痛风的诊治进展ppt课件.ppt

痛风的诊治进展,姜波 2007年11月,30年痛风史的80岁男性-N ENGL J MED，2005,中华风湿病学2004年版 蒋明主编,痛风临床表现,无症状性高尿酸血症急性痛风性关节炎痛风石及慢性痛风性关节炎痛风性肾病：尿酸钠盐肾病：慢性进行性间质性肾炎，晚期肾衰 尿酸结石：40%尿路结石 急性尿酸性肾病：血尿酸突然升高，尿酸结晶沉积在肾小管严重阻塞尿路，导致急性肾衰,痛风诊断1981年ACR标准,1 关节液中有特征性尿酸盐结晶，或2 偏振光显微镜有尿酸盐痛风石，或3 符合12 条中6条：急性关节炎发作1次以上；1天内炎症反应达到高峰；单关节炎发作；关节发红；单侧第一跖趾关节肿胀或疼痛；,痛风诊断1981年ACR标准,单侧跗骨关节炎发作；可疑或证实的痛风石；高尿酸血症；影像学证实的不对称关节内肿胀；影像学证实的不伴侵蚀的骨皮质下囊肿；关节炎发作时关节液微生物培养阴性,痛风诊断1985年Holmes标准,具备以下1条者：滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有效者,痛风治疗,一般治疗：避免高嘌呤饮食，严格戒酒，多饮水2000ml急性期：秋水仙碱：较小剂量+NSAID非甾体抗炎药：消炎痛应用最广，保泰松、激素或ACTH间歇期和慢性期：排尿酸药：丙磺舒、苯磺唑酮、痛风利仙抑制尿酸生成药：仅有别嘌呤醇，100mgbid-tid，600mg无症状高尿酸血症：一般不需治疗需使用降尿酸药：有症状、家族史；尿酸排泄量高；食物控制无效,2007年6月EULAR痛风指南,2007年6月发表于Ann Rheum DisEULAR：欧洲13个国家的20位专家提出以偱证医学为基础检索数据库：Medline、EMBASE、CINAHL、SCI等近50多年来的文献,2007年EULAR痛风诊断,1、急性发作时，出现严重疼痛、肿胀、触痛，在612h内迅速进展达高峰，尤其是出现红斑，这些均高度提示有晶体炎症存在，但对痛风诊断不特异2、对于有典型痛风表现的患者，如痛风复发同时出现高尿酸血症，单一的临床诊断可能是相当精确的，但若未检出尿酸盐晶体则不能确诊3、在滑液中检出尿酸单钠（MSU）晶体或结节抽吸物呈现阳性，则可确诊为痛风4、建议对未确诊的炎性关节的所有滑液样本进行常规的MSU晶体检测,2007年EULAR痛风诊断,5、在痛风间歇期，在无症状的关节检测出MSU晶体可确诊痛风6、痛风和败血症可同时存在；若疑有败血症关节炎时，即使检出MSU晶体，也应进行革兰氏染色和滑液培养7、血清尿酸是痛风最重要的危险因素，但血清尿酸水平不能确诊痛风或排除痛风的诊断，正如许多有高尿酸血症的人并未发展为痛风，在急性发作期血清尿酸水平可能正常,2007年EULAR痛风诊断,8、对部分痛风患者应检测其肾尿酸排泄物，尤其是有早发痛风家族史的患者（发病年龄25岁）或有肾结石的患者9、虽然影像学检查有助于鉴别诊断和显示慢性痛风的典型特征，但对早期和急性期痛风的确诊无益10、应评估痛风的危险因素和相关的并存病，包括代谢综合征的一些特征（肥胖、高血糖症、高脂血症和高血压）,EULAR对于痛风诊断意见的特点,1、反复强调了尿酸单钠晶体为诊断的必要条件和充分条件，有无临床症状不能决定诊断，只要有和必须有尿酸晶体才能诊断；2、单以血尿酸不能确定或排除痛风的诊断；3、影像学检查不能用于早期和急性期的痛风诊断；4、需要评估痛风的危险因素,2007年EULAR痛风治疗,1、痛风的最佳疗法应联合药物和非药物治疗两种模式，确定合理的治疗方案应依据：（重点推荐）a 特异性危险因素血清尿酸盐水平、急性发作史、影像学征象；b 临床所处的阶段急性期痛风/痛风复发(目标是使症状迅速缓解）、间歇期痛风、慢性痛风石痛风（目标是减少组织的尿酸水平，使沉积的晶体溶解，预防新的尿酸钠盐结晶的形成）；c 一般性危险因素年龄、性别、肥胖、酒精消费量、升高尿酸药物、药物相互作用（如秋水仙碱不能和红霉素或环孢素合用）、并存病（尿路结石患者避免使用促尿酸排泄药）非药物治疗如冰袋减轻疼痛,2007年EULAR痛风治疗,2、患者教育和适当改变生活方式的建议（如肥胖患者减轻体重，注意日常饮食，减少酒精尤其是啤酒的摄入量）是痛风治疗的核心策略之一3、应减少发病相关的危险因素（如高脂血症、高血压、高血糖症、肥胖和吸烟），这可作为痛风治疗的重要策略之一4、痛风急性发作全身治疗的一线药物为秋水仙碱和/或NSAID（临床实验发现两者疗效相同，无直接对比实验）；若无禁忌症，NSAID是方便而易于接受的选择（不同NSAID疗效相似，为避免胃肠道副反应，需服用胃保护剂或COX-2选择性抑制剂）,2007年EULAR痛风治疗,5、大剂量的秋水仙碱可致不良反应，对于一些急性期痛风患者使用小剂量（0.5mg tid)就有效（尚缺乏实验证据）6、关节腔内抽吸治疗和注射长效类固醇的疗法对痛风急性发作安全而有效（严重单关节炎或其他药无效）；7、对反复急性发作、关节病、痛风石或有痛风影像学改变的痛风患者应使用降尿酸药物治疗；8、降尿酸治疗目标为促进尿酸盐结晶溶解和阻止晶体形成；可通过控制血尿酸水平在其饱和点以下(360mol/L或6mg/dl)实现,2007年EULAR痛风治疗,9、别嘌呤醇降尿酸有效,起始剂量100mg/d,若有效逐渐增加剂量，每24周增加100mg;有肾功能障碍的患者必须适当调整剂量；若出现毒性反应，选择其他黄嘌呤氧化酶抑制剂(奥昔嘌醇、巯异嘌呤、febuxostat）、促尿酸排除剂或别嘌呤醇脱敏治疗（仅适用于疹轻微患者)别嘌呤醇超敏综合征：红斑剥脱性皮疹、发热、肝损、嗜酸粒细胞增多、肾功能恶化,别嘌呤醇剂量每增加100mg/d，血尿酸降低1mg/dl，即60umol/L,与固定剂量（300mg/d)相比，递增剂量可能有利之处：减少急性发作率；减少副反应发生率；剂量个体化,2007年EULAR痛风治疗,10、对于肾功能正常的痛风患者促尿酸排除剂如二丙苯磺胺（丙磺舒1-2g/d）和苯磺唑酮（400mg/d）能用作别嘌呤醇的替代药(降尿酸弱于别嘌呤醇），尿石病患者慎用；苯溴马隆（痛风利仙）可用于轻到中度的肾功能不全患者（100-200mg/d降尿酸强于别嘌呤醇），但有一定肝毒性；11、降尿酸治疗开始的数月，因尿酸急剧波动，推荐使用秋水仙碱（0.51mg/d）和/或NSAID（具有胃保护作用的才可使用）预防痛风急性发作（特别是结晶负荷多的患者，还需注意副反应）；12、若痛风出现与利尿剂治疗叠加，尽可能终止使用利尿剂；对高血压和高脂血症患者，氯沙坦（科素亚）和非诺贝特（力平脂）有一定的促尿酸排除作用,EULAR对于痛风治疗意见的特点,1、强调非药物治疗包括生活方式、饮食教育、避免升尿酸药物、饮酒、饮食等2、注意并存病：高血压、高血脂的治疗2、秋水仙碱为急性发作治疗的一线药物，小剂量3、预防性药物的使用4、降尿酸药物长期应用，小剂量起始，目标为尿酸小于360mol/L,英国痛风治疗回顾-Ann Rheum Dis 2007,“Concordance of the management of chronic gout in a UK primary-care population with the EULAR gout recommendations”,Ann Rheum Dis 2007,目的:回顾性随访痛风患者，评价英国慢性痛风患者的治疗和EULAR痛风指南的符合情况结果:别嘌呤醇是唯一使用的降尿酸药，30%的患者在使用，其中70%患者服用的剂量为300mg/d别嘌呤醇使用者的血尿酸水平低于未使用者(318vs434 mmol/l)，血尿酸360 mmol/l的患者在别嘌呤醇组明显减少(23%vs75%).仅有2名预防性服用秋水仙碱或NSAID结论:慢性痛风的治疗经常不理想，很少与EULAR指南相符，很少患者调整生活方式,仅少数患者服用别嘌呤醇；未使用别嘌呤醇患者常常有持续高尿酸血症，使用者也发现有高尿酸血症，提示其剂量可能需要超过每日300mg.,Ann Rheum Dis 2007,讨论:别嘌呤醇使用患者，痛风控制也不理想，约10年的治疗周期内，1/3的服用别嘌呤醇的患者发作急性痛风未发现患者对别嘌呤醇有明显的高敏反应,2007年5月英国风湿学会（BSR）痛风指南,British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout Rheumatology 2007,2007 BSR-急性痛风治疗,(1)制动受累关节(C)，即时给予消炎止痛药治疗，持续12周(A）；(2)无禁忌症时，可以选择口服最大剂量的起效迅速的NSAIDs(A)；(3)存在消化道溃疡、出血或穿孔危险的患者，在正规使用NSAIDs和昔布类（如西乐葆）同时，需使用胃保护剂(A)；(4)秋水仙碱可有效地代替NSAIDs，但起效慢于NSAIDs(A)；为减少副反应（特别是腹泻）的发生率，秋水仙碱的治疗剂量为0.5mg bdqds(C)；,2007 BSR-急性痛风治疗,(5)别嘌呤醇在急性发作期不应使用(B)，但对于已服用别嘌呤醇的患者,应继续服用，按常规处理急性发作(A)；(6)阿片类镇痛剂可作为辅助用药(C)；(7)关节内注射皮质激素对急性痛风性单关节炎高度有效(B)，对于不能耐受NSAIDs或对其他治疗抵抗的患者，关节内注射、口服、肌注、静脉注射皮质激素是有效的(A)；(8)如果利尿药被用于治疗高血压，应考虑换用其他降压药，但对于心衰患者，不应停用利尿药(C).,2007 BSR-饮食、生活方式、非药物治疗,(1)在体重超重患者，应尝试通过饮食控制达到理想体重(B),但应避免 crash dieting(B)和高蛋白、低碳水化合物(Atkins-type)饮食(C)；(2)鼓励食用脱脂牛奶和/或低脂酸奶、大豆、植物蛋白和樱桃(B)；(3)应限制高嘌呤饮食和红肉(B)，避免食用肝、肾、贝类、虾蟹和酵母膏(B),限制总蛋白摄入量(C)；(4)痛风患者和有尿路结石病史的患者建议每日饮水大于2L(B)并避免脱水(C)；反复发作结石的患者应考虑使用枸橼酸钾(60 毫当量/天)碱化尿液(B)；,2007 BSR-饮食、生活方式、非药物治疗,(5)酒精摄入应限制在每周小于21 unit(男)和14 unit(女)(B),鼓励患者每周至少3天不饮酒(C)，淡啤酒、烈啤酒和高度葡萄酒最好避免(C)；(6)劝说患者不要在无医师指导下使用草药remedies(C)；(7)抬高受累关节，暴露于凉爽的环境中(C)，Bed cages(C)和冰袋(B)可有效辅助治疗；(8)避免关节外伤(B)和激烈的体育锻炼(B)，但鼓励适度的功能锻炼(B).,2007 BSR-复发、间歇期和慢性痛风,(1)血尿酸应控制低于300mol/l(C)；(2)在uncomplicated痛风，如果1年内发作第二次或更多次，应开始使用降尿酸药物治疗(B)；(3)痛风石(C)、肾功能不全(B)、尿酸石和痛风(B)、需要使用利尿剂(B)的患者应使用降尿酸药物；(4)炎症控制12周后才能开始使用降尿酸药物(C)；(5)对于复发的uncomplicated 痛风的长期治疗正规方案为：别嘌呤醇起始量50100 mg/天，每数周增加50100 mg，如果必要需根据肾功能结果调整剂量，直到达到治疗目标(血尿酸 300mol/l)，极量为900mg(B)；,2007 BSR-复发、间歇期和慢性痛风,(6)促尿酸排除剂应作为尿酸排泄减弱、对别嘌呤醇抵抗或不能耐受的患者的二线治疗药(B)，肾功能正常患者首选苯磺唑酮(200800mg/天)，轻/中度肾功能不全患者首选苯溴马隆（痛风利仙）（50200 mg/天)(B)；(7)在别嘌呤醇或促尿酸排泄药治疗起始后，同时使用秋水仙碱0.5mg bd,并持续到6月(A)；在不能耐受秋水仙碱时，且无用药禁忌症时可替代用一种NSAID或Coxib,但NSAID或Coxib的疗程应低于6周(C)；(8)低剂量阿司匹林(75150 mg/天)对血尿酸无作用，可作为心血管病的预防用药(B)，但止痛剂量的阿司匹林(6002400 mg/day)减少尿酸的排泄，应避免使用(B).,2007 BSR痛风治疗的推荐重点,强调急性痛风发作的即刻治疗急性发作时NSAID最大剂量急性发作时秋水仙碱小剂量0.5mg bdqds强调胃保护剂的使用已服用别嘌呤醇的患者,不能停用皮质激素有效饮水；限蛋白、酒精、利尿剂、阿司匹林；用枸橼酸钾尿酸控制低于300mol/l促尿酸排除剂二线使用间歇期预防用小剂量秋水仙碱或NSAID,BMJ（英国医学杂志）2006年6月,Clinical review“Diagnosis and management of gout”,BMJ 2006-痛风诊断,受累关节液中检测出尿酸盐结晶是金标准 需排除感染性关节炎痛风急性发作时血尿酸可能降低,BMJ 2006-痛风治疗,一、急性痛风NSAID：吲哚美辛（消炎痛）最常用；吲哚美辛和依托考昔（COX-2抑制剂）疗效类似秋水仙碱：小剂量0.5mg q8h糖皮质激素：比NSAID、秋水仙碱更有利局部处理：冰敷、制动,BMJ 2006-痛风治疗,二、预防复发-降尿酸药偶发痛风患者，预防治疗的弊可能大于利每年发作两次以上、有痛风结节和放射线改变的患者，应预防用药急性发作时不应使用降尿酸药物在降尿酸治疗前3个月，应使用秋水仙碱和NSAID，防止急性痛风发作降尿酸目标：0.36mmol/l无症状高尿酸血症无需治疗,BMJ 2006-痛风治疗,黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇：需小于900mg qd,血浓度需低于0.36mmol/L，肾功能不全的应小于300mg qdFebuxostat：即将上市，比别嘌呤醇更有效降低血尿酸，不能防止急性痛风复发促尿酸排泄药：苯磺唑酮：阻止肾小管对尿酸的重吸收，增加尿路结石危险，不适于肾功能不全和尿酸清除率高的患者秋水仙碱：证明在别嘌呤醇治疗6月内减少了急性发作 NSAID：被用于预防氯沙坦（科素亚）和氟苯布洛芬（风平片）：可能降低血尿酸,American Academy of Family Physicians 2007,Gout:An Update,推荐重点,急性痛风一线药为NSAID或激素，秋水仙碱为二线药，也可用短效阿片,降尿酸治疗必须在急性发作完全缓解46周后开始降尿酸疗药物剂量逐渐升高，直至血尿酸达到目标降尿酸开始后，秋水仙碱0.61.0mg/d持续36月降尿酸治疗过程中急性发作时不停药别嘌呤醇为降尿酸一线药促尿酸排泄药为二线药，作为别嘌呤醇替代药，也可合用治疗顽固高尿酸血症,华法令,高敏综合征死亡率20%,也提出了氯沙坦、非诺贝特、Rasburicase的降尿酸作用,美国痛风治疗调查-J Rheumatol 2006,A Survey of Current Evaluation and Treatment of Gout,J Rheumatol 2006,调查答卷来自518位美国风湿病学家，迄今最大规模调查80%对首诊怀疑痛风患者予晶体检查，33%查24h尿尿酸 64%对急性痛风患者采用联合治疗：NSAID+关节内激素；NSAID+口服激素；NSAID+口服秋水仙碱，单用最常用NSAID（77%)，其他如关节腔注射激素（47%）、口服强的松（42%）、秋水仙碱（37%）、肌注得宝松（11%）、肌注ACTH（5%）对于肌酐升高（2.2mg/dl)的急性发作，最常用关节腔内激素或口服激素,J Rheumatol 2006,别嘌呤醇用于78%肾功能正常患者和86%的肾功能不全患者无症状高尿酸血症降尿酸药使用率为4%，2次和3次发作后使用率分别为59%和34%降尿酸药在急性发作后843天（平均20天）后开始使用90%在开始使用降尿酸药时使用预防性药物，秋水仙碱占82%，NSAID占35%预防治疗者急性发作率比非预防治疗者低（42%减至15%）预防治疗的平均疗程为18周（234周）91%风湿病学家医嘱终生降尿酸，9%降尿酸治疗6年84%风湿病学家认为降尿酸目标为6mg/dl,文 献 总 结,新型降尿酸药,Febuxostat 黄嘌呤酶抑制剂，抑制尿酸生成 降尿酸强于别嘌呤醇，不能避免急性发作和痛风石Fenofibrate（非诺贝特，力平脂）降脂药，促肾脏尿酸清除 快速、可逆降尿酸 无副作用、可避免急性发作（优于别嘌呤醇）辅助用或单独用Rasburicase（拉布立酶)尿酸氧化酶，催化尿酸转化为水溶性强的代谢物 降尿酸强于别嘌呤醇，缩小痛风结节 适用于严重痛风或痛风石 无副作用，无痛风急性发作,Febuxostat-New England Journal of Medicine 2005,Febuxostat是新型有效的黄嘌呤酶抑制剂比别嘌呤醇更有效降低血尿酸，但不改善痛风的临床症状双盲随机，持续1年760名美国成人，多数超过50岁，有痛风和高尿酸血症（585mol/l)80mg或120mg/日febuxostat；300mg/日别嘌呤醇 持续52周62%120mgfebuxostat,53%80mgfebuxostat,21%别嘌呤醇组患者治疗最后3月的血尿酸小于357mol/l临床表现相似，三组均出现痛风石，每组2/3至少急性发作1次副反应相似，120mgfebuxostat的患者撤出率多于别嘌呤醇组(98/251 v 66/254,P=0.003），最常见肝损(7/251服用120mgfebuxostat，1/254 服用别嘌呤醇）结论：Febuxostat可替代别嘌呤醇，但临床疗效不明显优于后者，远期安全性有待观察,Fenofibrate-Rheumatology 2003,Fenofibrate（非诺贝特）enhances urate reduction in men treated with allopurinol for hyperuricaemia and gout为降脂药，降低甘油三酯、LDL，升高HDL10个男性患者(3874岁)有慢性痛风石或反复急性发作痛风伴高尿酸血症，治疗前别嘌呤醇每日300900mg至少治疗3月开放性交叉研究，别嘌呤醇在研究中持续服用评价时机：(i)治疗初始；(ii)非诺贝特200mgqd治疗3周；(iii)非诺贝特撤药后3周治疗3周，血尿酸降低19%(0.37vs0.30mM/L)，撤药3周后此疗效消失(0.30vs0.38mM/L)尿酸清除率升高了36%(7.2vs11.4ml/min）,肌酐清除率不变，胆固醇和甘油三酯降低无一患者急性发作痛风结论：在应用别嘌呤醇基础上，非诺贝特对高尿酸血症痛风患者具迅速可逆的降尿酸作用，是治疗高尿酸血症和预防痛风的潜在新药,特别是对伴有高脂血症和常规降尿酸药抵抗的患者,Rasburicase-Nephrol Dial Transplant，2005,尿酸氧化酶，或尿酸酶是一种peroxisomal肝酶，催化尿酸氧化成水溶性更强（10倍）的尿囊素，从尿中排出是很多哺乳动物的内源酶，但不存在于人类,Rasburicase-Nephrol Dial Transplant，2005,Rasburicase(SR29142),重组尿酸酶，被随机实验证明在急性肿瘤溶解综合征中的降尿酸作用优于别嘌呤醇但少有报道提到尿酸酶对严重痛风石痛风（tophaceous gout）的治疗作用，有提到尿酸酶使对别嘌呤醇抵抗患者的痛风结节缩小（Artritis Rheumatol 2000）此文一例严重痛风石导致肾衰，8年前肾移植的33岁女性患者，肾功能维持正常，肾衰时至今有高尿酸血症，在激素和秋水仙碱作用下每年发作812次痛风，因过敏未用别嘌呤醇过去6年里，痛风石严重沉积在所有指、趾关节，多次外科手术仍反复沉积，因感觉缺失而失去功能,Rasburicase-Nephrol Dial Transplant，2005,尿酸酶 SR29142，0.15mg/kg 体重，每两周静脉注射 治疗最初6个月，血尿酸在治疗第1周由850mM降低至低于50mM，下一次治疗前逐步升高 治疗后3年，每月静注1次，尿酸由850mM降至658mM 痛风结节（tophi）显著缩小，功能明显回复 血尿酸降低伴随小便尿酸清除的下降，提示与肾脏的尿酸清除无关，可能与尿酸代谢物的清除有关 良好耐受，无副反应，仅开始2个月偶有多关节的轻度炎症，当剂量减低和用药间隔延长后炎症消失 治疗期间无痛风急性发作结论：尿酸酶可能是治疗严重难控制痛风的新型药物,治疗前,治疗前,治疗后,治疗后,抗TNF-Ann Rheum Dis 2004;63,TNF在痛风关节炎患者中活性增强Clin Exp Immunol 2004;137，浓度增加Arthritis Rheum 2000;43在降尿酸基础上使用Etanercept，对NSAID、糖皮质激素和阿片类均无效的难治性痛风性关节炎有效,减少急性发作,此患者对别嘌呤醇和痛风利仙过敏秋水仙碱、双氯酚酸钠、甲强龙和阿片类治疗无效益赛普25mg biw 皮下,谢 谢！,