缺血再灌注损伤Ischemiareperfusioninjury课件00002.ppt
缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury）,病理生理学：王曜晖,掌握：缺血再灌注损伤的概念,白细胞的作用,钙超载,自由基的作用,再灌注损伤的机制,熟悉：缺血再灌注损伤的原因及条件 缺血再灌注损伤时机体的功能代谢变化,了解：缺血再灌注损伤防治的病理生理基础,1955年，Sewell报道，在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，部分动物立即发生心室纤颤而死亡,溶栓疗法,器官移植,体外循环,PTCA,冠脉搭桥,治疗手段的改进,心脏介入手术,经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）,放置支架,PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高,冠脉支架置入前后,1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。,患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感 胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。查体：血压75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。心电图示度房室传导阻滞。冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下 午13时反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。到下 午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性，血压平稳，意识清楚。,病例分析,第一节 概述,一、缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆损伤的现象。,二、缺血再灌注损伤原因1、全身循环障碍后恢复血供 如：心脏骤停后的心肺复苏2、组织器官缺血后血流恢复 如：断肢再植和器官移植3、某一血管堵塞后血流恢复 如：冠脉狭窄后采取治疗措施,三、缺血再灌注损伤条件缺血时间的长短侧支循环的形成情况需氧程度再灌注的条件 低温、低压、低pH、低钠、低钙液灌注,第二节 缺血再灌注损伤的发生机制,一、自由基生成增多（一）概念与分类自由基外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。,氧自由基（Oxygen free radical，OFR）由氧诱发的自由基称为氧自由基，包括 超氧阴离子O-2和羟自由基OH,脂性自由基（Lipid radicals）氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式反应后生成的中间代谢产物。包括烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）烷过氧自由基（LOO）,活性氧（reactive oxygen species,ROS）由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基（超氧阴离子O-2和羟自由基OH）和非自由基，如单线态氧（1O2）和过氧化氢（H2O2）,O2,线粒体,9899%,H2O,12%,NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶,超氧阴离子 O2-.羟自由基 OH单线态氧 1O2,SOD,H2O2,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）,清除,（二）自由基的代谢,在血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺及黄嘌呤氧化酶等氧化过程中也会生成超氧阴离子O-2。O-2可以在Fe3或Cu2的催化下与过氧化氢生成羟自由基OH，这种由金属离子催化的反应称为Fenton反应。,（三）氧自由基生成增多的机制,1.黄嘌呤氧化酶途径 2.中性粒细胞途径 3.线粒体功能受损 4.儿茶酚胺增加和氧化,（三）缺血再灌注氧自由基生成增多的机制,1、黄嘌呤氧化酶途径,OH,2、中性粒细胞途径,吞噬过程中，激活的PMN耗氧量显著增加，摄入O2的70%90%在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基。缺血过程中，补体系统激活，细胞膜分解产生C3片断、白三烯等趋化因子，吸引中性粒细胞。再灌注期组织重新获得氧气供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（氧爆发）,3、线粒体途径,缺血细胞线粒体内钙离子沉积，影响细胞色素氧化酶系传递电子的能力，恢复血液灌注后，弥散到组织内的氧部分经单电子还原生成氧自由基。,4、儿茶酚胺增加和氧化,各种应激情况下，儿茶酚胺分泌增加，一方面起到代偿作用，另外一方面，儿茶酚胺氧化产生氧自由基造成细胞损害,（四）自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化作用增强,2.抑制蛋白质的功能,3.破坏核酸和染色体,(1)破坏膜的正常结构,脂质过氧化,膜不饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调,膜液态性流动性,膜通透性,Ca2+内流,1.膜脂质过氧化作用增强(enhanced lipid peroxidation of membrane),(2)间接抑制膜蛋白功能,脂质之间交联,(-),钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白,胞内Na2+、Ca2+,钙超载、细胞肿胀,(3)促进自由基及其它生物活性物质生成,膜脂质过氧化,磷脂酶C磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,过氧化物,环氧合酶,前列腺素内过氧化物,OH.,血栓素A2,前列腺素,自由基,(+),(4)减少ATP生成（线粒体）,例：,肌纤维蛋白对Ca2+反应性,心肌收缩力,肌浆网钙转运蛋白受损,钙调节异常,2.抑制蛋白质的功能,自由基使细胞结构蛋白和酶的巯基氧化，形成二硫键；或使氨基酸残基氧化，蛋白和酶发生交联形成聚合物损伤蛋白功能,各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。,二、钙超载（calcium overload）,细胞内Ca2+的稳态调节,1.生物膜损伤致细胞内钙超载,(2)线粒体及肌浆网膜损伤,(1)细胞膜损伤,缺血,膜外板与糖被膜分离,Ca2+,(+),磷脂酶,膜磷脂降解,自由基,膜脂质过氧化,膜通透性,细胞内钙超载的机制,细胞内钙超载的机制,PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活,1,去甲肾上腺素,Gq,PLC,P1,IP3,Ca2+,Ca2+,肌浆网,DG,PKC,H+,Na+,Ca2+,肌丝,PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活,钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制 1.促进氧自由基生成2.加重酸中毒3.破坏细胞器膜：激活磷脂酶，加重膜损伤 4.线粒体功能障碍5.激活其他酶的活性,Ca2+PO33+Ca3(PO3)2,(黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶),ATP,三、中性粒细胞的作用,无复流现象（no-reflow phenomenon）解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。,三、白细胞的作用,（一）再灌注时白细胞增多的机制,内皮释放粘附分子,白细胞释放趋化介质,白细胞,内皮细胞,白三烯、血小板活化因子、补体、激肽,整合素,选择素,2.WBC介导缺血-再灌注损伤的机制 微血管损伤(无复流现象 no-reflow phenomenon)细胞损伤,微血管通透性自由基、粒细胞,血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢,微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质扩血管物质,IRI的主要发病机制,再灌注,中性粒细胞,无复流,致炎因子,氧自由基,钙超载,细胞损伤,缺血,O2,Ca2+,细胞坏死,缺血损伤恢复,第三节 缺血再灌注损伤时机体 的功能代谢变化,心脏脑其他器官（肺、肠、肾、骨骼肌）,一、心肌缺血再灌注损伤,1.再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia),在心肌缺血再灌注过程中出现的心律失常。,发生率：50-80%，室性心律失常多见,心肌并未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流恢复后一段时间内，心肌出现可逆性的收缩功能降低，称为心肌顿抑。,2.心肌顿抑(myocardial stunning),3.再灌注对心肌代谢的影响(Influence of reperfusion on myocardium metabolism),线粒体受损,能量合成,再灌注,底物冲走,高能磷酸化合物,4.再灌注对心肌超微结构的影响,二、脑的缺血再灌注损伤,脑代谢异常,脂质过氧化损伤,水肿、坏死,神经递质改变,1.小肠,黏膜屏障通透性,菌血症或内毒素血症,2.急性肾功能衰竭,三、其他器官、组织的缺血再灌注损伤,1、尽量缩短脏器缺血时间，控制再灌注条件2、改善缺血组织代谢（磷酸己糖、外源性ATP等）,第四节 防治的病理生理基础,3、清除自由基及活性氧减轻钙超载：钙拮抗剂 Na+/Ca2+、Na+/H+交换抑制剂中性粒细胞抑制剂（抗中性粒细胞代谢药物：羟基脲）其它药物：细胞保护剂 扩管 稳膜等缺血预处理,复习思考题,1试述线粒体在缺血-再灌注损伤发生中的作用。2为什么说氧自由基产生过多和细胞内钙超载互为因果关系？3试述缺血-再灌注时通过黄嘌呤氧化酶途径引起氧自由基增多的机制。,4试分析白细胞在发生缺血-再灌注损伤中的作用。5.心肌缺血损伤和再灌注损伤的表现有何不同？6.为什么脑细胞更易受活性氧损伤？7.试述缺血-再灌注区ATP生成能力下降的机制。,
