脱髓鞘病讲座.ppt

中枢神经系统炎性脱髓鞘病临床诊治进展,中枢神经系统脱髓鞘病总分类,正常髓鞘的脱髓鞘病,原发性或特发性,继发性,多发性硬化视神经脊髓炎同心圆硬化播散性脑脊髓炎其他,缺血性卒中CO中毒有机磷中毒营养不良电解质紊乱：髓鞘中央溶解症其他因素：脑外伤、肿瘤等,髓鞘形成障碍性疾病,异染性脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良,免疫介导的,炎细胞浸润,神经脱髓鞘示意图,CNS特发性炎性脱髓鞘病(I I DD),CNS-IIDD（idiopathic inflammatory demyelinating diseases）病因上与自身免疫相关，病理上以髓鞘脱失及炎症为主,轴索损伤也很常见；不同亚型在临床症候、影像学上有差异；构成一个较为丰富多彩脱髓鞘病的疾病谱。,1.戚晓昆.中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的新分类(专论).中华神经科杂志,2008,41(2):73-75.,CNS-IIDD名词概念,多发性硬化(multiple sclerosis,MS)视神经脊髓炎(neuromyelitis optic,NMO)同心圆硬化(Balo病)播散性(脑)脊髓炎（ADEM/DM/AHLE）现在增加的概念临床孤立综合征(clinical isolated syndromes,CIS)瘤样炎性脱髓鞘病(tumor-like inflammatory demyelinating diseases,TIDD)视神经炎(optic neuritis),1.戚晓昆.中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的新分类(专论).中华神经科杂志,2008,41(2):73-75.,临床的其他诊断,视神经脑干脱髓鞘病脑干脱髓鞘病ADEM和视神经脊髓炎脑脊髓神经根周围神经病,CNS-IIDD分类示意图,重点介绍下面几点,一、临床孤立综合征(CIS)二、MS与NMO三、Balo病(同心圆硬化)四、瘤样炎性脱髓鞘病(TIDD)五、CNS-IIDD治疗进展,一、临床孤立综合征clinical isolated syndromes,一、临床孤立综合征(CIS)概念,指中枢神经系统首次发作的特发的炎性(免疫介导性)脱髓鞘事件idiopathic inflammatory demyelinating disease,IIDD。其临床表现可有：视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎、大脑及小脑所受累部位的表现。时间上的孤立，空间上可孤立或多病灶。,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,2、CIS的临床表现,视神经炎 21%长束症状和体征 46%脑干综合征 10%多灶异常症侯 23%空间上孤立 77%时间上孤立 100%,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,3.CIS 与MS的关系如何?,85%青年MS为亚急性CIS起病，表现为视神经、脑干或脊髓病变；30%-70%CIS患者可发展为MS；运动系统病变CIS发展为MS的可能性是没有运动系统病变的2倍；运动系统病变致残至需轮椅者是无运动系统受累的2.8倍。,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,影响CIS和早期MS预后的临床表现,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,CIS 与MS的关系新 容易发展作为MS的表现,不完全的横贯性脊髓炎：症状不对称，感觉症状突出而运动症候相对少，脊髓病变小于2个脊髓节段，异常的脑MRI，CSF-OCB 阳性,Pelidou S-H,Giannopoulos S,et al Therapeutics and Clinical Risk Management,2008,4(3):627-630,影响CIS预后的临床表现新容易发展作为MS的表现 Optic Neuritis,Thrower BW.Neurology,2007,68(suppl 4):s12-s15,影响CIS预后的临床表现新容易发展作为MS的表现Transverse myelitis,Thrower BW.Neurology,2007,68(suppl 4):s12-s15,4、CIS的病理学,CIS病理和MS相似，但病理改变较轻。CIS的病理表现为：广泛的少突胶质细胞凋亡 小胶质细胞活化，较少的淋巴细胞和吞噬细胞浸润 早期表现严重的病灶中59%发生在灰质,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,5、CIS的免疫学,CIS 2/3有异常B细胞反应(CSF OB IgG)。CIS患者中CSF中细胞分泌MBP和PLP抗体较对照组高，而且和疾病的活动性相关。60-70的CIS有异常的鞘内IgG合成率，且CSF中有2条或更多条OCB，而相应的血清中无，发展为MS的风险较大。,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,CISMOG-ab,MBP-abMSBerger T,N Eng J Med 2003,349:139-45,研究1：CISMS 复发例数(%)复发时间(m)MOG/MBP抗体(-)9/39(23%)45mMOG抗体(+)35/42(83%)15mMOG/MBP抗体(+)21/22(95%)7m,5、CIS免疫学,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,5、CIS免疫学,研究2：CIS与对照组的MOG抗体(IgG/IgM)水平无差异。研究3：CIS髓鞘抗体的水平与MRI异常或早期MS转化的可能不相关。以上的研究应该重复尽管有部分指标可能有潜在的预示CIS向MS转化的作用，但是没有哪个免疫学标记对于确诊MS是特异的。,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,6、MRI对CIS病情的预测,MRI的病灶数目影响疾病的病程，MRI异常者复发可能性大。London(UK)一组患者(MRI异常或正常)的研究发现，CIS发展为确诊的MS的百分比是5年43%,10年 59%，14年 68%。症状不影响CIS转变为MS的比率，但MRI有病灶的增加会支持发展为MS的可能，且病灶的数量与复发的时间和随后出现的功能障碍相关。,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,6、MRI对CIS病情的预测,早期MRI研究发现50-70%的CIS患者T2白质异常。随访发现MRI上有病灶的更易发展为临床确诊的MS，没有病灶的预后较好，且在随访时间内（14年）大多数不会发展为MS。,Miller D,et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,diagnosis,and prognosis.Lancet Neurol 2005;4:281-288,7、CIS的治疗,大剂量的激素治疗对CIS是有效的,尤其是多发大病灶的CIS,可能加速单发视神经炎患者视觉功能恢复的速度和程度。血浆交换治疗仅仅在单一、急性、炎性CNS病损导致的严重神经功能障碍病人中有益，而多病灶逐步累积的无效。,7、CIS的治疗,来自于Three Phase III clinical trials CHAMPS,CHAMPIONS,ETOMS,BENEFIT的研究表明，对CIS早期使用IFN-的治疗可以显著减少其向MS转化的比例，或明显延长再次复发的时间，明显减少脑内MRI病灶的增加，明显减少脑萎缩的发生,明显减轻疾病的残疾程度。因此，对于有可能向MS转化的CIS患者应尽早使用疾病的改良治疗immnomodulatory treatment,即IFN-的治疗.,Pelidou S-H,Giannopoulos S,et al.clinically isolated syndromes-predicting and delaying multiple sclerosis.Therapeutics and Clinical Risk Management,2008,4(3):627-630,7、CIS的治疗,IFN-治疗有一些轻微的副作用,其疗效的获得与巩固与正确的使用方法和长期使用有关。对于首发NMO或将来成为NMO的患者使用IFN-的效果尚不确定。,小 结,CIS是代表一组综合征,而不是具体的疾病。TIDDDEM/DM/AHLENMOONPPMSCIS,Balo 或MS,NMO或MS?,NMO,NMO,MS,MS,二、MS与NMO的临床差异,2004年Poser对IIDDs进行分类,主要分为MS和 播散性脊髓炎(DEM)二类,MS分成七个临床型：Marburg病;复发缓解型;继发进展型;原发进展型;Schilders 1912弥漫性硬化型;Balo病;Devic病(？1:4)。,DEM分成五个临床型：急性ADEM、复发性RDEM、多时相的DEMMDEM急性,复发性视神经炎急性、复发性NMODevic病(？3:4)；伴有内分泌病的复发NMO；急性、复发性脊髓炎,多发性硬化的认知障碍,临床表现发病概况40%-65%的MS患者有认知障碍；可在任何阶段，甚至在MS早期（50%）；有时认知障碍可能是MS的主要症状；10%的患者认知障碍症状重；在疾病早期有多项认知障碍患者预后不佳。无论脑型、脑脊髓型、单纯脊髓型都有智能损害。SP患者认知功能障碍的发病率大于PP患者。,Amato MP,et al.Multiple sclerosis-related cognitive changes:a review of cross-sectional and longitudinal studies.J Neurol sci,2006,245:41-46,MS认知障碍表现形式,事件记忆工作记忆信息处理速度执行功能注意力下降。,言语正常空间定向力正常视觉辨别正常,信息处理速度工作记忆学习能力,Gainotti G,et al.Measures of cognitive and enotional changes in multiple sclerosis and underlying models of brain dysfunction.J Neurol sci,2006,245:15-20,MS认知障碍病理基础,髓鞘脱失使受累皮层功能损害,皮质和皮质下白质功能不完善,功能区之间联系中断。皮质内与神经元相连的轴突是有髓鞘的，但较薄。皮质脱髓鞘，轴突、树突断裂，神经元凋亡与MS认知功能障碍有关。脑功能成像显示皮质下病变处的皮质代谢减退，也可能是原因之一。,Kutzelnigg A,et al.Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis.Neurology,2005,128:2705-2712,二、MS与NMO的临床差异,二、MS与NMO的临床差异,Wingerchuk DM,et al.The clinical course of neuromyelitis optica(Devics syndrome).Neurology 1999,53:1107-1114Wingerchuk DM,et al.Neuromyelitis optica:clinical predictors of a relapsing course and survival.Neurology 2003,60:848-853,二、MS与NMO的临床差异,Bergamaschi R,et al.Mult Scler,2004,10:2-4Lucchinetti CF,et al.Brain,2002,125:1450-1461,MS与NMO影像学特点比较（1）,McDonald标准（2005）,发作 病灶 其它MS诊断证据 是否诊断次数个数 空间多发 时间多发 MS 2 2 不需要 不需要 是*2 1 MRI显示空间的多发；不需要 是 或两个及两个以上与 MS临床表现一致的MRI 病变加阳性的CSF表现 或再一次不同部位的发作 1 2 不需要 MRI显示时间的 是多发；或第二次临床发作1 1 MRI显示空间的多发，或 MRI显示时间的多发 是 两个或两个以上与MS或第二次临床发作 临床表现一致的MRI病变 加阳性的CSF表现,McDonald标准中的一些概念,MRI显示的空间多发诊断标准 以下4项中具备3项（1）1个普通Gd增强的病灶或9个T2W高信号病灶；（2）至少1个天幕下病灶；（3）至少1个近皮层病灶；（4）至少3个脑室周围病灶；病灶在横断面直径应该在3mm以上另外脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值,1个脊髓增强病灶等同于1个脑增强病灶，1个脊髓T2病灶可代替1个脑内病灶,MRI对于MS病灶时间多发的标准,1.如果本次未见增强病灶,而以后随访发现1个新T2或增强病灶。2.3个月进行第2次MRI,显示有新增强病灶或T2病灶。,视神经脊髓炎(NMO),视神经脊髓炎（NMO）是一种以视神经和脊髓受累为特点的中枢神经系统脱髓鞘病,又称Devic病,目前不在认为他是MS的亚型了。,NMO诊断标准 Wingerchuck et al.Neurology 1999,必要条件视神经炎急性脊髓炎无除视神经和脊髓外的CNS受累的证据支持条件主要(1)发作时头颅 MRI阴性(criteria of Paty et al.)(2)脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上(3)CSF WBC 50/mm3 or 5 中性/mm3次要(1)双侧视神经炎(2)严重视神经炎伴有视敏度低于20/200(3)严重的持续的发作相关的肌无力(一个以上肢体肌力MRC grade 2),NMO诊断标准(2006)Wingerchuk DM,et al.Rivised diagnostic criteria for neuromyelitis optica.Neurology,2006,66:1466-1467.,必要条件：视神经炎；急性脊髓炎；无视神经及脊髓以外的受累。主要支持条件：发病时头颅MRI阴性(正常或不符合MS影像诊断标准)；脊髓MRI有3个椎体异常的T2信号；血清NMO-IgG抗体阳性水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)。,视神经炎不再是多发性硬化的一个亚型!,NMO影像学特点,我们总结NMO 中22例行头颅MRI检查，13例有阳性发现，占 59.1%，病变主要分布于脑干、胼胝体及侧脑室前后角等靠中线结构，皮层受累较少见。脑内病灶不符合MS影像诊断标准。Bichuetti D等通过14年间对41例NMO患者进行随访研究，28例（68.3%）患者合并颅内病灶，且对于疾病的严重程度并无提示意义。,三、Balo病（同心圆硬化）,三、Balo病（同心圆硬化）,临床及影像特点：1、单时相病程，亚急性或慢性起病；2、就诊前长时间首发淡漠少语、反应迟钝易被忽视；3、临床表现：精神症状,如缄默、发呆、无故发笑,可有局灶受累体征。4、预后：多为良性或非致命。,三、Balo病（同心圆硬化）,临床及影像特点：5、就诊后影像表现为大病灶或多发病灶，且呈开环型(open-ring sign)强化，而易被误诊为脑肿瘤；4、FLAIR对同心层发现比常规T1,T2更敏感和清晰；5、增强时若有同心层状的条带强化就可诊断。,1.戚晓昆,等.同心圆硬化的临床、影像及病理特点.中华神经科杂志,2004,37(1):36-412.王起,戚晓昆,刘建国,熊斌,王巍,邱峰,卢德宏7例同心圆硬化的临床表现、影像及病理特点分析山东医药，2007,47(27):34-36,Balo头颅MRI影像学特点,1.急性期：T1,T2相“煎鸡蛋”样结构；FLAIR有的可见同心层样结构 增强时,环形或半环形强化,或同心强化 DWI为高信号.2.亚急性期(发病6周后)：同心圆病灶 Gd-DTPA增强效应也较急性期减弱3.慢性期 同心圆病灶最长可持续2年半,戚晓昆,等.同心圆硬化的临床、影像及病理特点.中华神经科杂志，2004，37（1）:36-41,Balo的治疗,1、激素可冲击治疗，激素治疗时间要长，2、可配合丙种球蛋白治疗，3、加用神经节苷酯治疗，4、其他：各种维生素。,四、TIDD(瘤样炎性脱髓鞘病),TIDD(瘤样炎性脱髓鞘病),概念：也称为炎性脱髓鞘假瘤。1.脑影像学：像肿瘤一样,有明显占位效应和增强反应；2.临床表现：与脑肿瘤难以分辨；3.手术病理：非肿瘤脱髓鞘改变。4.根据部位:脑型TIDD和脊髓型TIDD。,TIDD的特点,起病相对较缓慢：亚急性，慢性，急性多为单时相病程，极少数可复发临床表现相对于影像而言显得较轻影像上病灶可以孤立或多发，病灶可有较显著的肿瘤样的占位效应有时个别TIDD局部病理或细胞形态特殊也易与肿瘤相混淆，也有的弥漫胶质瘤病早期病理改变不典型误诊为脱髓鞘。,毛细胞型星形细胞瘤1.病理上WHO分级为I级，2.约占胶质瘤5%-10%。3.好发于儿童和青年，占小儿胶质瘤的1/3。4.好发于视交叉、下丘脑、小脑，儿童易发生于脑干,大脑半球毛细胞星形细胞瘤少见,若发生多在额叶,肿瘤边界清楚。可脑膜增厚强化,但不是肿瘤侵润,无交通脑积水。5.病程很长，5年生存期85%-100%。6.MRI上T1低、T2高信号，通常不均匀增强或增强不明显。,淋巴瘤影像特点:1.呈慢性或亚急性起病，发病后进展快。可侵犯脑膜、脑实质或脊髓。2.呈多中心性生长，中线与旁中线结构最易受累。3.脑实质病变多以双侧底节、视丘、脑干等中线结构为中心，呈典型的浸润生长，占位效应和脑水肿可较轻。4.脑CT呈低、等或高密度信号。MRI可见长T1长T2信号。CT或MRI增强后呈均一结节状强化。,海总神内,五、CNS脱髓鞘病治疗进展,中国多发性硬化治疗的专家共识,青岛会议2006年7月30日中华神经科杂志,2006,39(12):862-864,一、MS的急性期治疗,1、糖皮质激素（具有循证医学证据的治疗药物）治疗原则 大剂量，短疗程,适用于MS的糖皮质激素 甲基强的松龙激素治疗的方法 1克（VD3-4h/d)-3d后剂量减半;一般28天减完；如果第1次大剂量3天或5天缓解不满意，过3天或5天后可以再用一次1g/天，用35天。,1.张文洛,戚晓昆.大剂量甲泼尼龙冲击联合丙种球蛋白治疗重症脱髓鞘脑病2例.海军医总医院学报,2007,20(1):60-61.2.李振新,张华,戚晓昆,臧敬五.中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断和治疗专家共识(草案).中华神经科杂志2006,39(12):862-864,一、MS的急性期治疗,糖皮质激素治疗MS的特点总体有效率较高急性发作明显时用激素效果较好，发作不明显效果反而不明显短期疗效基本认可长期疗效不肯定长期应用副作用增多，不主张对MS患者长期应用激素大部分不主张小剂量长时间,一、MS的急性期治疗,糖皮质激素治疗MS的特点副反应如电解质的紊乱，血糖、血压、血脂异常等可以预防大剂量激素引起的心率失常，目前仍然没有有效的预防的方法须预防激素引起的骨质疏松，导致股骨头坏死，严重骨折等并发症。,一、MS的急性期治疗,2、血浆置换（临床常用方法）MS的疗效不肯定，一般不作为急性期的首选治疗，仅在没有其它方法时作为一个可以选择的治疗手段。3、静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG)总体疗效仍不明确，仅作为一个可选择的治疗手段;没有充足的证据证实长期治疗对患者有益。,一、MS的急性期治疗,4、对症治疗 疼痛 卡马西平、安定类药等，对比较剧烈的疼痛如三叉神经痛、神经根痛，可用加巴喷丁等抗癫痫药物。精神症状 可按精神疾病治疗，严重抑郁者预防自杀，并选择氟西汀、盐酸帕罗西汀等抗抑郁药物治疗。疲劳症状 疲劳是MS患者较明显的症状，可以选用金刚烷胺。膀胱直肠功能障碍 配合药物的治疗或借助导尿等外科的处理。,二、MS的缓解期治疗,1、干扰素-治疗（具有循证医学证据的药物）干扰素治疗后脑萎缩进程明显减慢，一旦开始干扰素的治疗，如果疗效肯定，则应长期连续治疗。干扰素治疗的疗效与剂量成正相关，IFN1a(44mcg 皮下注射,每周3次)疗效显著优于小剂量干扰素1a(30 mcg 皮下注射,每周1次)。利比(Rebif)是唯一经SFDA批准用于治疗MS的大剂量干扰素1a。,二、MS的缓解期治疗,2、Glatiramer Acetate（Copaxone）（具有循证医学证据的治疗药物）人工合成的4种氨基酸随机组合的多肽合成的原意是希望它能模拟MBP研究发现事实上它并不模拟MBP作用机制目前尚未明确3、Natalizumab（具有循证医学证据的治疗药物）针对白细胞黏附分子4整合素(4integrin)的单克隆抗体、期临床试验都证实了其良好的疗效曾发生引起严重的致命多病灶脑白质病（PML）疗效和安全性仍需要更多的临床研究证实,二、MS的缓解期治疗,4、其他治疗药物IVIG 多为小样本量研究临床试验，缺乏完整有力的临床及MRI研究结果 环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）目前缺乏足够的临床证据证实其对MS有效,是未经证实的治疗措施 硫唑嘌呤（Azathioprine）缺乏相关的随机对照临床试验证据;能否延缓患者因病情进展导致的功能障碍，这一疗效仍然需要临床依据证实,二、MS的缓解期治疗,Vitamin D：预防复发阿司匹林肠溶片维生素B族降血脂药:他汀类药物肌苷片,MS需要早期治疗,疾病早期，已经出现神经轴索不可逆断裂；疾病早期，发作次数越多，残障到来时间越早；疾病早期，临床和MRI活动性预示快速剧烈且不可逆残疾的发生；临床试验表明，早期治疗可以延缓和预防CIS转换成CDMS；疾病进展时，自身免疫活动更加难以控制；脑萎缩在复发-缓解期已经发生，比进展期发生的更加迅速。,小结,一、CIS（临床孤立综合征）二、MS与NMO三、Balo病（同心圆硬化）四、TIDD五、CNS脱髓鞘病治疗进展,