物质代谢的联系与调节im.ppt

第九章,物质代谢的联系与调节Interrelationships and Regulation of Metabolism,生命区别于非生命的基本特征-新陈代谢。,摄取的食物（新）,分解,释放能量,产生原料物质（单糖，氨基酸，乙酰CoA）,废物,代谢（metabolism）,排出体外,供生命体进行正常的生命活动,合成,生命体结构成分（多糖，蛋白质，脂肪）。,消耗能量,生命体的结构成分（陈）,分解,释放能量,产生原料物质（单糖，氨基酸，乙酰CoA）,废物,排出体外,供生命体进行正常的生命活动,合成,生命体新的结构成分（多糖，蛋白质，脂肪）。,消耗能量,新陈代谢：物质的合成与分解并与环境的相互联系。,与环境的物质交换（人60年：60000Kg水，10000Kg糖类，600Kg蛋白质，1000Kg脂类）。,本章主要内容,二、物质代谢调节1.细胞水平的调节（酶的调节）2.激素水平的调节（体液调节）3.整体水平的代谢调节（神经体液调节）,一、物质代谢的特点与相互联系,物质代谢的特点Characteristics of Metabolism,第一节,1.整体性,2.调节性,物质代谢的特点,3.特色性,4.代谢池,5.能量形式,6.还原当量,ATP,NADPH,各种代谢物均具有各自共同的代谢池,各组织、器官结构不同，酶系的种类、含量不同,-代谢途径及功能各不相同。,体内各种物质代谢均受控于机体的精细调节，代谢的强度、速度、方向不断的适应内外环境的变化。,1,一、体内各种物质代谢彼此互相联系构成统一的整体,体内各种物质包括糖、脂、蛋白质、水、无机盐、维生素等的代谢不是彼此孤立各自为政，而是同时进行的，而且彼此互相联系，或相互转变，或相互依存，构成统一的整体。,机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度,内外环境不断变化,影响机体代谢,适应环境的变化,二、机体存在精细的物质代谢调节机制,代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,三、各组织、器官物质代谢各具特色,结构不同,酶系的种类、含量不同,不同的组织、器官,代谢途径不同、功能各异,(一)、肝是机体物质代谢的枢纽,肝几乎是体内合成尿素、酮体的唯一器官，也是合成内源性脂肪、胆固醇、蛋白质等最多、最活跃的器官。肝在糖、脂、蛋白质、水、盐及维生素代谢中均具有独特而重要的作用。,合成、储存糖原分解糖原生成葡萄糖，释放入血是糖异生的主要器官,肝在糖代谢中的作用：,例：,肝在维持血糖稳定中起重要作用。,(二)、心可利用多种能源物质，并以有 氧氧化为主,正常优先以脂酸为燃料产生ATP。可依次以消耗自由脂酸、葡萄糖、酮体等能源物质提供能量。,(三)、脑耗氧量大并以葡萄糖为供能物质,脑是机体耗能大的主要器官，耗O2量占全身耗O2的20%25%。几乎以葡萄糖为唯一供能物质。每天耗用葡萄糖约100g。由于脑组织无糖原储存，其耗用的葡萄糖主要由血糖供应。血糖供应不足时，主要利用由肝生成的酮体作为能源。,四、肌肉通常以氧化脂酸为主且在剧烈运动时产生乳酸,肌肉组织通常以氧化脂酸为主，在剧烈运动时则以糖的无氧酵解产生乳酸为主。由于肌肉缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，因此肌糖原不能直接分解成葡萄糖提供血糖。,五、红细胞代谢以糖酵解为主,红细胞能量主要来自葡萄糖的酵解途径。由于红细胞没有线粒体，因此不能进行糖的有氧氧化，也不能利用脂酸及其它非糖物质，,六、脂肪组织是合成及储存脂肪的重要组织,脂肪组织是合成及储存脂肪的重要组织。脂肪细胞还含有动员脂肪的激素敏感甘油三酯脂肪酶，能使储存的脂肪分解成脂酸和甘油释入血循环以供机体其它组织能源的需要。,七、肾也可进行糖异生和生成酮体,肾可进行糖异生、生成酮体，它是除肝外唯一可进行此两种代谢的器官。肾髓质因无线粒体，主要由糖酵解供能，而肾皮质则主要由脂酸及酮体的有氧氧化供能。,目 录,重要器官及组织氧化供能的特点,四、各种物质代谢的代谢物均具有共同的代谢池,例如：,五、ATP是机体储存能量及消耗能量的共同形式,营养物分 解,六、NADPH是合成代谢所需的还原当量,例如：,物质代谢的相互联系Interrelationships among Metabolic Pathways of Carbohydrates,Lipids,and Proteins,第二节,一、在能量代谢上的相互联系,共同中间代谢物：乙酰辅酶A共同最后分解途径：三羧酸循环 共同能量形式：ATP,乙酰 CoA,ATP,TAC,糖脂肪蛋白,呼吸链,互相代替，互相制约。一种供能物质代谢占优势，抑制或节约其他。,供能,任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。,例如：,饥饿时,肝糖原分解，肌糖原分解,肝糖异生，蛋白质分解,蛋白质分解明显降低 以脂酸、酮体分解供能为主。,1 2 天,3 4 周,正常情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。,二、糖、脂和蛋白质代谢通过共同中间产物相互联系,体内糖、脂、蛋白质和核酸等的代谢不是彼此独立，而是相互关联的。它们通过共同的中间代谢物，三羧酸循环和生物氧化等联成整体。三者之间可以互相转变，当一种物质代谢障碍时可引起其它物质代谢的紊乱。,（一）糖在体内可转变为脂而脂酸不能转变为糖,当摄入的糖量超过体内能量消耗时，糖可以转变为脂肪。,葡萄糖,乙酰CoA,合成脂肪（脂肪组织）,合成糖原储存（肝、肌肉）,磷酸二羟丙酮,葡萄糖的氧化分解,葡萄糖,G-6-P,F-6-P,F-1,6-2P,ATP,ADP,ATP,ADP,1,3-二磷酸甘油酸,3-磷酸甘油酸,2-磷酸甘油酸,磷酸二羟丙酮,3-磷酸甘油醛,NAD+,NADH+H+,ADP,ATP,磷酸烯醇式丙酮酸,E2,E1,NAD+,乳 酸,丙 酮 酸,ADP,ATP,E3,NADH+H+,乙酰CoA,NADH+H+,NAD+,三羧酸,乙酰 CoA,甘油三酯(脂肪),3磷酸甘油+脂肪酸,葡萄糖,磷酸二羟丙酮,丙酮酸,P167,脂酸,乙酰CoA,葡萄糖,脂肪,葡萄糖,脂肪绝大部分不能在体内转变为糖。,糖异生,肝、肾、肠,甘油,葡萄糖,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,甘油,脂酸,6-磷酸葡萄糖,磷酸二羟丙酮,3-磷酸甘油醛,磷酸烯醇式丙酮酸,3磷酸甘油,饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时:,脂肪分解代谢的强度及顺利进行，还有赖于糖代谢的正常进行。,例如：,丙氨酸,丙酮酸,脱氨基,糖异生,葡萄糖,（二）绝大多数氨基酸的碳链骨架在体内可与糖相互转变,20种氨基酸除亮氨酸及赖氨酸外均可转变为糖。,葡萄糖,丙酮酸,乙酰CoA,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,6-磷酸葡萄糖,3-磷酸甘油醛,磷酸烯醇式丙酮酸,异亮氨酸亮氨酸色氨酸,乙酰乙酰CoA,酮体,甘氨酸丙氨酸半胱氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸,天冬氨酸,酪氨酸,异亮氨酸 蛋氨酸丝氨酸 苏氨酸 缬氨酸,谷氨酸,精氨酸 谷氨酰胺组氨酸 脯氨酸,亮氨酸 赖氨酸 酪氨酸 色氨酸 苯丙氨酸,苯丙氨酸,天冬酰胺,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,糖代谢中间代谢物能在体内转变成非必需氨基酸。,例如：,葡萄糖,丙酮酸,乙酰CoA,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,6-磷酸葡萄糖,3-磷酸甘油醛,磷酸烯醇式丙酮酸,甘氨酸丙氨酸半胱氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸,天冬氨酸,谷氨酸,精氨酸 谷氨酰胺组氨酸 脯氨酸,天冬酰胺,（三）蛋白质/氨基酸可转变为脂肪而脂类不能转变为氨基酸/蛋白质,蛋白质可转变为脂肪。,葡萄糖,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,甘油,脂酸,6-磷酸葡萄糖,磷酸二羟丙酮,3-磷酸甘油醛,磷酸烯醇式丙酮酸,3磷酸甘油,异亮氨酸亮氨酸色氨酸,乙酰乙酰CoA,酮体,甘氨酸丙氨酸半胱氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸,天冬氨酸,酪氨酸,异亮氨酸 蛋氨酸丝氨酸 苏氨酸 缬氨酸,谷氨酸,精氨酸 谷氨酰胺组氨酸 脯氨酸,亮氨酸 赖氨酸 酪氨酸 色氨酸 苯丙氨酸,苯丙氨酸,天冬酰胺,氨基酸也可作为合成磷脂的原料。,脂肪,甘油,磷酸二羟丙酮,糖酵解途径,丙酮酸,其他-酮酸,某些非必需氨基酸,脂肪只有甘油部分可转变为非必需氨基酸。,（四）氨基酸是合成核酸的重要原料,合成核苷酸所需的磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供。,（二）绝大多数氨基酸可异生为糖 而糖只能转变为非必需氨基酸,（一）糖在体内可转变为脂而脂肪酸不能转变为糖,（三）蛋白质/氨基酸可转变为脂肪 而脂肪酸不能转变为氨基酸/蛋白质,（四）磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供 碱基合成原料主要来自氨基酸,葡萄糖,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,甘油,脂酸,6-磷酸葡萄糖,磷酸二羟丙酮,3-磷酸甘油醛,磷酸烯醇式丙酮酸,3磷酸甘油,异亮氨酸亮氨酸色氨酸,乙酰乙酰CoA,酮体,甘氨酸丙氨酸半胱氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸,天冬氨酸,酪氨酸,异亮氨酸 蛋氨酸丝氨酸 苏氨酸 缬氨酸,谷氨酸,精氨酸 谷氨酰胺组氨酸 脯氨酸,亮氨酸 赖氨酸 酪氨酸 色氨酸 苯丙氨酸,苯丙氨酸,天冬酰胺,葡萄糖,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,甘油,脂酸,6-磷酸葡萄糖,磷酸二羟丙酮,3-磷酸甘油醛,磷酸烯醇式丙酮酸,3磷酸甘油,异亮氨酸亮氨酸色氨酸,乙酰乙酰CoA,酮体,甘氨酸丙氨酸半胱氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸,异亮氨酸 蛋氨酸丝氨酸 苏氨酸 缬氨酸,谷氨酸,精氨酸 谷氨酰胺组氨酸 脯氨酸,亮氨酸 赖氨酸 酪氨酸 色氨酸 苯丙氨酸,天冬氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸,天冬酰胺,代谢调节方式Regulations of Metabolism,第二节,主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。,单细胞生物,代谢调节分为三级水平调节,代谢调节普遍存在于生物界，是生物体的重要特征。进化程度愈高的生物其代谢调节方式亦愈复杂。,高等生物 三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节,细胞水平代谢调节、激素水平代谢调节及整体水平代谢的调节统称为三级水平代谢调节。在代谢调节的三级水平中，细胞水平代谢调节是基础，激素及神经对代谢的调节都是通过细胞水平的代谢调节实现的。,（一）细胞内酶的隔离分布,代谢途径有关酶类常常组成多酶体系或多功能酶，分布于细胞的某一区域。,线粒体:三羧酸循环;脂肪酸-氧化;氧化磷酸化,细胞质:糖酵解;磷酸戊糖途径;糖原合成;脂肪酸合成;,细胞核:DNA合成,内质网:蛋白质合成;磷脂合成,一、细胞水平的调节主要是对酶活性的调节,主要代谢途径多酶体系在细胞内的分布,细胞内酶的隔离分布，可以避免各种代谢途径间的相互干扰。,乙酰CoA,脂肪酸合成酶系,脂肪酸,无意义循环,例：,ATP,脂酰CoA,-O,乙酰CoA,线粒体,胞液,有氧氧化,糖不足,糖充足,代谢途径是一系列酶催化的化学反应，它的反应速度和方向由这条途径中其中一个或几个具有调节作用的酶的活性所决定的。这些酶称为关键酶(限速酶)调节某些关键酶活性是细胞代谢调节的一种重要方式。,（二）关键酶的活性调节,它催化的反应速度最慢，因此称为限速酶(limiting velocity enzymes)，它的活性决定整个代谢途径的速度；这类酶催化单向反应，或非平衡反应，因此它的活性决定整个代谢途径的方向；这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。,关键酶所催化的反应具有下述特点：,某些重要代谢途径的关键酶,快速调节,迟缓调节,代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,1.变构调节的概念,2.变构调节的机制,3.变构调节的生理意义,7,(1)关键酶的变构调节,小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节。,酶的变构调节,1.变构调节的概念,被调节的酶称为变构酶或别构酶(allosteric enzyme)。使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂(allosteric effector)。,变构激活剂allosteric effector引起酶活性增加的变构效应剂。变构抑制剂allosteric effector 引起酶活性降低的变构效应剂。,变构效应剂可以是酶的底物，也可是代谢的终产物，或其它小分子代谢物。它们在细胞内浓度的改变能灵敏地反映代谢途径的强度和能量供求情况，使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节代谢的强度、方向以及细胞能量的供求平衡。,一些代谢途径中的变构酶及其变构效应剂,变构效应剂+酶的调节亚基,2.变构调节的机制,3.变构调节的生理意义,代谢终产物反馈抑制(feedback inhibition)反应途径中起始反应的酶，使代谢物不致生成过多。,变构调节还可使能量得以有效利用，不致浪费。,变构调节还可使不同代谢途径相互协调。,变构调节的特点：,酶活性的改变通过酶分子构象的改变而实现；酶的构象变化仅涉及非共价键的变化；变构效应剂是酶的底物，产物或小分子中间代谢物；不消耗能量；,（2）关键酶的活性可由酶的化学修饰调节,1酶的化学修饰的概念,酶蛋白肽链上某些残基在其它酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰调节。,磷酸化-去磷酸,乙酰化-脱乙酰,甲基化-去甲基,腺苷化-脱腺苷,SH 与 S S 互变,酶的化学修饰主要有：,酶的磷酸化与脱磷酸化,磷酸化修饰对一些酶活性的影响,酶 磷酸化 脱磷酸化,糖原磷酸化酶 激活 抑制磷酸化酶b激酶 激活 抑制柠檬酸裂解酶 激活 抑制HMG CoA 还原酶激酶 激活 抑制甘油三脂脂肪酶 激活 抑制乙酰 CoA 羧化酶 抑制 激活糖原合成酶a 抑制 激活丙酮酸脱氢酶 抑制 激活HMG CoA 还原酶 抑制 激活磷酸果糖激酶 抑制 激活,绝大多数属于这类调节方式的酶都具无活性（或低活性）和有活性（或高活性）两种形式。它们之间在两种不同酶的催化下发生共价修饰，可以互相转变。与变构调节不同，化学修饰是由酶催化的反应，且参与修饰的酶又常常受其他酶或激素的影响，故化学修饰有级联放大效应。,2.酶的化学修饰的特点,级联放大效应,磷酸化与脱磷酸是最常见的酶的化学修饰调节。化学修饰调节往往由一组级联反应组成，作用迅速，又有放大效应。另外，化学修饰调节消耗的能量比合成酶蛋白少得多。因此，化学修饰调节是经济快速高效的酶活性调节方式。,3变构调节与化学修饰调节协同,别构调节与化学修饰调节是调节酶活性的两种不同方式，而对某一具体酶而言，它可同时受这两种方式的调节，两者相辅相成，对细胞水平代谢调节的顺利进行具有重要意义。,1诱导或阻遏酶蛋白的合成可改变酶含量,加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor),（三）酶含量的调节,酶的底物、产物、激素或药物均可影响酶的合成。,常见的诱导或阻遏方式：,底物对酶合成的诱导和阻遏作用普遍存在于生物界；代谢反应的产物不仅可变构抑制关键酶，而且有时还可阻遏这些酶的合成；激素对酶表达的诱导很常见；很多药物和毒物对酶的诱导合成；,蛋白质 尿素循环的酶,胰岛素 糖酵解的关键酶,苯巴比妥 苯巴比妥代谢相关的酶,2改变酶蛋白分子降解速度也能调节细胞酶含量,细胞内蛋白质的降解有两条主要途径：,存在于溶酶体（lysosome）的ATP-非依赖途径；存在于蛋白酶体（proteosome）的依赖ATP的泛素途径,凡能改变或影响这两种蛋白质降解机制的因素，都可间接影响酶蛋白的降解速度，进而影响代谢途径。,底物,产物(多),激素,药物,蛋白酶体,蛋白水解酶,酶量的调节,酶,降解,识别待降解蛋白,降解,Pr,(泛素化）,泛素-,9,内、外环境改变,二、激素水平的调节代谢,激素作用机制：,激素受体在细胞的部位不同,receptor,（一）膜受体激素,（二）胞内受体激素,膜受体,蛋白质类、肽类、儿茶酚胺类,亲水,难以越过脂质双层膜-与膜受体结合,通过第二信使发挥作用,类固醇类、甲状腺素、视黄酸等,疏水,可越过脂质双层的膜-与胞内受体结合,激素-受体复合物-DNA激素反应元件,化学修饰调节,膜受体 激素,胞内受体激素,第二信使,E,酶合成调节,激素受体示意图,细胞膜,细胞核,膜受体,HRE,（一）膜受体激素,（二）胞内受体激素,调节的机制：,三、机体通过神经系统及神经-体液途径对物质代谢进行整体调节,内外环境变化,神经体液,适应环境,维持内环境 相对恒定,神经系统,物质代谢,（激素）,神经递质,1短期饥饿糖利用减少而脂动员加强,（一）饥饿,整体调节的例子,（3）蛋白质代谢变化,分解加强，氨基酸异生成糖,（2）糖代谢变化,(肝)糖异生加强(2天后)组织对葡萄糖利用降低（除脑外）,（1）脂代谢变化,脂肪动员加强，脂肪酸和酮体生成增多。（肌肉主要利用脂肪酸和酮体，脑可以利 用一部分酮体）,短期饥饿,2 长期饥饿各组织发生与短期饥饿不同的 代谢改变：,（1）蛋白质代谢变化,蛋白质分解减少,（2）糖代谢变化,肝肾糖异生增强肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸,（3）脂代谢变化,脂肪动员进一步加强脑组织主要利用酮体肌肉主要利用脂肪酸,饥饿时在整体调节下机体物质代谢的变化,应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。,整体调节的例子,（二）应激,强刺激-紧张状态-交感神经兴奋,肾上腺素，糖皮质激素，胰高血糖素，生长激素胰岛素,1.血糖：,肝糖原分解,保证大脑，红细胞供能,糖异生,组织糖利用,2.脂肪动员,3.蛋白分解,应激,1血糖升高,肾上腺素及胰高血糖素分泌增加均可激活磷酸化酶促进肝糖原分解；肾上腺皮质激素及胰高血糖素使糖异生加强，不断补充血糖；肾上腺皮质激素及生长激素使周围组织对糖的利用降低。,2脂肪动员增强,血浆游离脂酸升高，成为心肌，骨骼肌及肾脏等组织主要能量来源。,3蛋白质分解增强,肌肉释出丙氨酸等氨基酸增加，同时尿素生成及尿氮排出增加，呈负氮平衡。,应激时机体的代谢改变,意义：在于为机体应付“应激状态”提供足够的能量支持。,（四）代谢紊乱疾病：糖尿病,糖尿病(diabetes mellitus)是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。其确切病因尚不清楚，目前公认与遗传、自身免疫和环境因素等有关。临床医学将其分为I型糖尿病（胰岛素绝对不足）和II型糖尿病（胰岛素相对不足）。胰岛素绝对或相对不足可引起机体多种酶活性的变化或诱导、阻遏某些酶蛋白的生物合成，导致糖、脂质、蛋白质等代谢异常。,（一）糖代谢紊乱,血糖升高,形成糖尿,渗透性利尿,尿量增加,机体缺水,饮水量增加,机体对葡萄糖利用减少,能量供应障碍,饥饿感,食量增加,糖尿病患者,三多,（二）脂肪代谢紊乱由于磷酸戊糖途径减弱，还原型辅酶II（NADPH）减少，脂肪合成常减少，患者多消瘦；但早期轻症II型糖尿病患者则由于多食而肥胖。由于肝糖原合成及储存减少，在垂体及肾上腺素等激素调节下，脂肪入肝沉积、肝细胞变性、肝肿大为脂肪肝。重症时，脂肪动员增加，大量脂肪酸入肝生成乙酰CoA，又因糖酵解减弱草酰乙酸减少，乙酰CoA不能完全被氧化而转化生成大量酮体。酮体不断积累最终发展为酮血症（ketonemia）和酮尿(ketonuria)。,（三）蛋白质代谢紊乱 未控制的糖尿病患者，肌肉和肝中蛋白质合成减少而分 解增多，呈负氮平衡。胰岛素不足时糖异生旺盛，血浆中生糖氨基酸被肝细 胞摄取后经糖异生转化为葡萄糖，使血糖进一步升高；生酮氨基酸增多，在肝细胞中被转化为酮体，使血酮 高形成酮血症。,由于蛋白质呈负氮平衡，脂肪消耗。患者消瘦、体重减轻、抵抗力差、易感染、伤口不宜愈合。,糖尿病患者,尿量增加,三多一少,饮水量增加,食量增加,