稳定性冠状动脉疾病血胆固醇管理.ppt

2013-05-02,稳定性冠心病患者的血胆固醇管理,-1-,新指南定义的SCAD患者概念更广泛,除ACS之外，其他很多阶段的CAD都属于SCAD:1，稳定性心绞痛及伴有其他可能与冠脉疾病相关的症状：如呼吸困难等。2，之前有症状的已知阻塞性或非阻塞性CAD患者，治疗后无症状但需要定期随访3，自我首次报告症状但病情已处于慢性稳定状态（例如因为采集病史发现类似症状已存在数月）,新指南适用范围涵盖：从无症状患者到ACS后稳定期患者,European Heart Journal:doi:10.1093/em heartj/eht 296.,危险评估,二级预防,临床评估、左心室功能评估、负荷试验及冠状动脉造影检查结果综合判断,首要目标：预防心肌梗死和死亡；次要目标：减轻心绞痛症状，改善缺血,二级预防是冠心病治疗的基础药物应用控制危险因素，其中高血脂是重要危险因素,-3-,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2010慢性稳定性冠心病管理中国共识,稳定性冠心病的管理：,偱证证实：他汀是冠心病防治的基石,LDL-C：mg/dl(mmol/L)-原文中未提及,Lancet 1994;344(8934):1383-89;Lancet 2002;360(9326):7-22;N Engl J Med 1998;339(19):1349-57;N Engl J Med 1996;335:1001-9.;JAMA.2002,287(24)3215-22.,循证证据推动指南进展,NCEP ATPII,JAMA.1993;269:3015-3023.NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497.NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-239.,-5-,中国血脂指南对稳定性冠心病的治疗建议,-6-,2007 中国血脂异常防治指南,2011年ESC/ESH血脂异常治疗指南推荐：,极高危患者,高危患者：LDL-C目标值2.5mmol/l（-100mg/dl）,极高危：确诊的心血管疾病，（如通过侵入或非侵入性检查诊断的CAD，陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建术、缺血性卒中和外周动脉疾病，2型糖尿病，I型糖尿病伴靶器官损害，中重度CKD或SCORE评分 10%,高危：单个危险因素明显提高，（如家族性血脂异常和严重高血压）；SCORE评分5-10%。如冠脉造影，核医学成像，负荷超声心动图，超声发现颈动脉斑块,Reiner Z et al.European Heart Journal.2011;32(14):1769-1818.,预防心血管事件：指南对于他汀类药推荐更积极,2011 ESC/ESH血脂异常指南强调：SCAD患者启动他汀治疗，不考虑基线LDL-C水平,已确认的CAD患者发生心血管事件的风险非常高，无论LDL-C水平，均应考虑他汀治疗，LDL-C目标50%,2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南（以下简称新指南，下载地址http:/,美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会（AHA）与美国心肺血液研究所（NHLBI）联合制定的2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南（以下简称新指南，下载地址http:/）于近期公布，指南英文全文在线发表于11月12日的循环（Circulation）杂志和美国心脏病学学会杂志（JACC）。,2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南（以下简称新指南，下载地址http:/,新指南的最大变化为取消低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的推荐目标，即对合并有心血管疾病的患者不再推荐LDL-C低于100mg/dL或70mg/dL的达标值和理想值,2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南（以下简称新指南，下载地址http:/,伴有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者LDL-C190 mg/dL，包括家族性高胆固醇血症患者糖尿病患者，年龄4075岁、LDL-C介于70189mg/dL之间、无动脉粥样硬化性心血管疾病证据，无心血管疾病或糖尿病证据但LDL-C介于70189 mg/dL之间且动脉粥样硬化性心血管疾病10年风险7.5%的患者，,2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南,新指南确定了适当他汀类药物治疗的四组一级和二级预防患者，并要求临床医生专注于减少此类患者的心血管疾病事件：,2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南（以下简称新指南，下载地址http:/,强调以高-中-低强度区分他汀治疗，同时强调终身风险管理,2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南（以下简称新指南，下载地址http:/,新指南指出：75岁以上高龄ASCVD患者起始他汀治疗，建议采用中等强度他汀药物治疗,强调75岁以上高龄患者的用药安全,2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南（以下简称新指南，下载地址http:/,高强度他汀治疗或不适合亚裔患者：突出强调了如为亚裔临床ASCVD患者，推荐使用中等强度他汀的决定(NHLBI-A,ACC/AHA-B),2013 aha指南强调,-15-,*主要心血管事件：CHD死亡、非致命性心肌梗死、心脏骤停复苏、致命性或非致命性卒中#主要冠脉事件：CHD死亡、非致命性心肌梗死、心脏骤停复苏,N Engl J Med 2005;352(14):1425-35.JAMA 2005;294:2437-45.,TNT与IDEAL研究中，大剂量阿托伐他汀（80Mg/dl）治疗中,大部分患者的LDL-C水平未能达到70mg/dl,大剂量他汀类药物并非理想的达标途径,TNT与IDEAL研究中，大剂量阿托伐他汀（80Mg/dl）治疗中,大部分患者的LDL-C水平未能达到70mg/dl,2013国际动脉粥样硬化学会立场报告全球血脂异常诊治建议：丰富的RCT证据表明：他汀类药物是二级预防的一线治疗。尽管RCT数据支持二级预防理想LDL-C低于70mg/dl(1.8mmol/l)，但同样这些RCT表明，大多数患者接受大剂量他汀类药物治疗不能达到这一水平。需要加用其他药物，以达到二级预防的理想LDL-C水平,p0.001,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,P0.001,P0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,John C.LaRosa,et al.N Engl J Med 2005;352(14):1425-35.,TNT研究：大剂量他汀带来的患者不良反应与停药比例增加,-18-,发生率%,虽然两组严重不良反应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生率更高与肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁,p=0.42,p0.001,Pedersen TR et al.JAMA 2005;294:2437-2445.,IDEAL研究：大剂量他汀产生的SAE是导致患者不能耐受他汀长期治疗的主要原因,-19-,心血管风险更强调整体管理：2011AHA公布：综合性二级预防指南：,二级预防中，非脂类的危险因素：吸烟：目标是完全戒断。不暴露于有烟草烟雾的环境血压：降至140/90mmHg以下水平体力活动：每日至少30分钟，每周至少5日体重管理：BMI 18.5 24.9kg/m22型糖尿病：达到适合患者临床情况的糖化血红蛋白水平抗血小板药物/抗凝：所有冠状动脉疾病患者除非有禁忌，建议每日阿司匹林74 162mg,ACEI/ARB：参照各国指南受体阻断剂：参考各国指南其他：识别和治疗精神抑郁症，适当时接受心脏康复,Smith et al.2011,体重指数（BMI）饮食生活遗传因子热量摄取量脂肪酸摄取量代谢酶发病率肝脏耐受能力,对比中国与欧美人群，我们发现的不同,一项旨在调查已确诊为冠心病患者的合并危险因素及治疗现状的研究：,项目执行时间：2005年例住院病例：5000例2006年，门诊与病房各纳入 10000例；总计20000例 入选城市：16座。（北京，上海，广州，南京，乌鲁木齐，杭州，宁波，温州，成都，长沙，天津，沈阳，深圳，江门，东莞，太原）入选医院：共计83家,国际循环2007年4期,调查显示：近2000余名冠心病患者中，接近70%患者的LDL-C水平低于3.37MMOL/L,国际循环2007年4期,近70%血运重建冠心病患者LDL-C水平低于3.37mmol/l,国际循环2007年4期,同样，合并有高危因素的冠心病患者LDL-C水平低于3.37mmol/l的比例也接近70%,国际循环2007年4期,LDL-C3.37mmol/L(130mg/dl),在中国,近80%的血脂异常患者LDL-C130mg/dl,Circulation.2012;125(18):2212-21.,-26-,2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究,标准剂量他汀的平均降脂幅度均为：38%,备注：他汀标准剂量是指能在基线基础上，降低LDL-C幅度达到3040%的他汀使用剂量,标准剂量他汀可以使大部分中国高胆固醇血症患者达到LDL-C70mg/dl的治疗标准,FDA公布的他汀剂量与降脂幅度,抗击冠心病里程碑式研究：普伐他汀首次证实,-28-,他汀益于冠心病一级预防(WOSCOPS)亚洲中低危患者冠心病一级预防(MEGA）他汀有益于胆固醇不高的心梗后患者二级预防(CARE)他汀有益于预防卒中(CARE)他汀降低胆固醇不高的心梗后患者总死亡率(LIPID)他汀减少不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率(LIPID)他汀降低高龄高危患者心血管风险（PROSPER),-29-,稳定性冠心病二级预防研究证实：普伐他汀覆盖患者人群更广,N Engl J Med 1996;335:1001-9.N Engl J Med.1998;339(19):1349-57.Lancet.2002;359(9315):1379-87.Lancet 2002;360(9346):1623-30.N Engl J Med 2004;350:1495-504.,美百乐镇的二级预防研究覆盖了高龄、糖尿病、冠心病、慢性肾病、脑血管疾病及血管重建术/急性冠脉综合征等患者人群,稳定性冠心病二级预防相关研究证实：普伐他汀心脑血管显著获益,-30-,-30-,N Engl J Med 1996;335:1001-9.N Engl J Med.1998;339(19):1349-57.Lancet.2002;359(9315):1379-87.Lancet 2002;360(9346):1623-30.N Engl J Med 2004;350:1495-504.,CARE力证：普伐他汀心脑血管获益显著,胆固醇与复发事件试验（CARE）：是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访5.0年,.Sacks FM,et al.New Engl J Med 1996;335(14):1001-1009.,LIPID6年随访：有效降低总死亡率,缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀有益于二级预防：在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年,N Engl J Med.1998;339(19):1349-57.Lancet.2002;359(9315):1379-87.,LIPID12年随访证实：长期他汀治疗，心血管持久获益,-33-,Data on file.,PROSPER研究证实：普伐他汀显著降低高龄高危患者心血管风险,Lancet 2002;360(9346):1623-30.,-34-,偱证证实：普伐他汀有效稳定斑块，延缓动脉粥样硬化进程,-35-,普伐他汀显著减少斑块脂质，降低斑块炎症,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,脂质含量,已氧化的LDL,巨噬细胞含量,T细胞含量,治疗3个月后颈动脉内膜切除术的标本,与未治疗的对照组相比的变化%,-36-,Circulation.2001;103:926-933,-64%,-40%,-41%,P 0.05,-54%,与对照组相比，普伐他汀组的斑块脂质含量较低（8.28.4%VS.23.921.1%，斑块面积，P0.05），已氧化的LDL的免疫反应性较低（13.33.6%VS.22.06.5%，P0.001），巨噬细胞含量较少（15.010.2%VS.25.312.5%，P0.01），T细胞含量较少（11.29.3%VS.24.313.4%，P0.05）。提示，普伐他汀对人颈动脉斑块具有降低血脂、脂质过氧化、减少炎症反应。,PLAC-研究：普伐他汀有效延缓冠状动脉粥样硬化进程,J Am Coll Cardiol.1995;26(5):1133-9.,-37-,普伐他汀限制冠脉粥样硬化研究(PLAC-)是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估普伐他汀对血脂轻、中度升高的冠心病患者冠脉病变进展的影响。408例患者(年龄75岁、冠脉造影中至少1支主要冠脉的狭窄50%，血清LDL-C 130189mg/dL,TG350mg/dL)被随机分为两组，治疗组(206例)普伐他汀40mg qN，对照组(202例)用安慰剂。随访3年，在治疗后36个月重复冠脉造影检查。,*与安慰剂相比，P0.001,PLAC-研究：普伐他汀有效延缓冠状动脉粥样硬化进程,J Am Coll Cardiol.1995;26(5):1133-9.,致命性/非致命性心梗减少60%,显著抑制冠状动脉粥样硬化,2.251.500.750.0,403020100,0.30.20.10.0,-38-,-0.00-0.02-0.04-0.06-0.08,平均管腔直径,最小管腔直径,狭窄率,普伐他汀 n=163,安慰剂 n=157,*P0.03,*P0.03,随访3年，通过测量最小管腔直径改变发现，普伐他汀可使冠脉粥样硬化进展减慢40%(P=0.04)；通过测量平均管腔直径的改变，普伐他汀减缓冠脉粥样硬化进程50%。致命性/非致命性心梗的发生率减少60%。,REGRESS 研究设计,Circulation;1995;91(10):2528-40.,885男性患者,随访2年,主要终点：通过血管造影测定颈动脉狭窄段平均直径(MSD)以及 颈动脉狭窄血管段最狭窄直径(MOD)次要终点：心血管事件发生率,-39-,REGRESS 研究：普伐他汀阻断斑块进展,Circulation;1995;91(10):2528-40.,颈动脉狭窄段平均直径(MSD)颈动脉狭窄血管段最狭窄直径(MOD)的图示,MSD,MOD,(P=0.019);,(P=0.001),与安慰剂对照组相比，普伐他汀研究组的MSD的狭窄程度减轻40%P=0.019与安慰剂对照，普伐他汀研究组的MOD狭窄改善67%,REGRESS 研究：普伐他汀降低心血管事件发生,Circulation;1995;91(10):2528-40.,-41-,安慰剂,普伐他汀,无临床事件的患者(%),随机时间(月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27,1007550,随机时间(月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27,89%,81%,P=0.002,临床事件：包括心肌梗死(致命性或非致命性)、冠心病死亡(除外已知的致命性心肌梗死)、临时PTCA或CABG、卒中和TIA及全因死亡,REGRESS 研究：减少PTCA术后2年的再狭窄,Am J Cardiol.2000;86(7):742-6.,P0.001,-42-,10090807060,血小板功能,纤溶活性,(减少PAI-1，纤溶酶原激活剂抑制物1),炎症,(hs-CRP),(+)平滑肌细胞,LDL-C,HDL-C,TG,粘度,改善内皮功能,胶原,巨噬细胞,MMPs（基质金属蛋白酶）,普伐他汀对心血管的潜在益处,CARE研究：普伐他汀对hs-CRP的长期作用,平均 hs-CRP浓度(mg/dL),基线,5 年,安慰剂,普伐他汀,-37.8%(P=0.002),477 名在前期炎症研究中未经分析的无事件入选者被纳入评估普伐他汀对 hs-CRP的作用,Ridker et al.Circulation 1999;100:230235.,-44-,CARE研究对477例5年随访中未发生任何再发事件的患者进行研究，结果显示安慰剂组平均高敏感性CRP（hs-CRP）水平随时间延长而有升高趋势。研究发现在普伐他汀和安慰剂治疗组之间，5年时平均hs-CRP水平有显著的差异（相差-37.8%;p=0.002）。,普伐他汀与炎症、再发冠脉事件的相对风险,Ridker PM.Circulation 1998;98:83984.,-45-,P=0.005,0,1,2,3,无炎症,普伐他汀,安慰剂,有炎症,普伐他汀,安慰剂,事件的相对危险性*,*再发心梗或死于CHD,1.0,1.3,1.3,2.8,CARE研究中，高度的冠脉事件再发危险性存在于那些随机分入安慰剂组且证实有炎症的患者中。这些患者有再发风险大约高出3倍,多项偱证证实：美百乐镇全面心血管保护,-46-,24%,31%,24%,19%,27%,N Engl J Med.1998;339(19):1349-57.Lancet.2002;359(9315):1379-87.,.Sacks FM,et al.New Engl J Med 1996;335(14):1001-1009.,Lancet 2002;360(9346):1623-30.,观察终点,入选患者,-47-,LDL-C,Circulation.2001;104:365-72;N Engl J Med.1999;340:115-26.,动脉粥样硬化的特点决定了他汀治疗的持久性,LDL-C是动脉粥样硬化发生和进展的核心环节,他汀治疗，没有“疗程”,Prevention of cardiovascular disaese.2007 WHO,-48-,2007 WHO强调：他汀治疗需长期，甚至终生,他汀治疗的获益随治疗时间的延长而增大,58项安慰剂对照他汀临床研究(n=76,359)每降低 1mmol/l的LDL-C，可降低缺血性心血管事件风险,Law et al.,BMJ 2003;326:1423-27.,-49-,时间(年),-50-,Data on file.N Engl J Med.1998;339(19):1349-57.Circulation.2000;102(16):1893-900.Lancet 2002;360(9346):1623-30.,临床实践中，普伐他汀卓越安全性是患者长期用药的安全保障,Q J Med 2012;105:145-57.,与安慰剂相比，P值无显著统计学差异；尚无足够的循证研究证据,-51-,荟萃分析证实：与其他他汀相比，普伐他汀不良反应风险最少,一项荟萃分析旨在通过间接比较，以确定不同他汀类药物对不良事件风险的影响。荟萃分析纳入了72项覆盖阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管疾病事件的随机对照研究，涉及159,458名患者.阿托伐他汀17项RCT研究，涉及37,830名患者；普伐他汀25项RCT研究，涉及55,470名患者；氟伐他汀9项RCT研究，涉及7,387名患者；洛伐他汀7项RCT研究，涉及16,753名患者；瑞舒伐他汀6项RCT研究，涉及31,230名患者；辛伐他汀8项RCT研究，涉及26,375名患者。普伐他汀的研究数及患者数最多。,分离自京都收集的稻粒桔青霉的扫描电子显微照片,首先利用桔青霉生产ML-236B，然后利用编码放线菌链霉菌将其羟基化，采取两步发酵,独特的生产步骤，不同于其他他汀的化学合成：,微生物两步发酵可以模拟人类肝脏的细胞色素P-450介导的药物代谢反应，羟基化后成为完全水溶性他汀,ML-236B 钠盐,编码放线菌链霉菌,普伐他汀,(氧化后),(还原后),NADH-细胞色素P-450还原酶,NADH,NAD+,(还原后),(氧化后),O2,H2O,细胞色素P-450sca,T.Matsuoka,S.Miyakoshi,K.Tanzawa at al.Eur J Biochem(1989)184:707-713,微生物致使ML-236羟基化的机制,模拟人类的细胞色素P-450介导的药物代谢反应,完全水溶性的普伐他汀在肝脏高度选择性分布,普伐他汀,ML-236B（普伐他汀母核-脂溶性）,静注C14标记美百乐镇及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片,Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988,Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物：心血管药物(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)胃肠道药物(奥美拉唑),阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,氟伐他汀瑞舒伐他汀,普伐他汀不通过CYP450代谢，是患者合并用药的优化选择,与CYP 450 2C9 相互作用的常用药物：心血管药物(维拉帕米 奎尼丁、硝苯地平 华法林、吉非罗齐、那格那格列奈（唐力）、波生坦、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲)其他药(氟西汀（百优解）舍曲林（左洛复）诺氟沙星 大蒜9 苯妥英钠、赛来昔布10),对于稳定性冠心病患者，与标准剂量他汀降脂相比，强效降脂并未显示出更多的临床获益。然而，强化治疗带来的肝酶升高等不良反应却成为这部分患者不能耐受他汀治疗的重要原因。普伐他汀循证证据充分，有效降脂，稳定斑块，全面心血管保护。对于高龄、需要长期甚至终身他汀治疗的患者而言，安全性卓越的普伐他汀是更优化的选择。,-56-,他汀之父：远藤 章,“他汀之于心血管疾病的意义堪比青霉素之于感染性疾病。纵观心血管药物研发进展，他汀即使不是最重要的，也无疑是最重要的之一”。澳大利亚著名心血管专家Leon Simons教授,-57-,