第八章药物制剂的设计.ppt

第八章 药物制剂的设计,第一节 创新药物研发中的制剂设计 创新药物指全新化合物或全新的作用机制。药品研发流程(制剂设计与相关研究要贯穿始终)：,发现靶点,确认靶点,高通量筛选,化合物库的成药性评价,优化先导化合物 确定候选化合物,先导化合物成药性优化 处方前研究,临床前研究 临床研究 上市后研究,处方设计 如口服给药适应症，就应选择水溶性较 工艺研究 好，晶型稳定，吸湿性低的化合物,新制剂研究,第八章 药物制剂的设计,第二节 制剂设计的基础 一、制剂设计的目的 药物制剂设计是新药开发的起点。目的：根据疾病性质、临床用药需要及药物理化性质，确定适宜的给药途径和药物剂型，选择合适辅料、制备工艺，筛选最佳处方与工艺条件，确定包装，最终形成适于生产与临床应用的制剂产品。,药物制剂设计五个基本原则：1.安全性：胃肠道刺激性大或首过作用大不宜制成口服制剂，可制成栓剂。治疗指数低，要制成缓控释制剂，减少峰谷现象，维持稳定血浓，减少副作用。2.有效性：与给药途径、剂型、剂量有关。硝酸甘油舌下（最快）、透皮（长效）、普通片吸收慢不宜急救。3.可控性：质量源于设计。4.稳定性：有效、安全的前提和保障。5.顺应性：病人与医护接受程度。包括用药方法、给药频次、制剂外观、形状、色泽、口味,第八章 药物制剂的设计,第二节 制剂设计的基础 二、制剂的给药途径1.口服给药：特点：自然、方便、安全、顺应性好 药物吸收受食物及患者胃肠道生理条件 影响大 经口摄入起全身作用。起效慢，适于慢 性病、长期用药。（片、散、丸、胶囊、液体等）,第二节 制剂设计的基础 二、制剂的给药途径 2.注射给药：皮下、肌肉、血管内、脊髓腔等。特点：起效快，生物利用度高。多起全身作用。特适于急救、失去知觉或不能吞咽的病人。口服易降解以及吸收困难的药物。生产成本高，病人顺应性差。3.其他给药途径 皮肤、肺部吸入粘膜给药等：局部或全身作用。药物透皮吸收与其分子量、亲脂性、解离状态及皮肤生理结构有密切关系。肺泡有与外界进行物质交换的巨大表面（成年男子100m2）及肺部丰富的毛细血管。吸收快。,第八章 药物制剂的设计,第二节 制剂设计基础 三、质量源于设计(Quality by Design)近年来国际上大力推行QbD理念的药物制剂设计与工艺研究的新思路和新方法。药品开发第一步是确定目标产品特征和产品质量特征见表8-1,临床用药需要(疾病特点)给药方式（制剂形式）终端用户(病人、医生、药师),原料指标工艺关键参数工艺流程质控目标、方案、实施,第二节 制剂设计基础 四、影响药物制剂设计的其它因素 成本、知识产权、节能环保。通过制剂设计来建立或加强知识产权保护。,第三节 处方前研究 处方前研究：对候选化合物的化学、物理以及生物学性质等进行一系列的研究。主要目的是为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。需要全面获取有关化合物结构、稳定性、固态性质、溶液性质，以及生物利用度等各种信息。,第三节 处方前研究 一、化合物理化性质测定 1.解离常数pKa 2.溶解度 3.油水分配系数：通过生物膜（类脂屏障）4.固有溶出速率 二、原料药固态性质 1.盐型：不同盐型溶解度和溶出速率差别很大，熔点、吸湿性和多晶型现象影响大 2.多晶型：熔点、溶解度、稳定性及机械性能明显差异 3.吸湿性：生产环境、贮存、包装 4.粉体学性质：制剂工艺、产品质量,第三节 处方前研究三、稳定性和配伍研究 1.化合物稳定性：有效期内稳定。影响因素 2.辅料配伍研究 固体制剂配伍研究：药物与辅料（50：50）。液体制剂配伍研究：选择最稳定的pH值。附加剂对稳定性影响。,第三节 处方前研究 四、处方前生物药剂学研究 1.药物吸收 崩解、分散、溶出才能吸收，受溶出过程及跨膜转运的限制。预测口服吸收分数。2.生物药剂学分类系统（溶解性、膜透过性）3.候选化合物的药代动力学研究,第四节 药物制剂的优化 一、制剂处方和工艺的设计和优化 评价各处方和工艺参数对产品关键质量指标的影响，从中挑选对质量影响重大的关键原料指标和关键工艺参数。二、实验设计方法 1.析因设计法 2.星点设计法 3.正交设计法 4.均匀设计法,小结 药物制剂设计是药剂学研究的核心内容。国际上推崇“质量源于设计的理念”。本章主要介绍药物制剂设计的基本原则、内容与方法具体剂型的设计融入各剂型中讲解。,