支原体感染时炎症介质及干预后的变化.ppt
肺炎支原体感染炎症反应及干预后的变化,常州市第一人民医院 王永清,支原体概述,广泛分布于自然界，有200余种，绝大多数不致病与人类有关的支原体有：肺炎支原体（M-pneumonie，MP）人型支原体（M.humenis，MH）解脲支原体（Ureaplasmaurealyticum,UU分解尿素支 原体）生殖器支原体（M.genitalium，MG）穿透支原体 发酵支原体,Scanning electron micrograph of Mycoplasma pneumoniae cells grown on glass coverslips,所致疾病,肺炎支原体引起肺炎及肺外器官的损害人型支原体、解脲支原体和生殖器支原体主要引起泌尿生殖道感染；新生儿主要引起结膜炎和肺炎目前认为上述前3种肯定对人致病穿透支原体、发酵支原体为艾滋病的辅助致病因素,肺炎支原体感染相关肺及肺外疾病,Yang J,Cytokine 15:157-68,按年龄分类的社区获得性肺炎病因,Ostapchuk M,Am Fam Physician,2004;70:899-908,按年龄分类的社区获得性肺炎病因,Ostapchuk M,Am Fam Physician,2004;70:899-908,肺炎支原体流行病学,近年来发病有增高趋势全年均可发病，以冬季多见(西雅图资料无季节差异），一般3-7年（有报道34年）可流行，持续时间可达2年以上常见于5岁以上儿童和青少年，好发年龄亦提前上海市儿童医院一次流行报告，呼吸道感染中70%为MP有文献统计59岁儿童肺炎，MP所致者占51%，915岁者占24%主要通过飞沫传播，潜伏期较长，13周，有报道短的4d，长的平均4w,Foy HM,J Infect Dis,1997;139:681-7Hassan J,Human Immunol,2008;69:851-5,肺炎支原体流行病学,肺炎支原体是呼吸道感染的常见病原体，也是社区获得性肺炎的常见病原，占10-40%，其中高达18%需住院治疗美国一年因肺炎支原体感染需住院的人数达10万人2011年台湾一家儿童医院门急诊空气监测腺病毒和支原体，其中腺病毒18%，肺炎支原体46%。且腺病毒流行高峰在7-8月份，肺炎支原体流行高峰在8月-次年1月,Indian J Med Res.2011 Sep;134:270-80.PLoS One.2012;7(3):e33974.Epub 2012 Mar 21.,肺炎支原体耐药正引起关注,2011-2012年欧洲、日本、美国等均有报道出现支原体小流行，并且有耐药，随着流行的进展耐药性将会减小2011年报道北京一家育儿机构肺炎支原体小流行，且对大环内酯类抗生素耐药，其中发现了两个耐药基因的突变点Yamada报道耐药支原体在亚洲呈上升趋势，美国一项研究提示对大环内酯类抗生素耐药的支原体达8.2%，而需选择四环素类或氟喹诺酮类抗生素,Antimicrob Agents Chemother.2012 Jul;56(7):3748-52.Euro Surveill.2012 Feb 23;17(8).Pediatr Infect Dis J.2012 Apr;31(4):409-10,社区获得性MP下呼吸道感染的表现形式,Principi N,Clin Infect Dis,2001;32:1281-89,MPP特点,症状与体征不符听诊与X线不符常规X线检查缺乏特异性表现临床常发生治疗延搁有研究表明，MPP 6月后肺弥散 功能减退（发生率48%)与特异 性抗生素应用迟滞有关及时、有效的治疗可减少喘息复 发的频率和其他呼吸道症状,Marc E,Pediatr Infect Dis J,2000;19:706-10Wang K,Pediatr Infect Dis,2011;30:1047-51,MPP发病10后应用大环内酯类肺弥散功能减退者8/11例，10天内者3/10例；1014天者7/7例。5例接受又一疗程抗生素者1年后弥散功能轻度改善,MP感染预后,致死性MP感染罕见约1/3的12岁患MPP后经HRCT检查可见解剖异常-肺灌注异常-轻度支气管扩张-支气管管壁增厚MP感染恢复后6月，有近50%患儿肺气体弥散异常患儿康复后一般无后遗症，但MP脑炎后遗症可以严重且长期存在,Kliegman RM,Nelson Textbook of Pediatrics,19th ed,2011;1032,MPP的CT特点：支气管壁增厚、小结节,Nei,肺炎支原体致病机制,直接作用 粘附（并借助大量的可变蛋白，逃避宿主免疫监视）受染细胞，使胞浆空泡样变，肿胀、融合、裂解、死亡间接作用（代谢产物）氨、H2O2（主要致病方式）、神经毒素、多种酶异常免疫反应 多克隆激活T、B细胞增殖 激活巨噬细胞、NK细胞及CTL的溶细胞活力 刺激免疫细胞产生IL-1、2、4、6，IFN-、，TNF-与心、肺、脑、肝、肾、平滑肌等存在共同抗原，产生自身 抗体 CD4/CD8,Transmission electron micrograph of M.pneumoniae-infected hamster tracheal ring,demonstrating the close association of the attachment structure to the epithelium(arrow).(Copyright J.L.Jordan and D.C.Krause.),MP感染致上、下呼吸道感染后CK等改变,Hassan J,Human Immunol,2008;69:851-5,IgE:LRTI 35989，URTI 22482 IU/ml，P0.02,克拉霉素治疗20天后,对1名4岁患儿复查显示促炎介质、Th2类细胞因子均明显下降，但IL-8水平无变化。哮喘病儿前后介质水平无明显变化,MP感染与肥大细胞IL-4释放的关系,仓鼠肥大细胞。MP荷载量越大，IL-4释放越多。共孵育后2h IL-4即开始升高，4-6h达峰，24h回归基线浓度,Hoek KL,J Allergy Clin Immunol,2002;109:470-6,儿童早期气道反应、免疫状态与喘息关系,Yao WG,J Allergy Clin Immunol,2010;126:483-8,MP感染小鼠后3天气道炎症反应,Martin RJ,Am J Respir Cell Mol Biol,2001;24:577-82,支原体属感染小鼠后气管血管增生,感染1周后即出现，48周更为严重不同品系标本（对支原体抵抗或敏感）均见增生，但血管类型不一,Thurston G,Am J Pathol,1998;153:1099-1112,肺炎支原体接种小鼠1次即可发生慢性感染及气道阻塞和AHR,Hardy RD,.Infect Immunol,2002;70:649,245天AHR高于对照组；530天仍存在气道阻塞,MP感染促进小鼠气道胶原沉积,Chu HW,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2005;289:L125,BALB/c小鼠模型。有变应原激发的感染后14天无明显气道壁胶原增厚，42天时出现。与气道壁TGF-1增加有关，同时肺组织向BAL液中释放TGF-1减少,14天,42天,特应质儿童MPP后血清VEGF及IL-5升高,特应质儿童MPP后血清VEGF等变化,第1组：MPP合并血IgE升高和过去/家族特应性疾病史，n=24第2组：MPP，无上述，n=23第3组：VP（病毒性肺炎），合并上述，n=13第4组：VP，无上述，n=12,Jeong YC,Allergy Asthma Immunol Res,2012;4:92-7,VEGF：血管内皮生长因子,特应质儿童MPP后血清VEGF变化,Jeong YC,Allergy Asthma Immunol Res,2012;4:92-7,VEGF：内皮细胞的细胞特异性促有丝分裂多肽，作为血管通透性因子，在动、静脉血管再生时起重要作用，并促进血浆由气道壁外溢MPP时VEGF升高提示：MP感染刺激了过敏性炎症，以及气道血管再生和水肿，加重了气道炎症,特应质儿童MPP后血清IL-5变化,Jeong YC,Allergy Asthma Immunol Res,2012;4:92-7,MP感染患儿血ECP水平与稳定期哮喘患儿者相仿,Chen CJ,J Chin Med Assoc,2008;71:37-9,414岁，3组各30名，血清中ECP水平分别为28.88，23.01,4.48g/mlMP感染时ECP升高可能与MP对气道上皮损伤有关，并可能加重气道高反应,儿童MPP血清LTE4显著升高,郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，2003年吉林大学硕士论文,Pg/ml,儿童MPP血清LTD4显著升高,郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，2003年吉林大学硕士论文,Pg/ml,MPP儿童血白三烯水平升高，恢复期仍高于健康儿,MP与咳嗽：既是感染原，又是变应原,感染原-MP属于粘膜上的细胞外病原体，仅对呼吸道纤毛上皮具致病性（致气道损伤、纤毛破坏、纤毛运动减弱，同时咳嗽敏感性升高，致咳嗽持续）-动物试验证实MP不存在于气道上皮细胞的内部及下部-对儿童重症MP-CAP肺穿刺标本的电镜及PCR检查均未有效发现MP-慢性寄居与慢性感染有关,Rollins S,Arch pathol Lab Med,1986;110:34-41Vuori-Holopainen E,Clin Infect Dis,2002;34:583-90,MP与咳嗽：既是感染原，又是变应原,变应原-MP感染后气道内炎性细胞 1985年，Kitahara报告44%儿童哮喘样MP感染者合并EOS 升高-MP感染后体内炎症介质IL-4、IL-5、IL-13、ICAM等，促使 EOS增殖，活化功能增强-MP许多蛋白成分可诱发IgE产生-MP感染后体内白三烯水平明显升高，进一步放大炎症反应，引起气道高反应-MP感染不仅可触发哮喘发作，还可启动哮喘发生,Gendrel D,Arch de Pediatr,2005;12:s7-s11,MP感染宿主细胞后引发的细胞因子和介质,MP感染主要激发IL-4、5、6、8、IL-10、IL-18、IFN、TNF等释放,Yang J,Cytokine 15:157-68,半胱氨酰白三烯经典作用,收缩气道平滑肌促进炎症细胞在气道的聚集和粘附增加粘液分泌，降低纤毛转运能力增加血管通透性引起气道高反应性引起气道重塑,林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第1版，2008；134-41,白三烯调节剂的药理作用,抗炎作用-降低气道组织EOS水平,缩短EOS寿命-抑制炎症介质和细胞因子释放（主要抑制TH2）-诱导炎症细胞凋亡（EOS,淋巴细胞）【泊比司特】降低气道高反应扩张支气管，改善肺功能抑制气道重塑,林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第1版，2008；134-41Mullol J,J Biol Regul Homeost Agents.2010;24(4):403-11.,顺尔宁抑制小鼠变应原诱发的AHR及气道炎症,顺尔宁有效减少BAL中总细胞数及EOS数,Takeda K,Brit J Pham,2010;160:1399-1401,顺尔宁主要藉抑制TH2细胞因子降低AHR,顺尔宁及羧甲司坦抑制AHR模式图,Takeda K,Brit J Pham,2010;160:1399-1401,小儿MP感染与咳嗽,MP所致下呼吸道感染咳嗽主要为慢咳（若无有效治疗可持续数月)、干咳，继而伴稠厚痰当MP感染位于气管、支气管、细支气管时，为连续、不可控性干咳，令患儿在午夜咳醒，并难以再次入睡血清学阳性者22.11%无咳嗽、阴性者13.68%无咳嗽血清学阳性者咳嗽可持续120d，阴性者45d有报道MP感染后咳嗽占所有PIC的1/8，在青春期及成人所占比例低年幼儿MP肺炎后咳嗽21d者可高达57%,Vervoloet LA,J Pediatr(Rio J),2010;86:480-7Wang K,Pediatr Infect Dis,2011;30:1047-51Wadowsky RM,J Clin Microb,2002;40:637-40,小儿MP感染与咳嗽,MP感染持续性咳嗽平均天数（39天，95%CI 24-54）明显短于百日咳者（118天，95%CI 82-154），但长于病毒感染所致者,Wang K,Pediatr Infect Dis,2011;30:1047-51,顺尔宁显著改善MPP患儿小气道功能,MTIF/MTEF：吸气中期流速与呼气中期流速比大气道功能t-PTEF/t-E%:达峰时间比小气道功能TEF25/PTEF%:呼出75%潮气量时的瞬间流速与潮气呼气峰流速比-同上,MPP 212岁，60例，治疗3周查肺功能，随访6月,胡茗，河北医学，2008；14:1387-9,儿童MP、CP慢咳治疗个案,定义：连续咳嗽3周以上合并基础疾病者除外抗哮喘治疗为吸入氟替卡松+沙美特罗，3周67例慢咳，20例（29.8%）MP感染，4例CP感染，1例为重复感染其中60.9%合并一种以上的咳嗽因素（6例哮喘、7例鼻-鼻窦炎、1例腺样体增生）,Velissariou IM,Int J Antimicro Agents,2005;179-80,儿童MP、CP慢咳治疗个案,Velissariou IM,Int J Antimicro Agents,2005;179-80,13岁女性MP肺炎合并慢咳个案,Jinnai M,Cough,2008;4:5,经食道pH监测确诊，经质子泵抑制剂4周咳嗽完全消失,Thank you!,
