有机合成与路线设计基础.ppt

有机合成与路线设计基础,提 纲,2.1 有机合成的要点2.2 有机合成路线设计的基本方法2.3 有机合成反应的选择性与控制2.4 分子骨架的形成2.5 官能团的引入、转换和保护,2.1 有机合成的要点,以元素周期表为依据,2.1.2 以羰基化合物为中心,在有机化学中，基本的键结(也可叫键联)方式有两类：碳与碳相结和碳与非碳原于相结(即与官能团相结)。因此、有机合成化学中讨论的最根本课题是碳骨架的建立和碳与官能团的结合。有机合成中考虑键结时，应采取逻辑逆推的方法：先考虑如何将键结拆开，使分子形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作为两个反应物经合成反应发生键结。这是很重要的合成设计的思路。,2.1.3 键结的方式和键的极性,例如，要合成CN的键结，就可考虑键结的极性是+CN-。前者(正电部分)可以是常见的卤代烷，而后者可以是常见的胺类。卤代烷与胺作用形成CN键结。有机合成化学中还有“极性转换”的方法，也是从键结极性的角度上考虑的合成设计的方法。,2.1.3 键结的方式和键的极性,2.1.4 对等性,这是有机合成化学中常用的专用术语。如在下列反应中，氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后、水解得甲基酮类：,反应物氰醇的碳负离子RC-(CN)OR中，起主要作用的是RC-O。就可以将RC-O看作与前面的碳负离子是“对等”的，也可称“等价的”。前者是一个作为反应物的碳负离子(或可看作试剂)；后者就称为与前者对等的一个“合成子”。合成子是指可用于有机反应中的合成单位。又如，格氏试剂CH3MgI中的甲基负离子CH3-是合成子，是供电子的；乙酰氯CH3COCl中的CH3C+=O是接受电子的合成子。,2.1.4 对等性,这里不是说官能团绝对无变化，而只是说它的种类属性未变化。在一个有机反应中骨架和官能团都无变化就可达到合成的目的。例如：,2.1.5 反应的种类,1、骨架和官能团都无变化,反应的结果，只是官能团的位置发生了变化，它的种类和分子的骨架均无变化。,最常见的例子是苯及其同系物在环上发生取代基变化的反应：,2 骨架不变而官能团变化,2.1.5 反应的种类,2 骨架不变而官能团变化,2.1.5 反应的种类,3 骨架变而官能团不变,2.1.5 反应的种类,例如重氮甲烷与碳基的反应，利用这类反应可以进行扩环反应：,在比较复杂的分子的合成中，常利用这种技巧，在骨架变化的同时，将官能团也转变成所需要的，例如，合成颠茄酮：,4 骨架和官能团都变化,2.1.5 反应的种类,但改变骨架的大小(长短)在有机合成中是用得更为广泛的。这类变化又可分为两种情况：由小到大和由大到小。由小到大的情况很多，我们讨论的很多复杂分子的合成都属于这种情况。由大到小的例子也有，如蓖麻酸的裂解：,4 骨架和官能团都变化,2.1.5 反应的种类,当然，碳骨架的变化，并不一定是大小、长短的变化，有时只是由于分子重排而发生的结构形式的变化：,4 骨架和官能团都变化,2.1.5 反应的种类,逆合成法；分子简化法；官能团的置换或消去法；分子拆解法等。,2.2 有机合成路线设计的基本方法,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法,合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫目标分子(TM)。实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先考虑由哪些中间体合成目标物再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是起始物(SM)。这种方法就是“逆合成”。,1 逆合成法,这要求能达到3点：每步都有合理又合适的反应机理和合成方法；整个合成要做到最大可能的简单化，有被认可的(即市场能供应的)原料。,1 逆合成法,1 逆合成法,1 逆合成法,1 逆合成法,在考虑下列的一个较复杂的烯的合成时，关键是烯键的合成，因而可将其简化为一种三取代的烯或一种烯丙醇：,2 分子简化法,又如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成时就应充分利用其对称性来简化合成方法：,2 分子简化法,若目标物是个复杂分子，含有多种官能团，在进行某一合成反应时，它们之间会互相干扰。这时，就需要将某个官能团置换或消去，等这步反应完成后再设法恢复，例如：,3 官能团的置换或消去法,又如下列反应中，目标物含双烯类官能团，不容易直接合成。可以先将其中一个烯基置换为羰基，合成就容易了。合成得到碳基化合物后，再变化成双烯。,3 官能团的置换或消去法,前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解，也叫拆开，将其分成两个极性分子。实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。同一目标物可以有几种拆解的方法，需要加以比较，以确定采用何种合成方法。例如：,4 分子拆解法,这里主要涉及：合适的拆开部位；键极性的方向，从而选用不同的试剂。,4 分子拆解法,4 分子拆解法,会集法是指尽量将目标分子分成两大部分，再将此两部分各拆解成次大部分，而避免将目标分子按小段地逐一拆解。因此，也叫平行连续法。如下面两种拆解法(假如每一步都有80的产率)：,(1)会集法,4 分子拆解法,左法先拆成两大部分，再拆成4部分，总的产率是64；右法逐步将分子按小段拆开，共3步，总产率是51。当然左法较佳。对称分子可拆开成相同的部分，减少了合成步骤。达就是前面所说的“简化”。,4 分子拆解法,位是针对官能团来说的。此处拆开往往可行。例如：,4 分子拆解法,（2）在碳的位置上拆开,共有碳原子是指几个环共有的碳原子。在此处拆开可将复杂的多环结构变成较简单的、易合成的结构，尤其是环的架桥，更应首先拆开。下式a，b，c，d均为共有碳原子，因此在a，b，之间断键：,4 分子拆解法,(3)在共有碳原子处拆开,4 分子拆解法,(3)在共有碳原子处拆开,在e，f两处同时断键,因为八员以上大环的化合物不易获得，而且这方而的化学反应也很少开发，所以拆解时应尽量避免形成大环的合成基。当然，随着大环化合物研究的进展这个原则将会逐渐被修正。,4 分子拆解法,(4)避免大环的合成,合成路线一般应按下列规则书写：(1)在每一步中只表示出反应的主要产物，这就是说，不是写出完整的方程式，而是写合成方法示意式，在式中只写出原料(放在箭头前面)和反应的主要产物(放狂箭头后面)；(2)试剂、催化剂和反应条件写在箭头上面；(3)若不写温度和压力的数值，则表示在常温常压下进行反应；(4)使用任何无机化合物不必写出它的制法；,2.2.2 合成路线的书写,(5)常用的有机化合物不必写出它的制法；(6)为了节约时间，可把两步或几步较简单的反应合为一步，同时要指出进行各步反应的次序；例如：,2.2.2 合成路线的书写,可以写为,(7)如得到几种异构体，应写出把它们分离开来的步骤，合成几种异构体的反应尽可能不要使用。,2.3 有机合成反应的选择性与控制,2.3.1 选择性（化学选择性、位置选择性和立体选择性）,1 化学选择性,2.3.1 选择性,2 位置选择性,2.3.1 选择性,3 立体选择性（不对称合成）,2.3.1 选择性,3 立体选择性,对映过量的百分比，ee%值（enantiomeric excess）,当一个有机反应有可能按两种或两种以上反应途径进行时，其产物的分布可以依据各产物的稳定性来确定，也可以依据各个反应的速率来确定。若前者是确定因素此反应是热力学控制的；若后者是确定因素，则此反应是动力学控制的。,2.3.2 反应的控制因素,下列反应是热力学控制反应：,2.3.2 反应的控制因素,下列反应是动力学控制反应：,2.3.2 反应的控制因素,当反应受动力学控制时，主要影响因素是电子效应和空间效应。观察下列反应：,2.3.2 反应的控制因素,习题一试用逆合成法推导下列化合物的合成路线：1、CH2=CHCH2OH2、BrCH2CH2CO2CH33、HOCH2CH2SCH2CH2CN4、C2H5OCH2CH2CN5、(C6H5)2C=CH2,2.4 分子骨架的形成,碳-碳单键的形成 碳-碳双键的形成 碳-碳叁键的形成 2.4.4 碳环的形成2.4.5 杂环的形成,主要包括：1、Friedel-Crafts反应 2、氯甲基化反应 3、炔烃的烃基化反应 4、金属有机化合物的反应 5、活泼亚甲基化合物的反应 6、生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应 7、缩合反应,2.4 分子骨架的形成,2.4.1 碳-碳单键的形成,1、Friedel-Crafts反应,在酸的催化作用下芳香烃与烷基化试剂作用，芳环上的氢被烷基取代的反应，称为傅-克烷基化反应。卤代烷、烯烃和醇是常用的烷基化试剂，此外还有醛、酮、环烷烃等。傅-克烷基化反应常用的催化剂可分为两大类。一类是路易斯酸，主要为金属卤化物，它们的催化活性大致如下：AlCl3FeCl3SbCl3SnCl3BF3TiCl3ZnC12其中AlCl3是最常用，也是催化活性最强的。,（1）傅克烷基化反应,另一类为质子酸，如HF、H2S04、H3P04等。此外，还有其他类型的催化剂，如酸性氧化物、有机铝化合物等。,（1）傅克烷基化反应,对于卤代烷，不同的卤原子以及不同结构的烷基对烷基化反应均有影响。当烷基相同而卤原子不同时，反应活性次序为：RCl RBr RI当卤原子相同而烷基不同时，其活性大小顺序为：,（1）傅克烷基化反应,由于烷基是供电子基，当芳环上引入烷基后，环上的电子云密度增加，使芳环更加活泼，更加容易进行亲电取代反应，团此苯在烷基化时生成的单取代烷基苯很容易进一步进行反应生成二取代烷基苯或多取代烷基苯。,（1）傅克烷基化反应,傅-克烷基化反应具有可逆性，烷基苯在强酸的催化作用下能够发生烷基的歧化和转移。当苯过量时，有利于发生烷基的转移，使多烷基苯向单烷基苯转化。利用这一性质，在制备单取代烷基苯时，可使副产物的多烷基苯与苯发生烷基转移反应，即脱烷基再与苯进行烷基化，以增加单取代烷基苯的收率。,（1）傅克烷基化反应,当烷基化试剂的碳链多于两个碳时，生成多种异构产物，这主要是烷基正离子发生重排的结果。例如：,（1）傅克烷基化反应,芳环上的取代基对傅-克烷基化反应有较大影响，当芳环上连有NO2、CN等吸电子基团时，反应不易进行，甚至不能发生。,在无水三氯化铝的催化下，芳烃与酰卤或酸酐反应，将酰基引入苯环，生成芳酮。,(2)傅克酰基化反应,常用的酰基化试剂是酰卤(主要为酰氯和酰溴)和酸酐。酰卤的反应活性顺序为：,(2)傅克酰基化反应,常用的催化剂为路易斯酸，如AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等。,酰基是一个间位定位基，当一个酰基取代苯环的氢后，使苯环的活性降低，反应停止，产物一般为一元取代苯，而不会生成多元取代苯的混合物，因此芳烃酰基化反应的产率一般比较好。此外，酰基化反应是不可逆的，也不发生重排，因此酰基化反应在合成上很有价值。,(2)傅克酰基化反应,由于酰基化反应产物单纯，可以用此反应先生成酮，再还原，以制备芳烃的烷基衍生物。,(2)傅克酰基化反应,氯甲基化反应与傅-克反应类似，它是通过苯与甲醛、氯化氢在无水氯化锌作用下反应生成氯化苄：,2、氯甲基化反应,导入的氯甲基可以转化为其他基团，因此氯甲基化反应在有机合成上很意义。,2、氯甲基化反应,3、炔烃的烃基化反应,与炔基直接相连的氢为活泼氢，易于形成金属炔化物，金属炔化物可以作为亲核试剂与卤代烃进一步反应，生成高级炔烃。这是炔烃碳链增长的重要方法。,金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行。卤代烷烃反应活性次序为：RI RBr RCl RF,3、炔烃的烃基化反应,金属炔化物还可以和羰基化合物反应，结果在羰基碳原子上引入一个炔基。,3、炔烃的烃基化反应,金属有机化合物是指金属原子和一个或多个碳原子直接键合的化合物。金属有机化合物在有机合成上具有广泛用途。常用的金属有机化合物有镁、锂、铜、镉、锌等的化合物。这里主要介绍几种重要的金属有机化合物。,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物 有机镁化合物也叫做格氏试剂，它是有机合成中最重要的有机金属试剂之一，也是最为人们所熟悉、最常用的有机金属化合物。在格氏试剂分子中，镁原子以共价键同碳原子相连，由于碳的电负性大于镁，因此成健电子对向碳原了转移，使得CMg键高度极化，所以格氏试剂中的烃基是一种活性很高的亲核试剂，能够发生加成、取代、偶合等反应。,4、金属有机化合物的反应,加成反应 A、与醛、酮的反应格氏试剂与醛、酮反应生成各种醇。与甲醛反应生成伯醇，与其他醛反应生成仲醇。在有机合成中一般多采用酯和酰氯与格氏试剂反应。,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应b与羧酸衍生物的反应 羧酸衍生物也易于与格氏试剂加成，反应首先生成酮，再进一步反应生成醇。在有机合成中一般多采用酯和酰氯与格氏试剂反应。例如：,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应甲酸酯与格氏试剂反应生成仲醇。,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应 酰氯与格氏试剂反应也主要用于合成醇，因为先生成的酮会继续与格氏试剂反应而生成叔醇。,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应 若使用1分子格氏试剂与酰氯在低温下反应，则可使上述反应停留在生成酮的阶段。,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应 c与环氧化合物的反应 格氏试剂与环氧乙烷作用生成增加2个碳原于的伯醇，与环氧丙烷作用生成增加3个碳原子的仲醇。例如：,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应 d与CO2的反应 格氏试剂与CO2加成可以生成羧酸：,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应 e与，-不饱和羰基化合物的反应格氏试剂与，-不饱和羰基化合物反应，既可以在羰基碳上进行(1，2-加成)，也可以在碳上进行(1，4加成)。,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应 格氏试剂与，-不饱和羰基化合物的作用方式取决于，-不饱和碳基化合物的结构。格氏试剂与，-不饱和醛通常起1，2-加成反应，生成不饱和醇。例如：,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,加成反应 若，-不饱和酮分子中与羰基相连的烃基具有较大的空间位阻效应，则与格氏试剂主要发生1，4-加成反应。例如：,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,偶合反应 格氏试剂与卤代烃发生偶合反应，可以制备碳链增长的烃。,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,偶合反应,4、金属有机化合物的反应,(1)有机镁化合物,有机锂化合物和有机镁化合物有着相似的反应性能，凡是有机镁化合物能够发生的反应有机锂化合物都能够发生，而且有机锂化合物更活泼。,4、金属有机化合物的反应,(2)有机锂化合物,与酮反应 有机锂化合物与酮反应不受空间位阻影响，例如，异丙基溴化镁与二异丙基酮不发生加成反应，但异丙基锂即可以反应生成三异丙基甲醇。,4、金属有机化合物的反应,(2)有机锂化合物,与，-不饱和羰基化合物反应 与格氏试剂不同，有机锂化物与，-不饱和羰基化合物反应主要生成1，2-加成产物。,4、金属有机化合物的反应,(2)有机锂化合物,与二氧化碳反应 格氏试剂与二氧化碳反应生成羧酸，而有机锂化合物与二氧化碳反应生成酮。这主要是因为有机锂化合物比格氏试剂具有更强的亲核性，它能够与羧酸根反应生成酮。利用这个反应可以制备对称酮。,4、金属有机化合物的反应,(2)有机锂化合物,与卤代烃反应 有机锂化合物与卤代烃的反应比格氏试剂剧烈，能够发生偶合反应。,4、金属有机化合物的反应,(2)有机锂化合物,与格氏试剂相似有机锂化合物同样能够与醛、环氧烷和羧酸酯反应制备各种醇类物质，与格氏试剂相比具有产率高、易分离的特点。,有机铜化合物在有机合成中的优越性能一方面表现在它对各种基团反应的选择性，一些活泼基团如羟基、羰基、酯基、氨基等都不与它反应，因此在与其他基团反应时不需要将这些基团保护起来；另一方面它有较高的立体选择性，有机铜化合物能够保持其自身或反应物原有的构型，生成构型保持的产物。,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,有机铜化合物一般分为烃基酮、炔基酮配合物和二烃基铜锂3种类型。其中，二烃基铜锂由于具有较好的溶解性、较高的活泼性和选择性，成为有机合成中常用的有机铜试剂。这里主要介绍二炔基铜锂试剂。二烃基铜锂一般采用有机锂化合物与卤化亚铜反应制备：,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,烃基取代反应 二烃基铜锂能够和卤代烃发生反应，使试剂中的烃基与卤化物的烃基连接起来，其通式为：,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,这类反应通常在低温下进行，由于有机铜试剂与许多功能基团都不反应，因此是合成含有功能基团化合物的较好方法之一。例如：,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,在二烷基铜锂中，二甲基铜锂进行甲基化的产率最高，其次为伯烷基铜锂试剂，仲烷基和叔烷基铜锂试剂的产率最低。,与，-不饱和羰基化合物反应 不饱和羰基化合物与有机铜试剂反应主要发生1，4-加成。二烃基铜锂与，-不饱和羰基化合物反应，烃基选择性地加在碳上，得到饱和酮。,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,这一反应是有机合成中将烷基或芳基引入，-不饱和酮的位的重要方法。例如：,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,与酰氯反应 二烃基铜锂与酰氯反应，停留在酮的阶段，这是合成酮的较好方法之一。,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,酰氟和酰溴也能发生类似反应，并得到较好的结果。二酰氯可在两边同时取代，得到二酮。,对环氧化合物加成 二烃基铜锂可与环氧化合物在温和条件下反应，产物具有立体选择性，通常进行异侧加成。,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,环氧化合物结构不对称时，有机铜试剂中的基团一般进攻空间位阻较小的碳原子，而得到相应的醇。,4、金属有机化合物的反应,（3）有机铜化合物,有机锌化合物的反应活性较格氏试剂和有机锂试剂低，易与酰氯反应。有机锌试剂最有用的一个反应是Reformatsky反应，它是用卤代羧酸酯在锌的作用下与醛或酮反应，生成羟基酸酯，或脱水生成，不饱和羧酸酯。反应中的卤代羧酸酯以溴代羧酸酯最为常用。例如:,4、金属有机化合物的反应,(4)有机锌化合物,该反应一般在有机溶剂中进行，常用的有机溶剂有乙醚、四氢呋喃、苯、二甲亚砜等。般来讲，醛的活性比酮大，并且脂肪醛的活性大于芳香醛，但是脂肪醛容易发生自身缩合等副反应。酮能够顺利地进行Reformatsky反应，而空间位阻较大的酮所生成的羟基酸酯易脱水生成，不饱和羧酸酯，或者在键的作用下发生逆向的醇醛缩合。,4、金属有机化合物的反应,(4)有机锌化合物,该反应在有机合成上的意义在于它可使醛、酮的羰基碳上增加两个碳原子。成为醛酮类化合物碳链增长的一种方法。,4、金属有机化合物的反应,(4)有机锌化合物,当一个饱和碳原子上连有硝基、羰基、氰基、酯基、苯基等吸电子基团时，与该碳原子相连的氢原子就具有定的酸性，也就是说这个碳原子被致活了，因此这类化合物叫做活泼亚甲基化合物。活泼亚甲基化合物的反应在有机化学中占有极其重要的地位，通过该反应能有效地形成碳碳键，可以由简单的化合物合成复杂的有机化合物。,5 活泼亚甲基化合物的反应,活泼亚甲基化合物由于吸电子基的吸电子诱导效应，使得碳上的氢具有一定的酸性可以解离而生成碳负离子，这类碳负离子通常称为烯醇负离子，此碳负离子因离域而稳定。下面是一些常见的活泼亚甲基化合物：,5 活泼亚甲基化合物的反应,活泼亚甲基化合物的酸性取决于与之相连的吸电子基团的吸电子效应。这种效应越强，其氢的活性越高。一般来讲吸电子基团的活性强弱次序如下：,5 活泼亚甲基化合物的反应,活泼亚甲基化合物在碱(有时在酸)的作用下作为亲核试剂参与反应，重要的亲核取代反应是活泼亚甲基化合物的烃基化反应和酰基化反应。,5 活泼亚甲基化合物的反应,RL可以是卤代烃、磺酸酯、硫酸酯等烷基化试剂，也可以是酰基化试剂。当R为烃基时，称为烃基化反应；当R为酰基时，称为酰基化反应。,活泼亚甲基化合物的烃基化具有广泛的用途，可用来合成许多类型化合物。烃基化反应所用碱可根据活泼亚甲基化合物上氢原子酸性的大小来选择。常用的碱为金属与醇形成的盐，其中乙醇钠最为常用。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,溶剂的性质对烃基化反应有一定的影响。通常，极性非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及1，2二甲氧基乙烷可显著增加烯醇负离子和烃基化试剂之间的反应速度。这是出于非质子溶剂不与烯醇负离子发生溶剂化作用，因而不会降低烯醇负离于的亲核能力。例如：-乙氧羰基环戊酮的烯醇钠在二甲亚砜中室温下就可顺利进行烃基化反应。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,卤代烃是最常用的烃基化试剂。伯卤代烷、仲卤代烷、烯丙基卤代烷和苄基卤代烷都可以用于烃基化反应，其中烯丙基卤代烷和苄基卤代烷具有较高的反应活性；叔卤代烷很少用于烃基化反应，因为它主要和碳负离子进行消除卤代氢生成烯烃的反应。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,磺酸酯和硫酸酯也是常用的烃基化试剂，由于它们具有比相应卤化物高的沸点，适合于高温条件下的烷基化反应。常用的烷基化试剂的相对反应活性次序如下：,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,此外，环氧乙烷也可作为烷基化试剂，它与活泼亚甲基化合物反应可在活泼亚甲基上引入-羟乙基。例如，丙二酸二乙酯在醇钠的催化下与环氧乙烷反应，得到-(-羟乙基)丙二酸二乙酯，后者经分子内的醇解可得到-乙氧羰基-丁内酯。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,在合成反应中，当所需的双烃基取代物中两个烃基不相同时，要注意两个烃基引入的顺序，以使得到较高纯度和收率的产物。若引入的两个烃基都是伯烷基，应先引入较大的伯烷基，后引入较小的伯烷基；若引入的两个烃基分别为伯烷基和仲烷基，则应先引入伯烷基，再引入仲烷基；若引入的两个烃基都是仲烷基，则应选择活性较大的活泼亚甲基化合物。例如，丙二酸二乙酯的双烃基化反应：,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,被1个硝基或2个以上羰基、酯基、氰基等活化的亚甲基都具有较强的酸性，可以在温和条件下实现烃基化。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,合成上重要的强酸性的活泼亚甲基化合物为丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯和-酮酸酯，它们可以在醇钠和相应的无水醇的溶剂中转变为烯醇负离子，然后同烃基化试剂作用，生成烃基化产物。以下做一简单介绍。丙二酸二乙酯的烃基化 以乙醇钠作为碱性试剂，在乙醇溶液中进行。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,取代的丙二酸二乙酯经水解、脱羧可制备一取代或二取代乙酸。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,丙二酸酯在碱存在下同碘发生作用，得到四元酯的中间产物，再经水解、脱羧生成丁二酸或其衍生物。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,当用溴代替碘时，反应停止在-溴代阶段，所得的-溴代丙二酸酯是合成-氨基酸的重要中间体。,丙二酸酯同，-二溴化物反应，可得到三元或四元酯环化合物。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,乙酰乙酸乙酯的烃基化 与丙二酸酯类似，乙酰乙酸乙酯在醇钠的作用下和烃基化试剂反应也可生成烃基化产物。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,但不同的是，乙酰乙酸乙酯的烃基化产物只有在稀碱的存在下才能水解为相应的酸，然后水解生成取代的丙酮，这一过程称为成酮分解：,乙酰乙酸乙酯从其取代衍生物用浓碱进行水解时发生乙酰基与-碳之间的断裂，产物为乙酸或取代乙酸，这一过程称为成酸分解：,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,-酮的烃基化-二酮的酸性比较强，在乙醇的水溶液或丙酮溶液中金属的氢氧化物或碳酸盐就可使它们变为烯醇盐以进行烃基化。例如：,5 活泼亚甲基化合物的反应,(1)烃基化反应,活泼亚甲基化合物(如乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯等)与酰基化试剂进行碳酰基化反应，可制得1，3二酮或-酮酸酯类化合物。活泼亚甲基化合物的酰基化反应类似于其烃基化反应，在强碱（B）的作用下，活泼亚甲基上的氢被酰基所取代，生成碳酰化产物。其反应历程如下：,5 活泼亚甲基化合物的反应,(2)酰基化反应,乙酰乙酸乙酯与酰氯在无水乙醚中发生碳基化反应得到，二酮酸酯，后者可在一定条件下选择性得分解，得到新的-酮酸酯或1，3二酮衍生物。若，二酮酸酯在氯化铵水溶液中反应，可使含碳较少的酰基被选择性地分解除去，得到另一新的-酮酸酯。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(2)酰基化反应,若，二酮酸酯在水溶液中加热回流，可去掉乙氧羰基，生成1，3二酮衍生物。,5 活泼亚甲基化合物的反应,(2)酰基化反应,烯胺通常由至少含一个-氢的醛或酮和仲胺在酸催化下反应而得。,6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应,醛酮与仲胺加成，首先生成-氨基醇，由于仲氨基上不再有氢原子，故在脱水剂存在下脱水作用发生在-碳上，产生具有CCN结构的烯胺。例如：,6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应,在烯胺分子中，氮原子与C=C键共轭，从而使-碳具有一定的亲核性，能接受烃基化试剂的进攻，形成亚胺正离子中间体，后者经水解脱胺得-烃基酮。,6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应,烯胺和很活泼的烷基化试剂如烯丙基卤化物、苄基卤化物或-卤代羰基化合物反应时，可得到产率较高的碳烷基化合物。例如：,6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应,醛酮经烯胺进行烷基化的优点是：反应条件温和，不需要强碱作催化剂，从而避免了醛酮的自身缩合：此外，不对称酮经过此过程，烃基化高选择性地发生在取代基较少的-碳上。,烯胺也能够与酰基化试剂进行酰基化反应，这是在醛酮的-碳上间接引入酰基得到1，3二羰基化合物的有效方法。常用的酰基化试剂有酰氯、酸酐、氯化氰、氯甲酸乙酯等。,6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应,该方法的优点是副反应少，反应中不需加其他催化剂，因而可以避免碱催化下可能发生的醛酮的自身缩合反应。,不对称酮与胺反应优先生成取代基较少的烯胺，在进行酰基化反应时主要得到在不对称面取代基较少的-碳上引入酰基的化合物。,6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应,缩合反应的涵义很广泛，凡是两个或两个以上的分子通过反应生成一个较大分子同时失去一个小分子(如水、醇、盐)的反应，或在同一个分子内部发生分子内反应形成一个新的分子的反应，都可称为缩合反应。缩合反应是有机合成中形成分子骨架的重要反应类型之一，能够提供由简单有机物合成复杂有机物的许多合成方法。,7 缩合反应,（1）甲醛与含-氢的脂肪醛、酮之间的缩合甲醛不含-氢，它不能自身缩合，但甲醛分子中的羰基却可与含-氢的醛、酮进行交叉羟醛缩合，生成-羟基醛、酮或脱水物，不饱和醛、酮，产物的产率较高。,7 缩合反应,(2)Darzen反应 醛或酮与-卤代酸酯在碱催化下缩合生成，环氧羧酸酯的反应称为Darzen缩合。,7 缩合反应,在-卤代酸酯方面，常用-卤代酸酯，有时也用-卤代酮进行类似反应。,7 缩合反应,Darzen缩合的产物，环氧酸酯经水解、脱羧可以转化成比原有反应物醛、酮增加个碳原子的醛酮。,7 缩合反应,芳香醛或不对称酮与-羟基取代的卤乙酸酯反应，则优先生成-碳为较大的取代基与酯基成反式的产物。,(3)C1aisen缩合反应 羧酸酯在碱性催化剂作用下与含有活泼亚甲基的羰基化合物缩合生成-羰基化合物的反应，总称为C1aisen缩合反应。,7 缩合反应,其中R可以是氢、烃基、芳基或杂环基，R2为任意有机基团。反应常用的催化剂有RONa，NaNH2，NaH等。Claisen缩合是制备-酮酸酯和-二酮的重要方法。,酯酯缩合 酯酯缩合可以分为酯的自身缩合和酯的交叉缩合两类。a酯的自身缩合 酯的自身缩合是指含有-氢的相同酯之间的缩合，产物为-酮酸酯。例如两分子的乙酸乙酯在无水乙醇钠的作用下缩合，生成乙酰乙酸乙酯。,7 缩合反应,b酯的交叉缩合 不同的酯发生缩合反应时，若两种酯均含活泼氢，则理论上可得4种不同产物，没有实用价值；若其中一种酯不含-氢，则缩合时有可能生成单一产物。常用的不含-氢的酯为甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸酯等。例如：,7 缩合反应,酯酮缩合 酯酮缩合的机理与酯酯缩合类似。如果反应物酯与酮均含-氢，且酮的活性强，则在碱性催化剂作用下更容易形成碳负离子，可能会产生酮自身缩合产物；若酯的活性比酮强，酯易形成碳负离子，则可能发生酯的自身缩合和Knoevenagel反应，因此，不含活泼-氢的酯与酮之间的缩合，则容易得到纯度较高的单一产物。例如：,7 缩合反应,（4）Michael反应 活性亚甲基化合物与，不饱和羰基化合物在碱的催化下发生的缩合反应称为Michael缩合反应。此反应在有机合成上极为重要。反应中常用的活性亚甲基化合物为丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、氰乙酸酯、硝基烷类等，常用，不饱和羰基化合物有，烯醛（酮）类、，烯氰类、，不饱和硝基化合物等。,7 缩合反应,Michael反应中碱催化剂种类较多，可用有机碱如醇钠(钾)、季铵碱、二乙胺和硝基化合物、哌啶、氨基钠等，无机碱如氢氧化钠(钾)。例如：,7 缩合反应,碱催化剂的选择一般取决于反应物活性大小及反应条件。对于活性较高的反应物，常用较弱的碱如六氢吡啶作催比剂，它的优点是副反应少，但是反应速度较慢。而对于活性较低的反应物，则需要选择强碱作催化剂。,对于活性较低的反应物，则需要选择强碱作催化剂。,7 缩合反应,，-不饱和酮与丙二酸酯发生Michael加成后，在醇钠过量的情况下可发生分子内Claisen缩合，生成己二酮类化合物。,7 缩合反应,(5)Mannich反应 含活泼氢的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，结果活泼氢原子被胺甲基所取代，这一反应称为Mannich反应，也称为胺甲基化反应。氨或胺一般以其盐酸盐的形式参与反应，得到的产物-氨基羰基化合物称为Mannich碱。,7 缩合反应,例如,7 缩合反应,Mannich反应一般在水、醇或醋酸溶液中进行，反应时需加少量酸以保持反应介质的酸性。常用的含活泼氢的化合物为醛、酮、羧酸酯、硝基烷烃、腈以及炔烃、酚及某些杂环化合物等。常用的胺为二级胺，如二甲胺、二乙胺、六氢吡啶等。甲醛可以用甲醛水溶液、三聚或多聚甲醛，此外还可用其他活性较大的醛，如乙醛、苯甲醛等。,Manich反应在有机合成上是非常有用的，它不仅可以制备C胺甲基化合物，Manich碱还可以作为合成中间体。Manich碱或其相应的季铵盐受热易分解，生成不饱和羰基化合物，后者在镍催化作用下可加氢还以为比原来反应物增加一个碳原子的同系物。,7 缩合反应,碳-碳双键的形成,1、消除反应2、Wittig反应3、缩合反应,碳碳双键可通过消除反应、羰基烯化反应(Wittig反应)、缩合反应等生成。1 消除反应 消除反应是指从一个有机化合物分子中脱去两个原子或基团的反应，它是有机合成中应用非常广泛的类反应。包括-消除、-消除、-消除和1，4消除等，其中-消除是合成烯烃的重要反应。-消除是指从相邻的两个碳原子上脱去两个原子或基团形成重键的反应。,2.4.2 碳-碳双键的形成,1 消除反应,(1)卤代烃脱卤化氢(2)醇的脱水(3)-卤代醇消除次卤酸(4)邻二卤化物脱卤(5)羧酸酯的热解,(1)卤代烃脱卤化氢 卤代烃经碱的醇溶液作用可以脱去卤化氢形成烯烃的常用方法之一。但由于反应可以按多种历程进行，并且受试剂、溶剂等的影响，往往获得较复杂的混合产物。,2.4.2 碳碳双键的形成,反应中常用的碱性试剂有碱金属氢氧化物的醇溶液(乙醇钠的乙醇溶液、叔丁醇钾的叔丁醇溶液)和有机碱(三乙胺、吡啶、喹啉)等。,不同卤代烃脱HX的活性顺序为：叔卤代烷仲卤代烷伯卤代烷。卤代烃脱卤代氢的消除反应遵循查依采夫规则，即优先生成热力学稳定的多取代烯烃。例如：,2.4.2 碳碳双键的形成,若-碳上连有空间位阻较大的基团，则优先生成少取代烯烃。,2.4.2 碳碳双键的形成,卤代烃脱卤化氢反应具有一定的立体选择性，般为反式消除。例如：1溴1，2二苯基丙烷有两对对映体，其中一对只产生顺式烯烃，而另 一对只产生反式烯烃。,对于环状化合物，如环己烷衍生物，其立体选择性更加明显，一般倾向于反式消除。,2.4.2 碳碳双键的形成,近年来出现了一些优良的有机碱试剂，如氮双环4.3.05壬烯(简称DBN)。它们具有反应条件温和、选择性好、产率高的特点，能够使用普通碱试剂难以进行的反应得以完成。例如，用吡啶或喹啉不能使氯代酯脱卤化氢，而用DBN在90共热即可顺利生成烯炔酯。,2.4.2 碳碳双键的形成,(2)醇的脱水 醇的脱水也是合成烯烃的重要方法。常用的脱水剂有酸(硫酸、磷酸、草酸)、碱(氢氧化钾)、盐(硫酸氢钾)、无机酰卤(亚硫酰氯、三氯氧磷)。其中酸催化脱水应用最为普遍，醇的脱水速度次序为；叔醇仲醉伯醇。仲醇与叔醇的脱水仍然符合查依采夫规则。,2.4.2 碳碳双键的形成,某些醇的酸催化脱水可发生Wagner-Meerwein重排，例如：,2.4.2 碳碳双键的形成,硫酸氢钾也是常用的脱水剂，适用于苯乙烯类化合物的合成。,近年来出现了一些高效、高选择性的非质子性试剂，如二甲亚砜(DMSO)和六甲基磷酰胺(HMPA)等。它们能够提高烯烃的产率，适用于有空间位阻的烯烃的合成，例如：,2.4.2 碳碳双键的形成,醇亦可进行气相催化脱水。可将醇蒸气通过350400的催化剂进行脱水，常用的催化剂为Al2O3和ThO2等。般来讲，采用Al2O3催化脱水主要生成多取代烯烃，而采用ThO2作催化剂则主要生成少取代烯烃，这就提供了种合成末端烯烃的方法，例如：,2.4.2 碳碳双键的形成,(3)-卤代醇消除次卤酸-卤代醇与2价锡化合物、2价钛化合物或与锌乙酸作用，可消除次卤酸生成烯烃，其中-碘代醇的产率最好。,2.4.2 碳碳双键的形成,此反应也具反式消除的特点，因此选择适当的-碘代醇可立体选择地合成一定构型的烯烃。,(4)邻二卤化物脱卤 邻二卤化物在脱卤剂作用可以脱去卤素生成烯烃。常用脱卤剂为：锌粉在甲醇、乙醇或乙酸中，钠在液氨溶液中，此外还有2价铬、2价钛、2价钒及烃基锂、二烷基铜锂等。,2.4.2 碳碳双键的形成,(5)羧酸酯的热解 羧酸酯的热解常在300500的高温下进行，一般不需要其他反应试剂和溶剂，产物的收率较好。且易于提纯。在合成中常用醋酸酯，也可用硬脂酸酯、芳香酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。,2.4.2 碳碳双键的形成,羧酸酯的热解是合成烯烃的重要方法，它提供了由醇合成烯烃的另一途径。与醇的直接消除不同，羧酸酯热解主要生成取代基较少的烯烃，一般没有异构化、重排等副反应。,2.4.2 碳碳双键的形成,羧酸酯的热解现在公认为通过环状平面过渡态，进行顺式消除。,2.4.2 碳碳双键的形成,例如：,由于1位氢与乙酰氧剂互成异侧，不能消除，故得不到()，而3位同侧氢原子可与乙酰氧基消除得(),2Wittig反应 磷叶立德与醛、酮作用生成烯烃和氧化三苯基磷的反应称为Wittig反应或羰基烯化反应。这是合成长链烯烃的一种非常重要的方法。通式为：,2.4.2 碳碳双键的形成,磷叶立德是Wittig反应的重要中间体，称为Wittig试剂。,除醛、酮以外，酯也可进行Witti反应。一般情况下，醛的反应活性比酮高，酯的反应最慢。利用羰基不同的活性可进行选择性反应。例如：一个羰基酸酯和磷叶立德反应，首先是酮的碳基反应，变成碳碳双键。,2.4.2 碳碳双键的形成,磷叶立德与羰基化合物反应合成烯烃具有许多优点。第一个优点是产物中所生成的碳碳双键处于原来羰基的位置，没有其他双键位置不同的异构体，并且可以制得能量上不利的环外双键化合物。例如：,2.4.2 碳碳双键的形成,第二个优点是，-不饱和羰基化合物反应时不发生l，4加成，因此双键位置较固定，适合于萜类、多烯类化合物的合成。例如维生素A1乙酯的合成：,2.4.2 碳碳双键的形成,第三个优点是反应具有一定的立体选择性。利用不同的试剂，控制一定的反应条件，可获得一定构型的产物。般地讲，在非极性溶剂中较稳定的磷叶立德以反式烯烃为主产物；而不稳定的磷叶立德其立体选择性较差，通常生成顺反异构体的混合物。,2.4.2 碳碳双键的形成,3缩合反应(1)醛酮自身缩合 含有-活泼氢的醛或酮，在碱或酸的催化下与另一分子的醛或酮发生反应，生成-A羟基醛或酮，或进一步脱水生成，-不饱和醛或