疫学第七章主要组织相容性复合体.ppt
第七章 主要组织相容性复合体（major histopatibility plex,MHC),教学目的和要求：掌握;MHC、HLA的概念；MHC的基因机构和分子功能。熟悉：MHC的分子结构遗传学特点。了解：MHC在医学上的意义。,第一节 概述,移植抗原/组织相容性抗原：引起排斥反应的抗原。主要组织相容性抗原系统：能引起快而强的排斥反应的抗原。次要组织相容性抗原系统：引起慢而弱的排斥反应的抗原。主要组织相容性复合体 脊椎动物某一染色体上编码主要织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。,如：小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原;人类MHC HLA复合体 编码HLA抗原;*HLA（human leukocyte antigen）：人类白细胞抗原,小鼠的MHC：H-2复合体,位于小鼠的第17对染色体由类、类、类基因组成类和类基因参与免疫应答的遗传调控类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子通常所说为MHC类和MHC类基因,人的MHC：HLA复合体,HLA（human leukocyte antigen):最初在人的白细胞上发现的HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控,第二节 MHC分子的结构和分布,一、MHC分子的结构 1.MHC类分子：HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成分为胞外区、跨膜区和胞内区链的胞外区有1、2、3三个结构域1 和2组成肽结合区（结合抗原肽）3和2m组成免疫球蛋白样区3和T细胞表面的CD8分子结合,HLA类分子结构示意图,肽结合区IgSF区跨膜区胞内区,抗原结合槽（antigen binding cleft),由1和2结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈封闭状态容纳811个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定HLA类分子多态性的主要部位,MHC-I类分子结构,链：43KDa,链：12KDa,3与CD8分子结合的部位,MHC分子结合抗原肽结构示意图,2.MHC类分子,HLA-II类分子由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白）分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域（1/2、1/2）1 和1组成肽结合区（结合抗原肽）2和2组成免疫球蛋白样区2和T细胞表面的CD4分子结合,肽结合区IgSF区跨膜区胞内区,HLA类分子结构示意图,抗原结合槽（antigen binding cleft),1 和1结构域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈开放结构容纳1030个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决定HLA 类分子多态性的主要部位（1）,MHC-II类分子结构,链：34KDa,链：29KDa,2与CD4分子结合的部位,MHC分子结合抗原肽结构示意图,二、MHC分子的分布,经典MHC-I类分子：广泛分布在所有有核细胞表面；如：血小板、网织红细胞等；淋巴细胞最高另：滋养层细胞、神经原和精细胞不表达MHC-I分子。,经典MHC类分子：主要分布于单核/巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等APC表面；*被抗原激活后表达量明显增多；*在一定情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达MHC类分子。,MHC I类与II类分子的特征,特 征 MHC I类分子 MHC II类分子 多肽链 a 链（44-47kD）a链（32-34kD)2m链(12kD)链（29-32kD)多肽残基位置 a1和a2 结构域 a1和1结构域 与T细胞 共受体结合 a3区结合CD8 2区结合CD4 肽结合槽 容纳8-12残基的肽 容纳10-30残基的肽 经典成分 HLA-A、B、C HLA-DP、DQ、DR,一、HLA复合体的基因结构HLA基因复合体位于人6p21.31由HLA 类、类、类基因组成HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因,第三节、MHC的基因组成及遗传学特点,（一）HLA 类基因,经典的HLA 类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控MHC 类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因,（二）HLA II类基因,经典的HLA II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控抗原加工相关基因：HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因,参与内源性抗原的加工,TAP（transporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运LMP（low molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工,（三）HLA 类基因,中央区基因：位于HLA 类和 类基因之间补体基因和炎症相关基因,三、HLA复合体的遗传特征,从遗传水平上调控免疫应答功能单元型遗传共显性遗传多态性连锁不平衡,单元型遗传（haplotypes),单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合。HLA单元型作为一个单位遗传给下一代。基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。HLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志,共显性遗传,HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上,多态性现象（polymorphism）,多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。,连锁不平衡（linkage disequilibrium),由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,第四节、MHC分子的功能,一、参与加工提呈抗原,抗原提呈细胞,T淋巴细胞,HLA,抗原肽,T细胞受体,抗原,二、参与T细胞限制性识别,抗原肽,HLA,T细胞受体,CD4/CD8(HLA-II/I类抗原识别受体),抗原提呈细胞,T细胞,三、参与T细胞分化及自身耐受的建立,HLA,分化,免疫细胞,带自身抗原的细胞,T,建立中枢性自身耐受,T,正常T细胞,自身反应性T细胞,四、参与免疫应答的调节,调控HLA分子的表达水平,活化,活化,抗原提呈细胞,T淋巴细胞,一、HLA与器官移植,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,第四节 HLA与医学,二、MHC与免疫应答及T细胞的分化（一）参与抗原提呈与MHC限制性 MHC限制性（MHC restriction）：TCR对抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进行双重识别。即在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合成复合物的自身MHC分子。（二）参与对免疫应答的遗传控制 免疫应答基因（Ir）：HLA类基因区（三）参与免疫细胞分化 1.MHC抗原参与早期T细胞在胸腺的分化 2.建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受,三、HLA与疾病的关系（一）R.R(relative risk，相对危险率)R.R值越大相关性越强。（二）举例 1.强直性脊柱炎与B27 2.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4,病人（Ag+/Ag-）,对照（Ag+/Ag-）,如：90%以上的强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。,四、HLA与输血反应五、HLA与法医 HLA具有高度多态性以及单元型遗传的特点，使HLA分型成为鉴定亲子关系的重要手段。,作业,1、MHC、HLA的概念2、比较MHC I类分子和II类分子在结构、组织分布和抗原肽相互作用等方面的特点。3、简述MHC分子的功能。,
