抗精神病药物的安全性.ppt
抗精神病药物的安全性,精神病前期 精神病期 恢复期/残留期,前驱症状 急性精神病 残留症状,P.Mogary.1997,全病程的概念,理想的抗精神病药物,无副作用,一种剂量,防止复发,迅速而全面的改善精神症状,EPS,剂量依赖性 EPS,TD,催乳素升高,抗胆碱能作用,氯丙嗪,+,+,+,+,+,甲硫达嗪,+,+,+,+,+,氟哌啶醇,+,+,+,+,氯氮平,0,0,0,+,0,利培酮,+,+,低,0,奥氮平,+,+,低,0,思瑞康,低,+,0,0=缺乏;=最小;+=轻度;+=中度;+=重度,低血压,镇静,体重增加,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,典型与非典型抗精神病药不良反应的比较,抗精神病药物的副作用,抗胆碱能副作用,体位性低血压,癫痫,镇静作用,转氨酶升高,催乳素相关不良反应,血液学:粒缺等,血栓栓塞2,体重增加,TD,EPS,糖尿病,1After Casey D.J Clin Psychiatry 1996;57(11):405;2Hgg S et al.Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al.Biol Psychiatry 1998;44(8):77883,Q-T间期延长,抗精神病药物的副作用,药物不良反应的类型(1),不良反应的发生是药物药理作用的延伸；与剂量正相关；可预测；可预防；发生率高，死亡率低,不良反应的发生与药物药理作用无明显关系；与剂量大小无关；难预测；难预防（注意询问家族史、过敏史、用药史有助于预防）；发生率低，死亡率高。,药物不良反应的类型(2),不良反应严重程度分类,可危及生命的不良反应粒缺猝死心血管不良反应糖尿病酮症酸中毒可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应TD肝功能异常诱发癫痫体重增加催乳素相关不良反应：有生育要求的女性患者糖尿病,不良反应严重程度分类,一般不良反应：影响生活质量及依从性镇静作用抗胆碱能不良反应EPS催乳素相关不良反应：其他患者,粒缺猝死心血管不良反应,可危及生命的不良反应,粒缺,、氯氮平粒细胞缺乏发生率：12%前个月危险性最大 与氯氮平的剂量无关，发生速度很快死亡率：1/10,000、第一代药物及其他第二代药物血液学危险发生率：1/15002500Meltzer等，2000,氯氮平所致白细胞下降,金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的17项研究(其中11项对照药物为氯氮平)发现:白细胞下降的例:氯氮平:6.7%维思通:0.3%处理：常规要求前6个月每周查血一次,金卫东等，山东精神医学，2001,Vol.14,No.2,78-83,猝死,华于静(苏州广济)：8例，25175mg/d，平均150mg/d，2569岁董淑杰(黑龙江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，数小时1天，突昏迷，心率快，死亡傅金国(万县)：男女各1，23/53岁，5天后2月后突倒地死亡叶杰华：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾声，晨5时突死亡，窒息？张成华：男40/57，125375mg/d，突呼吸困难，死亡于宏伟(泰安复退)：男1女1，35/27岁，300350mg/d，心跳骤停兰胜作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死孙希昌(吉林六院)：2例，400450mg/d，嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡,研究例数:维思通组135例;氯氮平152例方法:服药后1,2,4,8周进行EKG监测结果:维思通对EKG的影响明显低于氯氮平:窦速:维思通5.88%;氯氮平43.75%T波改变:维思通1.48%;氯氮平11.84%总的异常例次:维思通68/540(12.4%);氯氮平363/628(56.3%),-孟庆珍著,对心电图的影响,TD肝功能异常诱发癫痫体重增加催乳素相关不良反应糖尿病,可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应,TD发生率,1年中TD发生率(%),Mean age 40 years,Csernansky JG,et al.N Engl J Med 2002;346:1622,维思通与氟哌啶醇,安全性肝功能,病患比例 GOT/GPT status9.4%90 IU/L2.1%200 IU/L0.2%400 IU/La.至峰值的平均时间为28天,1.Beasley,Psychopharmacology(Berl)1996;124:159-1674.Tollefson,Am J Psychiatry 1997;154:457-4652.Beasley,Neuropsychopharmacology 1996;14:111-1235.Beasley,J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):13-173.Beasley,Eur Neuropsychopharmacol.In press6.喹硫平II期临床报告,奥氮平治疗期间出现暂时性的肝转酶(GOT/GPT)上升15，a 的比例(N=2075),喹硫平治疗期间出现暂时性的肝转酶(sGPT/ALT)上升的比例6 10.5%,诱发癫痫,、氯氮平日量300毫克以下：1%日量300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4%、利培酮、奥兰扎平、色汀度与安慰剂相似Casey DE.J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,精神分裂症患者体重增加可能产生的后果,导致心血管疾病,死亡率增加增加某些癌症的危险性造成心理社会负担影响治疗依从性增加患糖尿病的危险性,抗精神病药物所导致的体重增加,P=placebo;ZIP=ziprasidone;CPZ=chlorpromazine;OLZ=olanzapine;CLZ=clozapine.Sources:Allison DB et al,CINP.1998.Allison DB et al.Am J Psychiatry.1999;156:16861696.,Weight Gain(kg),一项汇集80个研究、30000患者的荟萃分析结果,、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪轻度：奥兰扎平、喹硫平 几无：氯氮平、治疗期间月经紊乱、性功能障碍与之有关,高催乳素血症：典型与非典型药物,催乳素相关不良反应,催乳素水平升高与D2受体相关,D2受体是典型与非典型抗精神病药物的作用位点催乳素水平与临床表现并不完全一致提示催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题 所有第二代抗精神病药物均可引起，如奥氮平*、奎硫平、利培酮、氯氮平、齐哌西酮，利培酮相对更明显可能与剂量相关,*Olanzapine package insert.Indianapolis,Ind:Eli Lilly and Company;1999.Quetiapine package insert.Wilmington,Del:Zeneca Pharmaceuticals;1997.Miller DD.J Clin Psychiatry.2000;61(suppl 8):14-17.Ziprasidone package insert.New York,NY:Pfizer,Inc;2001.,特定情况下的可能原因,状态可能原因闭经/精神分裂症未治疗痛经*怀孕甲状腺功能减退口服避孕药体重减轻应激绝经性功能障碍*精神分裂症未治疗抽烟物质滥用糖尿病焦虑/抑郁泌乳*产后,Sources:*Dickson RA,Glazer WM.Schizophr Res.1999;35:S75-S86.Rakel RE.Textbook of Family Practice.4th ed.Philadelphia,Pa:W.B.Saunders Company;1990:1194,1531-1532.,结合临床情况考虑催乳素问题,有效处理催乳素升高引起的不良反应,详细了解病史确定可能的诱发或风险因素根据患者情况，适当降低剂量可以尝试低剂量多巴胺激动剂*或中药等如小剂量溴隐亭，益母草、逍遥丸、乌鸡白凤丸及达营丸等其他活血化瘀类中药重新评估或换用其他抗精神病药物,Source:*American Psychiatric Association.Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia.Am J Psychiatry.1997;154(suppl 4):1-63.,Patient 1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,Risperidone 治疗时间(days),催 乳 素 水 平(mcg/L),0,催乳素水平,维思通剂量,Cabergoline(.25 mg),Cabergoline(2 mg),Cabergoline(1 mg),Louise G.Cohen et al.MGH,Cabergoline(卡麦角林)可有效治疗催乳素升高,氯氮平引起血糖异常及糖尿病,David Henderson,CNS Drugs 2002;16(2):77-89;JAMA October 24/31,2001-Vol 286,No.18,发生率%,追踪5年观察 N 82,36.6%,52.4%,FBG140mg/dl,糖尿病,糖尿病累积患病率-氯氮平,(n=82),%糖尿病诊断率,月份,Henderson DC,et al.Am J Psych 2000;157:975-81;Henderson,CNS Drugs 2002;16(2):77-89,奥氮平诱发血糖异常,David Henderson,CNS Drugs 2002;16(2):77-89;JAMA October 24/31,2001-Vol 286,No.18,血糖异常发生率（FBG140mg/dl),N52,33%,1%,奥氮平,基线,6.716,4.023,2.436*,氯氮平,3.208,2.603,1.945,低效价抗精神病药物,1.989,1.638*,1.696,高效价抗精神病药物,2.436,2.546,2.436,奥氮平,0.794,1.239,1.253,利培酮,8 Months,6 Months,4 Months,排除观察前已患有糖尿病的患者，则正常人群OR值视为1,Mahmoud et al ACNP 2000.,糖尿病相对危险度(OR)-与基线比,*P 0.1;P 0.05;P 0.001.,镇静作用抗胆碱能不良反应EPS,一般不良反应:影响生活质量及依从性,镇静作用对患者的影响,并非治疗作用会掩盖某些精神病症状但不能控制影响日常生活、工作、学习不能从事需警觉性工作使认知功能恶化易跌倒，老年人尤甚,Lantz,M,J.Geriatr.Psychiatry Neurol.9,107-119(1996),抗精神病药物H1受体结合率,1.Richelson E,J Clin Psychiatry 1996;57(suppl 11):4-11,镇静作用,患者调研结果显示，镇静作用是氯氮平及第一代抗精神病药物最常见的不良反应也是最影响患者日常生活的不良反应重度：氯氮平中度：奥氮平，喹硫平几无：利培酮过度镇静：造成病人社交退缩的重要原因维持治疗期造成不依从的三大副作用之一,最影响患者日常生活的不良反应是疲倦与嗜睡,Sing Lee,Report from the Asia mental illness patient survey调查对象为服用传统抗精神病药物的患者，中国包括氯氮平,最影响患者生活的三大副作用,镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同镇静作用：H1，GABA，NE抗精神病作用：DA，5-HT镇静作用对精神病性症状无根本治疗作用镇静作用不是抗精神病药物必备的作用,镇静作用与抗精神病作用,不同方式对全病程治疗的影响,强镇静性抗精神病药物,弱镇静性抗精神病药物镇静剂,镇静作用加抗精神病作用控制急性精神症状,镇静作用无法撤除,随时撤除镇静剂抗精神病药物发挥作用,乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，认知功能受损，,认知功能良好,重返社会,X,急性期过后,抗胆碱能作用,抗胆碱能副反应能够损伤认知功能中枢抗胆碱能毒性能导致记忆及认知受损，思维紊乱，谵 妄，嗜睡及幻觉这些症状更多见于用强抗胆碱能效果的治疗中。”美国精神科学会治疗指南，1997 中枢损害 外周损害-记忆-视物模糊-学习能力-便秘-谵妄-口干-尿潴留,1.Richelson E,J Clin Psychiatry 1996;57(suppl 11):4-11,抗精神病药物M1受体结合率,重度：氯氮平中度：奥氮平轻度：喹硫平几无：利培酮,、典型药物EPS常见且较重：30%、使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生率与安慰 剂相似：10%、程度 重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度：氯丙嗪、奋乃静 轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪 很少：奥兰扎平 几无：氯氮平、喹硫平,EPS：典型与不典型药物,*p0.01（与其它各组比）,Marder SR Am J Psychiatry 1994:151(6):825,EPS发生率(%),安慰剂,维思通2mg/日,维思通6mg/日,经典药物对照组,*,维思通在适宜剂量范围内较少EPS,使用利培酮发生EPS的可能原因,个体对药物高度敏感药物本身的DA阻滞作用剂量过大加量过快联合其他药物：如抗精神病药等,EPS的处理,维思通引起的EPS以静坐不能最为常见临床医生一般均能处理减缓加量速度，或减0.5-1mg观察对症治疗，急性肌张力障碍或震颤可给予安坦1-2mg/日；若是静坐不能给心得安10mg bid，或-洛克12.5-25mg/日，或抗焦虑药物阿普唑仑、氯硝安定等,全病程治疗与不良反应管理,全病程治疗观念下需要注重的不良反应：猝死和粒缺等致死性副反应镇静作用对患者社会功能的影响抗胆碱能作用对认知功能的损害抗精神病药物所引起的躯体性疾病体重增加及其所引起的后果EPS、TD对依从性的影响催乳素相关不良反应的处理,精神分裂症全病程治疗与不良反应管理,不良反应管理：急性不良反应处理,症状控制为主,全病程改善,回归社会,传统模式治疗目标:,全病程治疗目标:,避免不良反应，注重长期不良反应对回归社会的影响,谢谢！,
