抗GQ1b抗体综合征.ppt

抗GQ1b抗体综合征发病机制与治疗进展,概述,Bickerstaff和Fisher先后报道了临床以急性眼肌麻痹和共济失调为主要表现的病例,概述,伴有意识障碍、腱反射活跃的病例被命名为Bickerstaff脑干脑炎(BBE)而伴有腱反射消失的病例被命名为Fisher综合征(MFS),概述,特点：均有前驱感染CSF 蛋白细胞分离预后良好,概述,BBE 和MFS 可能为某疾病谱的一部分,概述,2008 年 Ito 等对 581 例患者进行回顾性对比研究，MFS 组血清抗 GQ1b-IgG 抗体阳性率达83%BBE 组达 68%因此提出 Fisher-Bickerstaff 综合征的概念。,概述,此外，急 性 眼 肌 麻 痹、咽-颈-臂 乏 力(PCB)和 MFS 叠 加Guillain-Barr 综合征(GBS)患者可检测到血清抗 GQ1b-IgG抗体,概述,从而提出更具概括性的名称抗 GQ1b 抗体 综 合征,1、神经节苷脂结构与分布,神经节苷脂(gangliosides)是一族由脂类和糖基组成的膜性糖脂，即由一个神经酰胺与几个己糖链相连而成，疏水的神经酰胺位于细胞膜脂质层里面，亲水的碳水化合物暴露于细胞膜表面,1、神经节苷脂结构与分布,含 1 个唾液酸分子的神经节苷脂称为单唾液酸神经节苷脂，即 GM;含 2、3 或 4 个唾液酸分子的神经节苷脂分别为 GD、GT 或 GQ,1、神经节苷脂结构与分布,根据含己糖的数目及位置不同，神经节苷脂可分为 GM1、GD1a、GT1a、GQ1b 等,1、神经节苷脂结构与分布,其在神经系统的分布有特定区 域性，如 GM1 主要分布于运动神经轴突膜上，尤其是郎飞氏结;GD1a 主要分布于轴膜、郎飞氏结及神经末梢,1、神经节苷脂结构与分布,GQ1b 集中分布于动眼神经、滑车神经、展神经的节旁髓鞘和神经肌肉接头，四肢肌梭,1、神经节苷脂结构与分布,神经节苷脂具有稳定细胞膜、参与冲动传导、干扰受体功能和生长调节等作用,2、分子模拟机制,微生物抗原与宿主某些抗原具有类似结构，当感染后交叉反应产生的自身抗体或自身反应性 T 细胞对宿主成分产生攻击，即分 子 模 拟。,2、分子模拟机制,通 过 分 子 模 拟，感染原表面的脂寡糖(LOS)诱发机体产生的神经节苷脂抗体对周围及中枢神经特定位点进行自身免疫攻击，导致神经损伤,2、分子模拟机制,感染原包括空肠弯曲菌、巨细胞病毒、嗜血杆菌、EB 病毒等微生物,2、分子模拟机制,McCarthy 等11流行病学调查显示，GBS 患者空肠弯曲菌(CJ)感染率为 0.304，是 GQ1b 抗体综合征主要的诱发事件。,2、分子模拟机制,CJ唾液酸转移酶(cst-)基因编码的-2，3/8-唾液酸转移酶，将唾液酸转运至 LOS 末端糖链而产生唾液酸化的 LOS，对产生多种形态的 LOS 至关重要,二、分子模拟机制,Cst-基因第 51 位氨基酸决定其酶活性，该位置上单个氨基酸替换可决定 CJ 感染后出现哪一种类型的抗 GQ1b 抗体综合征。,2、分子模拟机制,如第 51 位为苏氨酸，即cst-II(Thr51)的菌株表面的 LOS 可模拟 GM1 和 GD1a，感染这类菌株的患者产生抗 GM1、GD1a 或 GM1/GD1a 复合物抗体。,2、分子模拟机制,第 51 位为天冬酰胺，即 cst-II(Asn51)菌株表面的 LOS 可模拟 GT1a 或 GQ1b，感染这类菌株的患者产生抗 GQ1b 或 GT1a抗体,3、神经节苷脂抗体,抗 GQ1b 抗体综合征患者体内可检测多种神经节苷脂抗体，而不同疾病亚型与某种或某些抗体具有一定相关性。,3、神经节苷脂抗体,抗 GM1、GM1b 抗体在急性运动轴索型神经病(AMAN)患者体内升高抗 GT1a 抗体在 PCB 中滴度升高抗 GD1b 抗体更易引起共济失调表现抗 GQ1b 抗体与 MFS 关系密切,3、神经节苷脂抗体,临床对比分析发现，466 例MFS 患者中抗 GQ1b 抗体阳性率高达 83%。由此可见，抗 GQ1b 抗体在临床诊断MFS 具有较高特异性。,三、神经节苷脂抗体,神经节苷脂抗体包括 IgM、IgA 和 IgG 亚型，这些抗体的半衰期差别较大，且 IgG 分子半衰期更长；表明 IgG 是GBS 的主要致病分子,3、神经节苷脂抗体,GBS 和 FS 亚型抗体多为 IgG1 或IgG3。抗 GM1-IgG 亚型抗体研究发现，IgG1 亚型患者恢复缓慢，而IgG3 亚型患者恢复更快。,3、神经节苷脂抗体,此外，还检测到少量神经节苷脂复合物(GSC)特异性抗体，如 GM1/GD1a、GD1b/GT1b等。Kaida 等发现，17%的 GBS 患者抗 GSC 抗体阳性。,4、临床症状及发病机制,抗 GQ1b 抗体综合征临床分为 MFS、BBE、PCB 及叠加综合征4 种类型。,4、临床症状及发病机制,典型的 FS 表现为眼外肌麻痹、腱反射消失和共济失调；而 BBE 除眼外肌麻痹、共济失调外，尚有意识障碍和腱反射活跃表现;,4、临床症状及发病机制,不典型抗 GQ1b 抗体综合征还可有瞳孔散大、面瘫、延髓麻痹、周围神经感觉异常及肢体远端乏力等表现。这些症状可由分子模拟机制解释。,4.1眼肌及颅神经麻痹,GQ1b 高度表达于动眼神经、滑车神经、展神经的结旁区、神经肌肉接头。,4.1眼肌及颅神经麻痹,由于血-神经屏障不象血-脑屏障那样紧密；而且在郎飞氏结和神经末梢处髓鞘不完整，甚至完全缺如；因此这些区域容易受到免疫攻击。,4.1眼肌及颅神经麻痹,这种相对易渗漏性使得抗GQ1b-IgG 抗体与以上部位的神经节苷脂受体结合而引起眼外肌麻痹、眼睑下垂和瞳孔散大。,4 2 共济失调与腱反射消失,共济失调的发病机制存在争议。既往认为，MFS 表现为小脑性共济失调，眼外肌麻痹可引起共济失调。,4 2 共济失调与腱反射消失,opper 等发现，MFS 患者位置觉、运动觉异常，提出纯周围感觉性共济失调的观点。,4 2 共济失调与腱反射消失,梭内肌纤维富含神经节苷脂GQ1b 和 GD1b，分子模拟产生的抗 GQ1b、GD1b 及 GQ1b/GD1b 复合物抗体与相应的神经节苷脂结合,4 2 共济失调与腱反射消失,导致a 类传入神经纤维不能形成动作电位而出现腱反射消失、感觉性共济失调。,4 2 共济失调与腱反射消失,这些发现进一步说明抗 GD1b 抗体引起感觉性共济失调的关系更为密切，也可导致周围神经感觉异常。,4 3 意识障碍与锥体束征,BBE 患者常有意识障碍、腱反射活跃、锥体束征表现，脑干网状结构中可有 GQ1b 表达,4 3 意识障碍与锥体束征,抗 GQ1b 抗体通过血脑屏障薄弱区域进入脑干，并 与GQ1b 特异性结合，攻击脑干网状结构引起嗜睡等意识障碍。,4 3 意识障碍与锥体束征,BBE 患者尸检可见脑干血管周围淋巴细胞和髓质周围水肿，导致上运动神经元锥体束受累，并引起高级中枢对 运动传出纤维的抑制作用减弱，肌梭的敏感性增加而出现腱反射活跃。,5 治疗现状及进展,抗 GQ1b 抗体综合征是自身免疫性疾病，目前临床上多采用丙种球蛋白和血浆置换治疗 GBS、MFS、BBE 及不典型类型。,5 治疗现状及进展,丙球可以封闭自身抗体，阻止其与周围神经结合产生抗原抗体反应。血浆置换可以迅速清除体内的抗体等免疫活性物质，使病情得到控制。目前，该治疗方法并没有随机临床试验的支持。,5 治疗现状及进展,虽有激素治疗 GBS 后临床症状得以改善的报道，但激素在抗 GQ1b 抗体综合征的作用仍不明确，口服泼尼龙及静滴强的松均不能明显加快恢复或改善远期预后,5 治疗现状及进展,抗GQ1b 抗体综合征大多为自限性病程，可能与自身抗体和特定部位抗原结合、导致功能抑制而无直接破坏神经组织有关。,5 治疗现状及进展,考虑到丙球和血浆置换的费用和潜在副作用的风险，有文献建议病情较轻的抗 GQ1b 抗体综合征的单一亚型患者可不予干预,5 治疗现状及进展,对于病情重、丙球和血浆置换效果差的患者来说，探索新的治疗方法就显得尤为重要。,5 治疗现状及进展,2002 年，Miyamoto等研究发现，新的环氧化酶-2 抑制剂塞来昔布和美洛昔康在炎症介导下对神经髓鞘和轴索有保护作用，建议作为治疗GBS 药物。,5 治疗现状及进展,静脉注射依库丽单抗可以预防BBE 或 MFS 呼吸肌麻痹的产生和进展,5 治疗现状及进展,在兔 AMAN 实验模型中，甲磺酸卡萘司他以防止补体沉积和 Na+通道阻断而治疗有效，这种药物或许可以治疗抗 GQ1b 抗体综合征，但尚未得到临床试验的支持。,6 总结与展望,抗 GQ1b 抗体综合征概念的提出，不仅利于临床诊断，也益于理解病因相同、临床表现不同的连续疾病谱。血清抗神经节苷脂抗体阳性在该疾病谱的诊断中具有重要作用。,6 总结与展望,抗GQ1b 抗体综合征各亚型的发病机制尚未完全明确，因此需进一步研究该疾病谱的发病机制，寻找更有效的共性尤为重要。,6 总结与展望,以发病机制、病理生理变化甚至病原微生物如基因改造或基因敲除为出发点寻求更加有效的治疗方法，成为研究该疾病谱的新方向。,谢谢！,