研信号转导与疾病医学医药.ppt

受体、信号转导系统与疾病,病理生理学是研究疾病发生发展规律和机制的科学。,本课程要回答的问题：何谓细胞信号转导系统细胞信号转导系统的组成细胞信号转导的功能细胞信号转导异常与疾病的关系细胞信号转导研究思路，方法,神经系统,人体的调控系统,内分泌系统,神经递质神经肽,激素、细胞因子、活性肽等,有机体的生长、分化、代谢、适应,细胞信号,受体,生物效应,生长分化凋亡代谢功能,细胞信号转导系统模式图,细胞信号转导通路,各类信号(signals);能接收信号的特定的受体（receptors)；受体后的信号转导通路(signal transduction pathways)；作用的终端或效应器（effectors)。,细胞的信号转导系统组成：,细胞内有不同受体介导的多种信号转导通路，它们之间具有相互的联系和作用，形成复杂的网络（network)。细胞对特定信号的反应性是细胞信号转导改变的综合结果。,细胞信号系统的网络概念,The principal components of this regulatory system include sensors for external signal(such as membrane receptors and nuclear receptors),a transmission and communication machinery,and intracellular effectors.,细胞信号系统的组成,信号发放信号接受和转导(放大转换整合输出)信号的终止,细胞信号转导的基本模式,环境因素,机制？,细胞生长、分化、凋亡代谢或功能调控障碍,肿瘤、心血管病、糖尿病等,遗传因素,调控障碍是多种疾病发生的重要机制,认识生命过程，揭示细胞代谢、生长、发育、适应、防御、凋亡的调控机制;2.阐明重大疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、老年性痴呆等的发生发展机制;3.为新药设计提供靶点信号转导靶向的药物设计。,细胞信号转导系统研究的任务和意义：,信号转导知识的特点：是生命科学领域中最热的领域之一，发展迅速，知识“爆炸”。多学科交叉综合，内容广泛。研究范围涉及生命科学的所有学科。自学比较困难。,Research topic of Nobel prize for physiology&medicine of past 15 years,1991 Function of single ion channels in cells Reversible protein phosphorylation as a biological regulatory mechanism1993 Split genes G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells 1995 Genetic control of early embryonic developmentSpecificity of the cell mediated immune defence Prions-a new biological principle of infection,1998 Nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system Proteins have intrinsic signals that govern their transport&localization2000 Signal transduction in the nervous system2001 Cell cycle control2002 Genetic regulation of organ development&programmed cell death Magnetic resonance imaging Odorant receptors and the organization of the olfactory system The bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease,本教研室是国内最早进行受体和信号转导研究的单位之一。开设的研究生课程：上世纪80年代中期开始：医学受体学90年代中期开始受体信号转导系统与疾病,教学安排：理论课教学 受体、细胞信号转导概述 卢 建 教授跨膜信号转导的病理生理（3次）细胞粘附分子的病理与生理核受体的病理生理小G蛋白的病理生理 刁飞讲师细胞增殖分化凋亡调控异常与疾病（2）章卫平教授哺乳动物化学感官受体的分子机制 庄寒异教授（上海交通大学医学院）,细胞应激的信号转导 李忆东 讲师肝癌信号转导的研究 王红阳院士信号系统的研究思路、策略与方法 卢建教授转基因动物在医学中的应用 章卫平 教授实验课教学：炎症和应激过程中信号分子的改变与检测1.LPS诱导小鼠体内促炎细胞因子TNF表达的检测。2.转录因子NF-B在细胞内的分布和核转位的检测3.转录因子NF-B转录活性的检测（报告基因检测）,第一章 受体和细胞信号转导系统概述一、细胞信号(signals)二、细胞的受体(receptors)(一)细胞膜受体和膜内的信号转导成分/信号转导通路(二)细胞核受体三、信号通路对靶蛋白的调节,化学信号的作用通过受体1.可溶性/可扩散性的配体（1）体液因子 如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质；（2）细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；（3）进入体内的药物、毒物，如细菌毒素等;,一、信号(signals),(一)化学信号或配体(ligands),化学通讯可分为4类：,化学信号的作用方式:(1)内分泌(endocrine)如激素，被细胞分泌后进入血液，通过血液循环送到身体的各个部位起作用。(2)旁分泌(paracrine)被细胞分泌的化学信号分子，如细胞因子，神经递质等能对邻近或周围的靶细胞起作用；,(3)自分泌(autocrine)细胞分泌的化学信号分子作用于自身细胞。(4)内在分泌(intracrine)细胞内的化学信号分子通过细胞内受体起作用。,2.非可溶性的配体/细胞膜或细胞基质中的大分子(1)细胞外基质成分,如胶原、纤连蛋白等;(2)细胞膜上的生物大分子 如细胞粘附分子 也以配体和受体的方式起作用。,细胞间隙连接,膜表面分子接触通讯,化学通讯,Cell-CellTransmembrane linkersorCAMs(cell adhesion molecules),1)Ca2+-dependent CAMscadherins,selectins,integrins2)Ca2+-independent CAMs,Cells both bind to and respond to CAMs on other cells.,DC,M,B cell,MHC,Ag,CD80,CD86,CD28,CD152,TCR,T cell,Signal 1,Signal 2,1.光信号;2.电信号;3.机械信号 如 磨擦力、压力、牵张力以及 血液在血管中流动所产生的切应力等；此外射线、热刺激、细胞容积和渗透压改变等也都能启动细胞内的信号转导。,(二)物理刺激或信号,活性氧,UV,电离辐射,缺氧,渗透压变化,炎症因子,冷热,机械作用,毒物,激活细胞的信号转导通路,Stress激活的细胞内信号转导通路,基因表达改变,适应反应（存活）或发生细胞凋亡,按信号引起的细胞生物效应分：与细胞增殖有关的信号，如细胞生长因 子,某些激素；细胞分化信号，诱导分化的激素等；细胞凋亡信号，如TNF、FasL；细胞代谢的信号 如胰岛素，甲状腺素;细胞功能和应激的信号。,受体(receptor)是能识别(recognition)和特异结合特定的配体，并引起生物效应的蛋白质。多数受体具有信号转导作用。,二、受 体,(一)受体和配体的概念,配体(ligand)是在结构上与受体具有互补性,能与受体特异结合的物质。（1）激动剂(agonist)：与受体结合后能引起特定生物效应；（2）拮抗剂(antagonist)与受体结合后能阻断特定激动剂的作用。分为竞争性和非竞争性。,1.按受体的定位分：膜受体和细胞内受体(如核受体）；2.按配体分：激素受体、细胞因子受体3.按结构和作用模式分：离子通道型受体,G蛋白偶联受体，PTK型受体，运货受体等。,(二)受体的分类,配体不同，编码的基因不同，但结构、信号转导模式相类似的一类受体。如细胞因子受体超家族，核受体超家族等。,常用的受体术语：,受体超家族(receptor superfamily)受体家族(family)和亚族(subfamily),细胞因子受体超家族 IL-3R亚族细胞因 I类细胞因子受体家族 IL-6R亚族子受体 IL-2R亚族超家族 GHR亚族 II类细胞因子受体家族 IFN受体，IL-10R等,由不同基因编码，多用于G蛋白偶联受体和离子通道型受体。1(1A、1B、1D)肾上腺素受体 2(2A、2B、2C)(AR)(1、2、3),2.受体的型(type)或亚型(subtype),同一受体基因产物产生多种isoform(1)转录后不同的剪切(alternative splicing)；(2)不同的翻译起始点(alternative translation initiation mechanism)受体的 isoform还可经不同的翻译后修饰(modification),如磷酸化，乙酰化、泛素化等，从而产生功能有差异的受体。,3.受体的同型(isoform),可逆性(reversibility)非共价键结合；可饱和性(saturability)受体数量有限(一般103-105位点/细胞)；3.高亲和力(high affinity)解离常数(Kd值)：10-8 10-11 mol/L4.特异性(specificity),(三)受体与配体结合的特征,Saturation plot of wtAR and AR mutants,0,1,2,3,4,0,2,4,6,8,10,12,Free 3H-R1881(nmol/L),Bound(fmol/10X6cell),wtAR,TFM7,TFM10,第二章 跨膜信号转导的病理生理,膜受体(membrane receptors,or cell surface receptors)占受体的绝大多数。基本结构：细胞外区(extracellular domain)配体结合区(ligand binding domain)跨膜区(tansmembrane domain)细胞内区(intracellular domain)具有信号转导作用,生 物 效 应,信号转导通路,膜,受体,受体,配体,可溶性受体(soluble receptor)膜受体的胞外区脱落以溶解或循环形式存在于血清和其他体液中，被称为可溶性膜受体。可溶性受体能与膜受体竞争结合配体，从而阻断配体通过膜受体介导的信号转导及作用。,膜,信号转导,配体,可溶性受体,信号转导,生物效应,某些膜受体通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在膜上，这种受体能结合配体,但单独无信号转导功能。因此被称为诱饵受体(decoy receptor)。属于这类的如型IL-1受体。,GPI,膜,一、G蛋白偶联受体超家族(GPCR),激素神经递质趋化因子小分子物质药物毒物,主要参与细胞功能代谢的调节,GPCR的Ligands:,Superfamily of G protein coupled receptor,L,G蛋白偶联受体的基本结构,受体(单亚基，7次跨膜),配体,G蛋白,目前已确定GPCR达近100种。在目前世界的药物市场中，有1/3的药物是GPCR的激动剂或者拮抗剂，以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。,（三）G蛋白(guanine nucleotide binding protein)组成：由、三种亚基组成 G 的作用：能与GTP或GDP结合，具有内在的GTPase活性 G 的种类：近20种，分为 Gs家族、Gi家族、Gq家族、G12家族,（二）受体结构:单亚基，7次跨膜,G,G,GTPS,G蛋白偶联受体(GPCR)作用模式图,效应分子,生物效应,GDP,GTP,激活G蛋白,GPCR配体,下游酶,G蛋白偶联受体介导的作用方式,效应分子,第二信使,激活蛋白激酶,（四）下游酶和效应器（effectors)：1.腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase，AC)GPCR 通过Gs 和Gi蛋白，调节AC活性，使cAMP生成增多或减少。GPCR Gs 激活AC cAMP GPCR Gi 抑制AC cAMP,腺苷酸环化酶(AC)结构示意图,AC的功能,ATP,cAMP,PKA,使底物蛋白丝/苏氨酸磷酸化,调节的某些生理过程,AC,第二信使,蛋白激酶,Gs,AC,ATP,cAMP,调节亚基,PKA,底物,P,调节亚基,cAMP和PKA参与调节的某些生理过程,糖原磷酸化酶激酶 糖原磷酸化酶激酶-P 糖原磷酸化酶b 糖原磷酸化酶a,PKA,糖原磷酸化，分解代谢,糖原合酶 糖原合酶-P(活性下降),PKA促进糖原分解,问题：1.正常多细胞的有机体（包括人体）各种功能代谢是如何调控的？2.调控系统的异常是如何发生的？它们又是如何影响有机体的功能和代谢，从而导致疾病的？,