋在其中 的细丝为特征，此层的厚度直接影响突触后膜的厚度。根据致密物质可将后膜分为3种：增厚型突触后膜，即突触后致密浓厚；薄型突触后膜，即突触后致密质较少或没有；高密度电子致密物质积聚的突触后膜，电子致密物质甚至填塞了突触间隙。突触后膜上含有受体蛋白和离子通道蛋白，还含有一些酶类、线粒体和神经微管等。化学性突触易受环境因素，如缺血缺氧、离子浓度及药物等的影响，是安全系数较低的区域。化学性突触传递在突触后将化学信息转换成电信号才能实现传递。,经典突出结构示意图,五、突触传递,是指经典的化学突触传递过程，可简单概括为3部分：突触前神经轴突末梢的电信号转化为化学信号化学物质到达突触后神经元突触后神经元将化学信号转 化为电信号,电-化学-电传递,突触前神经元兴奋 突触前膜去极化Ca2+通道开放细胞外Ca 2+内流突触囊泡向突触前膜靠近和融合突触小泡释放神经递质突触后膜受体与递质相互作用后膜离子通道开放或关闭突触后膜去极化或超级化突触后电位多余递质失活突触囊泡返回质膜,1.经典突触传递过程,化学突触传递,单向传递：兴奋只能从突触前神经末梢传向突触后神经元而不能逆向传递。突触延搁：兴奋在突触处的传递比在神经纤维上的传导慢，约需0.5ms。总和：通常兴奋性突触每兴奋一次不足以触发突触后神经元兴奋，而需同时传来一连串兴奋或许多突触前神经末梢同时传来兴奋。对内环境变化敏感性：缺氧、CO2增加或酸碱度改变都可以改变突触部位的传递活动。对某些药物敏感：突触后膜的受体对神经递质非常敏感，因而某些药物也可以特异性地作用于突触传递过程，阻断或增强突触的传递。,2.突触传递特点,通过突触囊泡与突触前膜融 合以胞吐形式将事先在胞 体合成并且转运过来的神经 递质释放到突触间隙。量子式释放（quantal release），即一个小囊泡直径约50nm，单个囊泡所含的递质总量为一个量子，一次动作电位可诱导一批类似的囊泡释放。在递质释放过程中，突触前末梢的去极化及钙离子内流是诱发递质释放的关键因素。,3.突触前神经递质的释放,从突触小泡的胞吐作用到小泡膜 的恢复可以分为7个时相:锚靠（docking）：突触囊泡锚靠 在突触前膜的特定区域活化带。激活：锚靠后，突触囊泡须经历 一成熟过程，才可在钙离子内流 的触发下，与突触前膜的快速融合。融合（fusion）/出胞(释放，release)：突触前膜动作电位使钙离子通道开放，钙离子大量内流触发突触囊泡与突触前膜完全融合。移位：包被囊泡去除外衣，移位至轴浆中成为循环的突触囊泡。内质体融合：循环的突触囊泡与内质体融合。出芽：从内质体萌生形成新的突触囊泡。神经递质摄取：突触囊泡以主动转运方式将神经递质摄入囊泡内，其能量来自囊泡膜钠离子钾离子产生的电化学梯度。有神经递质的囊泡经扩散或细胞骨架蛋白组成的轴浆运载系统，移回突触前膜的活化区。,突触小泡的循环,突触递质的调制过程 神经元内在过程：静息膜电位或 动作电位发放的变化引起 神经元外部过程：其他神经元的突触输入突触递质调制的部位 突触前受体 突触后受体 突触间隙突触前终末调制靶点 改变启闭钙通道已改变突触前精细Ca2+浓度 改变钙通道门控 改变K+或Na+内流以改变动作电位过程中电压门控Ca2+内流 作用于Ca2+内流的下游机制。,4.神经递质突触前释放的调制,快突触（神经信息）传递：神经递质通过突触前膜释放到突触间隙，再扩散至突触后膜并与相应受体结合，使受体通道开放，产生突触后电位。如果突触通道中的Na+或Ca2+增多，即产生兴奋性突触后电位；如果K+或Cl-增多，则产生抑制性突触后电位。两种情况都是在1ms内完成。慢突触传递：神经递质与突触后膜受体结合后并不立即引起膜电位变化，而是产生一系列生物化学反应，并由反应产生的活性分子来传递信息，常以秒计，且造成的行为、情感、思维和精神状态可以持续几分钟甚至几小时。,5.慢传递与快传递,六、突 触 后 电 位,根据突触后膜发生去极化或超极化，可将突触后电位分为兴奋性和抑制性突触后电位。1.兴奋性突触后电位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）：概念:发生在突触后膜的去极化电位。产生机制：突触前膜释放兴奋性神经递质，突触后膜对Na和K（主要是Na）的通透性增加，导致细胞膜的局部去极化。,兴奋性突触后电位的产生,概念：发生在突触后膜的超极化电位。产生机制：抑制性递质作用于突触后膜，使突触后膜对Cl-和K+（主要是Cl-）的通透性增加。,2.抑制性突触后电位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）,七、突触整合,CNS内的突触传递的复杂性：中枢神经元的各个部位每时每刻都接受着不同性质、不同强度突触传入活动的影响，在神经元上产生幅度大小不一、持续时间不一的EPSP和IPSP。突触整合：神经元将各种传入冲动引起的突触后反应进行时间和空间的总和，最终决定是否输出动作电位的过程称为突触整合。突触整合的本质就是突触处被激活的电导和离子流的对抗；脑的最基本的功能活动的本质就是进行突触整合。,突触整合的简单形式就是总和，包括时间总和和空间总和。前者指某一突触连续活动时，相继产生的多个突触后电位进行的叠加过程；后者指几个相邻突触同时活动时产生的多个突触后电位的叠加过程。突触整合的关键部位在轴突起始段，此处是动作电位的触发区，其细胞膜具有高密度的电压门控钠通道，阈电位较其它部位低。突触后膜上电位改变的总趋势取决于同时产生的EPSP和IPSP的代数和。当总趋势为超极化时，突触后神经元表现为抑制；当突触后膜去极化时，则神经元的兴奋性升高，如去极化达阈电位，即可爆发动作电位。,突触整合的形式,突触后膜上电位改变的总趋势,突触后神经元的电活动变化,八、突触可塑性（synaptic plasticity）,概念：化学性突触传递效能的改变称为突触可塑性，包括突触传递增强和突触传递减弱两方面。突触传递增强：突触后膜上电反应增强；突触传递减弱：突触后膜上电反应减弱。广义的突触可塑性包括突触传递可塑性、突触发育可塑性和突触形态的可塑性，一般指突触传递可塑性。突触可塑性是神经科学领域近年来进展最快、取得成果最大的研究领域，不仅与学习记忆功能关系密切，还参与了感觉、心血管调节等重要病理生理过程。突触可塑性可分为短时程突触可塑性和长时程突触可塑性。,突触前神经末梢受到一连串有效刺激后，在短时间内（数十毫秒至数十分钟）突触前或突触后反应增强或减弱。有三种表现形式：突触易化（synaptic facilitation）突触前神经末梢接受强制刺激期间，每个动作电位引起的神经递质释放和突触后电位的幅度逐渐增强，强直刺激停止后，增强的突触反应可持续几百毫秒。强直后增强（post-tetanic potentiation,PTP）突触前神经末梢接受强制刺激后，每个动作电位引起的神经递质释放和突触反应增强的发生缓慢，在刺激停止数秒后才发生最大反应，可延续数分至数十分钟。突触抑制（synaptic depression）在连续的动作电位刺激期间，突触前神经末梢神经递质释放越来越少，突触反应逐渐减弱。,1.短时程突触可塑性,指可以持续数小时乃至数周的突触活动增强与抑制现象，分别称为长时程增强（long-term potentiation,LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）。LTP：突触前神经末梢接受强制刺激后，突出后神经元出现的一种突触后电位持续增强的现象。在海马CA1、CA2和CA3区可见到此现象，与学习和记忆有关。LTD：突触传递效应持续性下降。小脑皮层是产生LTD的重要部位之一。,2.长时程突触可塑性,电突触和化学突触的对比,思考题,1.生物电信号是怎样从突触前传递到突触后的？2.试述电突触的结构特征。3.试述化学突触的结构特征。4.试述EPSP和IPSP的特征。5.试比较化学突触和电突触的异同点。6.经典突触传递的过程及特点。7.名词：突触、缝隙连接、突触囊泡、EPSP、IPSP、突触整合、突触可塑性，LTP,LTD,2.受体与离子通道,神经元之间的信息交换主要是通过各种化学信使物质实现的。神经元之间的信息物质如何被细胞膜蛋白识别并通过细胞内信号转导产生特定的效应，是神经科学的基本问题之一。细胞的膜蛋白可归纳成5类：泵：物质的主动转运，使被转运分子在细胞内外维持合适的浓度。离子通道：离子扩散通过提供了选择性通路。受体：为细胞膜识别和结合特异性分子提供高度专一的、高亲和力的结合位点。酶：位于膜内或膜上以易化膜表面的化学反应。结构蛋白：起着连接细胞的作用，又有助于维持细胞结构和形态。,概述,这5种膜蛋白质作用并非互相排斥，例如，一种特定的蛋白可兼为受体、通道等。膜蛋白是了解神经元功能，因而也是了解脑功能的关键。,一、受体（receptor）,1.受体的基本概念受体是指首先与内源性配体或药物特异结合并产生效应的细胞蛋白质。受体负责识别和结合神经递质、激素以及药物和毒素等细胞外第一信使，在细胞信息传递过程中起着极为重要的作用，是联系细胞外信号和细胞内信息传递的桥梁。配体（ligand):是指能与受体特异结合的生物活性物质，包括内源性配体如递质和激素，以及外源性配体如药物和毒素。受体由两部分构成：接受部分（receptor），其功能是识别递质、激素、药物等配体并与配体特异结合；效应部分（effector），它起换能作用：在受体与配体结合后，二者的相互作用改变了受体蛋白的空间构型，引发了一系列效应反应。,识别和结合配体的能力：是受体最基本的特性。立体特异性或专一性：也可理解为受体对配体的选择性，具有高度的立体特异性是受体最重要的特性饱和性：一般而言，受体在细胞膜上的数量是有限的，其能够结合的配体数量也是有限的。可逆性：配体与受体位点的结合大部分是通过非共价键如氢键、分子间引力或离子键而实现，是可逆的。高亲和性：受体对其特异的配体的亲和力很高。竞争性：所有能与某一受体相结合的物质，如果将它们放在同一个反应体系中，它们之间对该受体的结合则产生竞争性。的浓度越高，与受体结合（BR）的量越大；因此，与的结合（AR）则越小，的作用则减小，或受到抑制。,2.受体的基本特征,*根据受体本身的结构及其效应体系的不同，可以将受体分为三大类：（1）配体门控性离子通道受体（ionotropic receptors 或ligand-gated ion channels）:配体与受体结合后改变离子通道的活性。这类受体激活后可以产生延续仅几毫秒的快速突触后反应。（2）G-蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors）或代谢型受体（metabotropic receptors）:受体与配体结合后与膜上G-蛋白偶联，使其激活并释放出活性因子，调节效应器。这类受体激活后可以产生持续较长的慢突触后反应。（3）催化性受体（catalytic receptors）：受体本身具有酪氨酸激酶活性，或受体本身并不具有酪氨酸激酶的活性，但其细胞内侧含有蛋白酪氨酸激酶的结合部位。当受体与配体结合后，由于受体构象的改变，可结合并激活JAK类蛋白酪氨酸激酶，从而启动细胞内的信号转导过程。,3.受体的分类,根据配体的不同分类:神经递质受体、激素受体、药物受体、毒素受体、免疫因子受体和神经因子受体等。根据受体所处的位置分类：细胞膜受体：受体位于靶细胞膜上 细胞内受体：包括胞浆受体和核受体，其配体主要是类固醇激素和神经甾体激素、维甲酸等。,直接操纵离子通道的开关，改变细胞膜的通透性，大都介导快速的信号传递，而无须通过细胞内信使物质。由5个跨膜亚基共同构成中央有贯细胞膜的水相孔洞；每个亚基一般有2-4个疏水氨基酸组成的跨膜螺旋区段；每一个亚基较大的胞外N端，上有特异与配体结合部位。氨基酸、乙酰胆碱等递质利用这类受体。,递质门控性离子通道(ligand-gated ion channel),又称蛇型受体它有7次跨膜区，但只含一条糖蛋白链，N端在细胞外侧，C端在细胞内侧，大都通过第二信使和蛋白磷酸化产生效应，这种传递速度慢。这类受体分布极广，主要参与细胞代谢物质的调节和基因转录的调控。氨基酸、乙酰胆碱、单胺和绝大部分神经肽都是这类受体的配体。,G-蛋白偶合受体（G protein coupled receptor）,这类受体结构差异较大，可能与发育和可塑性有关。其中位于细胞膜上的受体称为膜受体。受体能特异地识别和结合那些在结构上与自己具有一定互补性的相应小分子，具有高亲和性，结合后形成的复合体可将生物小分子携带的信号转导至效应器，进而引起相应的生物效应。,催化性受体(catalytic receptor),许多因素可以影响受体的数目和（或）受体对配体的亲和力。有两种表现：受体上调（upregulation）：受体的数目增多和（或）受体对配体的结和力增加，表现为敏感性增高，长期使用受体拮抗剂有可能产生此效应。受体下调（downregulation）：受体的数目减少和（或）受体对配体的结和力降低与失敏，长期使用受体激动剂有可能产生此效应。受体活性调节的常见机制有3种：磷酸化和脱磷酸化作用 G蛋白的调节 酶促水解作用,4.受体的调节,二、离子通道（ion channel）,概念：是大分子膜蛋白在细胞膜上围成的含有水分子的孔道。在电化学梯度下，离子通道以超高的速率（107离子/秒）有选择性地转运离子，是神经系统中信号转导的基本元件，是神经细胞兴奋性的基础。本质是一种跨膜蛋白质，中央有一个水相孔道，开口于细胞膜内外。通道开口侧加宽成孔腔，膜内狭窄的部分形成门。基本特征：对离子的特异性和对调节的易感性。不同的离子通道是互相独立的，孔道的大小、形成氢键的能力及通道内位点相互作用的强度与通道的通透性有关。,根据孔道开放和关闭的状态分为两种：非门控通道(nongated channel)：少，静息钾通道，始终处于开放状态，离子进出细胞不受外界信号影响;门控通道(gated channel):大部分时间关闭，只有在特殊信号刺激下，通道构象才发生变化，开方的概率倍增。根据门控的调控方式,门控通道又可分为三大类：配体门控通道（ligand-gated channel）电压门控通道（voltage-gated channel）机械门控通道（mechanically gated channel）,离子通道的种类,配体门控离子通道,也称化学门控通道，一般有神经递质、调质、激素、细胞因子等内源性配体。当某一种特殊分子（递质）与通道蛋白的受体位点结合时，这种通道就开放。又分为两类：直接门控离子通道，往往是离子通道型受体，主要是神经递质受体，一般位于突触后部，突触后膜上与递质受体偶联或本身就是受体组成部分的离子通道即属此类，例如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道等，它们与突触传递有关，并按递质命名。间接门控离子通道，包括G蛋白受体偶联通道系统和第二信使偶联受体通道系统两种。,电压门控离子通道 通道按跨膜电位的变化而开闭，并且具有高度的离子选择性。它对膜电位变化很敏感，主要与神经冲动的传导有关，一般位于突触前部，通常按最易通过的离子命名，例如钠通道、钾通道、钙通道等，它们是许多毒素和药物的作用靶，在毒理学和药理学研究上具有重要意义。机械门控通道 由机械牵拉激活的的一类离子通道，如内耳毛细胞顶部的听毛在受到切力作用时产生弯曲，会产生瞬时的感受器电位。目前对这类例子通道的研究较少。,三、膜片钳（patch clamp）,20世纪70年代中至80年代初由Neher和Sakmann发展起来，获得了1991年诺贝尔生理学/医学奖。膜片钳技术是用于研究细胞膜，特别是神经纤维处于电活动状态是通过末通道的离子电流的一种现代电生理技术。电流灵敏度1pA，空间分辨率为1m，时间分辨率为1s，可以记录一小片膜中一个或几个通道分子的活动，直接观察一个通道的开与关状态之间的随机通透情况。,膜片钳的记录方式,四、几种重要的离子通道,电压门控钠通道由2000多氨基酸残基组成的跨膜蛋白，含有2种亚基：型大亚基（260kDa）和型小亚基（32-37kDa）。亚基是主要构成部分和功能主体，亚基起调控作用。亚基有4个跨膜结构域（-）通过胞内连接环连接，每个结构域由S1-66个跨膜片段组成，其中S5、S6片段之间的连接环构成通道孔壁，决定离子选择性。电压依赖性，对钠离子通透有选择性，是可兴奋组织产生动作电位的关键离子通道。,Na+通道的功能状态,钙通道是镶嵌在脂双层中的糖蛋白，分子量约210kDa，细胞膜上的钙通道由配体门控、机械门控和电压门控之分。VDCC随膜电位的改 变而呈开放、关闭 或激活状态。VDCC 分为低电压激活和高 电压激活通道。VDCC一般由亚 基和、等几 个辅助亚基构成的高 分子复合体。其中 亚基是L型VDCC的主要 结构和功能部分，与 钠通道结构类似。对钙离子有高度的选 择性和通透性，平均 开放和关闭时间都较短。,2.电压门控钙通道（VDCC）,3.电压门控钾通道,钾通道是分布最广、类型最多的一类离子通道，存在于所有真核细胞，它决定了细胞的膜电位，并影响动作电位发放的频率和幅度。钾通道种类繁多，但电压门控钾通道主要有四种类型：延迟整流钾通道：在膜去极化时激活、活化的速度慢、失活更缓慢，其功能是限制Na+内流，缩短动作电位持续时间，可被四乙铵阻断。内向整流钾通道：只有当膜处于超极化时才开放，有利于膜去极化，容易出现动作电位平台期。快速钾通道：也称早期钾通道，在膜去极化至-60mv时开放，而当膜电位达-45mv时完全失活，且速度较快。只有当膜经超极化后再次去极化时，该通道才可再次被激活，有利于神经元冲动发放频率的调节。其激活可被4-氨基吡啶阻断。,钙激活钾通道：由膜去极化而激活，同时受细胞内Ca2+的影响，当Ca2+浓度达到1mol/L时可激活该通道，控制神经元冲动发放的频率。电压门控钾通道结构上与钠通道、钙通道类似，其跨膜区也是由S1S6这6个跨膜肽段及其间的连接组成，但不同的是每一个跨膜区即为一个亚单位，4个亚单位由非共价键连接成功能性钾通道。,五、与突触有关的疾病,1重症肌无力：重症肌无力是神经肌肉接头处传 递障碍的慢性疾病，也就是说支 配肌肉收缩的神经在多种病因的 影响下，不能将“信号”正常传递 到肌肉，使肌肉丧失了收缩功能，所以临床上就出现了眼睑下垂、复视、斜视，表情肌和咀嚼肌无 力表现为表情淡漠、不能鼓腮吹 气等，延髓肌无力则出现语言不 利、伸舌不灵、进食困难、饮食呛咳等。免疫学研究显示为自身免疫性疾病，由抗受体抗体干扰突触传递所致。问题出在突触后，递质与受体结合受阻。,2突触前神经肌接头阻断 某些癌症，如小细胞性肺癌发生重症肌无力是由于突触前存在电压门控钙离子通道抗体，致钙离子内流减少，递质释放受阻。使用免疫抑制剂往往使症状得到缓解。问题出在突触前。,3离子通道病（Ionic Channelpathies）,钠通道综合征及其主要症状,*SCN4A为骨骼肌钠通道基因变异，SCN5A为心肌钠通道基因变异，SCN1A/B为神经细胞亚基基因突变。,思考题,1.受体的基本特性有哪些？2.根据结构特点受体可分为哪几类？3.离子通道的基本特性有哪些？4.门控离子通道可分为哪几类？5.名词解释：受体，配体，配体门控性离子通道受体，G-蛋白偶联受体，催化性受体，离子通道，重症肌无力,