雌激素在妇科内分泌临床上的应用.ppt

1,雌激素在妇科内分泌临床上的应用,2,主要内容,功能失调性子宫出血围绝经期性激素治疗其他,3,正常月经的发生,在大脑,HPO轴的调控下卵巢内卵泡发育卵泡期分泌雌激素作用于子宫内膜增殖期变化排卵后形成黄体,分泌雌,孕激素内膜成熟转化为分泌期若卵子未受精,黄体萎缩,雌,孕激素水平 下降内膜失去支持而脱落,表现为月经,4,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,育龄期,5,正常月经的自限机制,在性成熟期，正常卵巢周期，通过有序的雌、孕激素分泌（量、时间）影响子宫内膜，控制月经的周期现象,6,特点,完整的内膜经历生长，分化和萎缩的过程内膜各部位变化同步与卵巢内卵泡的生长、发育，黄体的形成和退化及其雌、孕激素的内分泌活动同步引起月经出现的变化环节与导致月经结束的环节关联。血管收缩内膜缺血、出血开始内膜塌陷，表面形成凝血因子。下周期的雌激素修复内膜月经结束。,7,特点,内膜改变：整体性，有序性，同步性 周期性正常月经出血有自限性 周而复始,8,青春期HPO轴功能特点,初潮标志 HPO 各部位之间已建立了功能联系，但未成熟 下丘脑对性激素负反馈机制敏感性进一步降低LH脉冲式分泌逐渐建立正反馈机制逐渐成熟HPO轴在人群中普遍成熟并稳定约需要5年以上时间,9,HPO轴始建特点,HPO轴复杂而精密的调节关系并不稳定,易受各种内外环境的影响而发生功能失调部分少女出现功血,10,绝经过渡期HPO轴衰退过程,约绝经前10年,卵巢功能即出现衰退征象第一阶段:E相对过多第二阶段:E波动第三阶段:E低水平HPO轴系的衰退正反馈首先失调失去负反馈,11,HPO轴的衰退,黄体功能不足的周期逐渐增多无排卵周期逐渐增多月经改变，部分人出现无排卵月经或者功血卵泡耗竭而绝经平均经历约4年,12,功能失调性子宫出血定义,中枢下丘脑垂体卵巢轴（HPO）系神经内分泌失调卵巢局部调控异常子宫局部调控异常而发生的一类子宫异常出血,13,分类,无排卵型功血(80%,主要发生于青春期与绝经过渡期，少数在育龄期)有排卵型功血(主要发生于生育期),14,无排卵型功血发病的主要原因,青春期功血：未建立正反馈绝经过渡期功血：卵泡对促性腺 激素敏感性降低,15,无排卵功血的出血机制,单一雌激素作用下的内膜失去了上述正常改变内膜生长脱落无规律性血管舒缩功能失调出血、止血、凝血和纤溶系统失调前列腺素的代谢失调合并炎症等其它因素,16,突破性撤退性,出血表现形式,17,子宫异常出血的表现无排卵型,周期：规律（无排卵月经）不规律：长短不一 可有出血前长期闭经 出血期：长短不一，有时可长达数月血量：多少不定，有时伴有大血块伴随症状：如继发缺铁性贫血（血色素可低至30-40g/L），可伴有头晕、乏力、心悸、失眠等长期及过多的雌激素影响：盆腔充血，导致下腹坠胀，面部或四肢浮肿，乳房涨痛，情绪波动，烦躁、多梦、失眠等,18,子宫异常出血的表现有排卵型,排卵型月经过多经前出血经后出血排卵期出血,19,功能失调性子宫出血的诊断和鉴别诊断(1),无盆腔器官器质性病变,基础体温(BBT)单相,20,正常典型双相基础曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,21,单相型基础曲线无排卵,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,51,53,22,黄体不健的基础体温曲线经前出血,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,23,黄体萎缩不全的基础体温曲线经后出血,诊刮（月经第5日诊刮）,24,排卵期出血的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,25,卵泡期短的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,26,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,卵泡期长的基础体温曲线,27,黄体不健全的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,卵泡期也长，月经规律,28,青春期功血的鉴别诊断（2）,血液病与妊娠有关的出血生殖器炎症肿瘤因用药不当引起的出血其它疾病引起HPO轴的改变或雌激素代谢失调,29,绝经过渡期功血的鉴别诊断（3）,恶性肿瘤良性盆腔疾病 妊娠及其合并症生殖器官炎症医源性异常子宫出血其它全身性疾病血液系统疾病,30,有排卵型功血的鉴别诊断（4）,盆腔器官器质性病变:如子宫肌瘤，子宫内膜息肉，子宫内膜异位症，子宫肌腺病盆腔慢性炎症：如子宫内膜炎宫内节育器等,31,无排卵功血的处理青春期功血,止血：内膜生长法：雌激素 内膜脱落法：孕激素（+雄激素）调整周期：周期性孕激素 雌孕激素周期序贯联合 短效口服避孕药诱导排卵，促进轴系功能成熟：孕激素，抗雌激素,32,无排卵功血的处理绝经过渡期功血,*止血：内膜脱落法：孕激素（+雄激素）刮宫止血,取得内膜进行病理检查内膜萎缩法：孕激素*调整周期：周期性孕激素（+雄激素）雌孕激素周期序贯联合,33,无排卵功血的处理育龄期,*止血：内膜生长法：雌激素 内膜脱落法：孕激素（+雄激素）刮宫止血 同时取得内膜进行病理检查*调整周期：同前*促进排卵：用于要求生育者,34,以性激素疗法为主,单雌激素 雌、孕激素周期序贯疗法 雌、孕激素连续序贯疗法 单孕激素 口服短效避孕药,功血的治疗,35,常用雌激素制剂,36,常用雌激素制剂,37,.,雌激素在体内的代谢结合型：无生物活性（SHBG）游离型：具有生物活性肝脏代谢，肾脏排泄对天然雌激素肝脏工作负担较小,38,天然雌激素的雌激素活性雌二醇（E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)E2 活性最强 E1/E2=1/10 E3/E2=1/100E1 和 E2在 体内可互相转换E3 是E2 及 E1的不可逆代谢产物,39,雌二醇,CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH 戊酸,=,O,天然雌激素 vs.戊酸雌二醇,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,18,A,B,C,D,动物体内天然雌激素甾体核第18位有一碳原子,40,戊酸雌二醇的原料,谷固醇，胆固醇；来源于大豆的加工 薯蓣皂苷元；来源于大豆和薯蓣,Harnmann BW et al.Gynecol En docrinal 8(1994)101-107,41,戊酸雌二醇的代谢过程,+,E2V,+,42,戊酸雌二醇与微粉化雌二醇药代的比较,600,400,500,300,200,100,2h,4h,6h,8h,绝经前生理雌二醇水平,雌二醇血浆浓度比较(补佳乐 vs 微粉化雌二醇),酯化雌二醇2mg(补佳乐)微粉化雌二醇2mg,Harnmann BW et al.Gynecol En docrinal 8(1994)101-107,43,药代动力学,第一血浆高峰时：0.5-3小时 第二血浆高峰时：6-8小时 半衰期：约27个小时 生物利用度：3%,44,无排卵型功血的处理 雌激素内膜生长法,原理雌激素使子宫内膜生长修复内膜而止血用于严重贫血，待血色素上升，仍需黄体酮撤退止血,45,无排卵型功血的处理 雌激素内膜生长法,以补佳乐 为例：4-6mg每8小时口服一次 血止3天后减量，每3天减1/3量直至维持量 1mg 同时补铁以纠正贫血 当血红蛋白提高至9g/dl以上可使用黄体酮 撤退,1mg Bid 3天,46,无排卵型功血的处理孕激素内膜脱落法,原理 用孕激素使增殖期或增生过长的子宫内膜转变为分泌期停药后子宫内膜按预定时期脱落（药物性刮宫）而达到止血,47,无排卵型功血的处理内膜脱落法（药物刮宫法),适用就诊时血色素高于8g的患者 方法：黄体酮：20-40mg/日，肌注共37天，停药 后撤退血如月经量，23天量多，7-10天血止其它孕激素：妇康，妇宁，安宫黄体酮 注意：黄体酮并非止血药,要按周期使用撤退出血量可能较多,48,无排卵型功血的处理调整周期,周期性孕激素雌孕激素周期序贯联合戊酸雌二醇1-2mg/日，21-28天 MPA4-6/日,末10-12天克龄蒙口服短效避孕药如达英等,49,卵泡期用药：戊酸雌二醇 1-2mg qd,用于子宫内膜修复不良的经后出血,50,补充小剂量雌激素可能有效 戊酸雌二醇：由卵泡期开始补充 雌激素,排卵期出血的处理-补充小剂量雌激素,51,围绝经期性激素治疗（HT）,52,月 经 紊 乱,骨质疏松症,泌尿生殖道及皮肤萎缩,血脂改变,40岁,50岁末经,绝经后,55岁以后,血管舒缩症状,绝经过渡期,围绝经期,53,HT用于缓解潮热,出汗,中重度潮热,建议药物治疗缓解有效性:90%潮热是HT是首选适应症,口服,经皮和不同HT配伍方案疗效相当,但阴道局部用药无明显疗效OC使用的提醒：适用于50岁以前的不吸烟妇女，早卵泡期FSH小于40IU/L即使是最低剂量的OC，生物效应也远高于HT，必须考虑到长时间OC对凝血功能，血脂的不良影响部分病人停药后,症状有不同程度反复,Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms;Position statement of The North American Menopause Society Menopause 2004 Jan-Feb;11(1):1133Cool comfort Managing Menopause;2001:2426,54,HT用于缓解潮热,出汗雌激素剂量,疗效和起效时间与E剂量相关标准剂量雌激素疗效优于低剂量者标准剂量的E，若加入不同孕激素，不影响E的疗效注意血栓副作用可能刺激乳腺,Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms;Position statement of The North American Menopause Society Menopause 2004 Jan-Feb;11(1):1133,55,心悸,发病率在40%左右容易与心脏病混淆围绝经期心悸多伴随潮热，静息，定时发作者多心悸伴随窦性心动过速，血压波动绝经后妇女心脏病发病显著上升,56,睡眠障碍,是围绝经期的突出症状发生率高于50%，为育龄期的2倍严重睡眠障碍发生率为1015%表现：入睡困难;睡眠中断易醒;睡眠呼吸暂停（SAS）危害：导致焦虑，抑郁等精神神经症状;工作效率降低,57,睡眠障碍,原因：雌激素低落松果体素分泌紊乱体温调节中枢功能紊乱HT治疗：有效改善与潮热，夜汗相关的睡眠障碍建议晚间使用HT，以利用其镇静作用,58,骨质疏松及相关症状,HT 控制骨快速丢失 预防绝经后骨质疏松症,59,绝经后尿失禁,尿失禁;既往多数非对照研究文献认为，HT可改善50%的张力性尿失禁症状可能对急迫性尿失禁更为有效反复下尿路感染下尿路刺激综合征,60,绝经后生殖道萎缩及治疗,阴道干涩，痛痒，性交痛是常见症状局部，经皮肤，口服HT同样有效剂量越大，起效越快，但必须注意其全身作用，尤其是对子宫内膜的刺激HT效果优于单纯润滑剂适宜剂量和疗程有待循证实验结果个体化,61,HT方案,有子宫者雌孕激素周期序贯联合法雌孕激素周期连续联合法10-14天/日孕激素周期性应用10-14天/日 无子宫者单用雌激素,62,绝经过渡期的序贯治疗：克龄蒙,雌激素 2mg：戊酸雌二醇（E2V）-迅速起效,孕激素 1mg：醋酸环丙孕酮(CPA)唯一的强抗雄激素活性的孕激素保护子宫内膜改善皮肤质量,63,克龄蒙的临床疗效-良好的周期控制,月经的不规则使女性对 HRT的耐受性差克龄蒙为绝经过渡期的妇女提供规律的可预知的月经周期,0,10,20,30,40,50,60,70,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,点滴出血,点滴出血和突破性出血,突破性出血,克龄蒙治疗：,点滴出血率和突破出血率低,%,出血病人百分率,（,n=585,）,Reference:Schering data on file.Clinical studies 83001,83121,84147.,64,克龄蒙足够剂量的雌激素对围绝经期症状的疗效,65,克龄蒙的临床疗效-戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,对E 2V和CPA 三种剂量搭配进行研究 A 组：E 2V 2mg/日21+CPA 1mg 日10（克龄蒙）B 组：E 2V 1mg/日21+CPA 0.5mg/日10 C 组：E 2V 2mg/日21+CPA 2mg/日10 随机、双盲对照研究，用药4个周期,Reference:P.R.Koninckx:Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation.Maturitas(1993);16:97-110,66,克龄蒙的临床疗效-戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,结论 三种剂量搭配均对缓解绝经期症状有效 以 A 组（克龄蒙）效果最佳，P0.001 B 组中有不规则出血发生 三组均未出现明显副作用,Reference:P.R.Koninckx:Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation.Maturitas(1993);16:97-110,67,克龄蒙的临床疗效-戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,结论 对 A 组（克龄蒙）的子宫内膜 进行检查 萎缩型 10%分泌型 45%不规则分泌 45%克龄蒙对子宫内膜有良好的保护作用,Reference:P.R.Koninckx:Endometrial effects during hormone replacement therpy with a sequential estradiol valerate/cyproterone acetate preparation.Maturitas(1993);16:97-110,68,克龄蒙快速消除更年期症状,Schneider HPG,Schmidt-Golbwitzer K.,Editors:Schnader HPG,Gemazzani AR Berlin De Gruyter(1992)17-28,更舒适,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,%潮热,月,3,6,9,12,在为期一年(n=293)的多中心研究中病人潮热的百分率,60,50,40,30,20,10,月,3,6,9,12,在为期一年(n=293)的多中心研究中病人失眠的百分率,改善睡眠,%失眠,69,Pharma Research Report 7927(Data on file at Schering AG),更满足,%生殖道萎缩,20,15,10,5,3,6,9,12,月,在为期一年(n=679)的多中心研究病人生殖道萎缩的百分率,25,克龄蒙快速消除更年期症状,性欲改善,35,30,25,20,15,10,5,0,3,6,9,12,%性欲降低的妇女,在为期一年(n=679)的多中心研究中性欲降低病人减少的百分比。,70,克龄蒙足够剂量的雌激素对骨质疏松的作用,71,克龄蒙的临床疗效-预防骨质疏松症,0,10,20,30,25,35,45,55,65,75,85,骨折的发生率（1000妇女年）,髋骨,腕骨,雌激素水平下降和年龄增加导致骨折的危险性上升,髋骨和腕骨的骨折发生率随年龄的增加而上升,Reference:Cummings S.R.,In:Oesteoporosis Update 1987 Genant HR ed.San Francisco,Radiology Research and Education Foundation 7-12,72,克龄蒙的临床疗效-预防骨质疏松症,保存骨含量，降低骨折的发生率,全身骨含量测定,Reference:Cummings S.R.,In:Oesteoporosis Update 1987 Genant HR ed.San Francisco,Radiology Research and Education Foundation 7-12,96,98,100,0,6,12,18,24,%骨密度,Climen,安慰剂组,73,克龄蒙的临床疗效-预防骨质疏松症,克龄蒙能阻止身体各部分骨质的丢失 降低骨折的危险性,Climen组 安慰剂组,Reference:Riis B.:Cyproterone acetate,an alternative gestagen in postmenopausal estrogen/gestagen therapy.Clin Endocrinology 1987;26:327-334,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,前臂近端,%,骨密度,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,前臂远端,%,骨密度,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,椎骨,%,骨密度,74,克龄蒙CPA对体重和皮肤的影响,75,克龄蒙的临床疗效-保持稳定的体重,绝经过渡期女性体重的改变,Reference:P.Monteleone,“Cosmetic issues related to hormone replacement therapy:skin,hair and body composition,12,27,42,非脂肪组织,脂肪组织,总的身体重量（kg）,绝经前,围绝经期,绝经后,32,36,40,脂肪（%）,76,from:Gambacciani M,Ciaponi M,Cappagli B,Piaggesi L,De Simone L,Orlandi R,Genazzani AR.Body weight,body fat distribution,and hormonal replacement therapy in early postmenopausal women.J Clin Endocrinol metab 82:414-417,1997.,全身%脂肪块,躯干%脂肪块,用钙（对照组，n=12）或克龄蒙（HRT，n=15)治疗不同部位脂肪分布比例(mean se)*P 0.01;*,P 0.005(与相应的基础值相比）,0,观察月份,12,*,*,腿%脂肪块,臂%脂肪块,0,12,*,*,*,*,克龄蒙的临床疗效-保持稳定的体重,克龄蒙使脂肪呈女性化分布,77,Pharma Research Report 7927(Data on file at Schering AG),10,5,10,5,%,%,3,6,9,12,周期,6,9,12,周期,减少油脂,清除痤疮,12个月治疗后病人主诉减少百分率,克龄蒙(n=72),E2/E3/NETA(n=78),3,克龄蒙的临床疗效-提供美丽、光洁的皮肤,改善雄激素相关的皮肤不适,78,总结,克龄蒙：为绝经过渡期的妇女提供规律的可预知的月经周期快速缓解围绝经期症状预防骨质疏松症保持稳定的体重，并使脂肪呈女性化分布改善皮肤质量,79,绝经后激素治疗：有子宫者：序贯法(年轻患者要求月经来潮者):戊酸雌二醇 12mg qd 后1014天孕激素周期联合法(子宫内膜较厚,要求月经来潮者):戊酸雌二醇 12mg qd 21天孕激素连续联合法(绝经1年后不要求月经来潮者):戊酸雌二醇 12mg qd 全周期孕激素 子宫切除者：单雌激素：戊酸雌二醇 1mg qd,HT,80,雌激素使用的其他情况,闭经卵巢早衰改善宫颈粘液人流术后子宫内膜损伤产后退奶nRH 使用时预防出现雌激素低落相关问题（反向添加）,81,闭经,闭经是一种症状,可由多种原因引起,有原发和继发两种原发闭经:年满18岁,月经未潮继发闭经:月经来潮后,36个月以上未来月经,82,病因,卵巢性垂体性闭经:如席汉氏综合征下丘脑性闭经多囊卵巢综合征(PCOS)高催乳素血症(Hyperprolactinemia),83,闭经的诊断,除外下生殖道原因除外子宫性原因（孕激素撤退试验）血LH、FSH、PRL、E2、T（鉴别闭经的原因部位）*注意减肥药服用史,84,除高PRL血症可雌激素人工周期治疗:戊酸雌二醇+MPA克龄蒙,85,卵巢早衰,40岁以前自然绝经,出现绝经期症状,不孕不育血激素FSH,LH 40IU/L以上,E 15IU/L提示卵巢储备能力低下,86,B超,子宫小卵巢小于生育妇女卵巢无卵泡存在,或虽有卵泡存在,但卵泡数目很少,直径很少在10mm以上监测无卵泡发育,87,发病率及病理生理,发病率:约0.09%,占成年女性的0.31%病理生理:以往观点:卵泡耗尽,极少有卵泡活性新的发现:25%的患者15年内有卵泡生长Conway(1996):135例特发性POF,其中76%检出卵泡60%有卵泡活性,分泌低水平雌激素,88,临床症状,闭经围绝经期症状:潮热,出汗等阴道症状,影响性生活,89,影响因素,POF病因:遗传,病毒感染,自身免疫缺 陷;约10%的家族史卵巢囊肿剔除术建议:手术时尽量保留正常卵巢组织注意保存卵巢血运有利于维持卵巢内分泌功能,90,激素治疗,方案:周期序贯补佳乐后半周期克龄蒙监测指标:临床症状,血清激素,B超用药注意事项:监测乳腺及子宫内膜,91,结果,缓解症状血激素变化B超变化卵巢反应(有生育要求的女性)促进卵泡发育有利于自然排卵预防子宫肌的萎缩,92,用法：月经第510天，戊酸雌二醇 1mg qd 月经第1016天,戊酸雌二醇 2mg qd,改善宫颈粘液,93,谢谢,