心衰药物治疗进展新开发的正肌力药.ppt
心衰药物治疗进展-新开发的正性肌力药,首都医科大学附属北京友谊医院 沈潞华,心力衰竭治疗目标,治疗目标:改善症状、提高生活质量 更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心 肌重构的进展 从而降低心衰的死亡率和住院率,心衰的药物及非药物治疗,正性肌力药物分类,洋地黄类正性肌力药物 非洋地黄类正性肌力药物B肾上腺素激动剂：多巴胺、多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂：米力农 细胞内钙离子增敏剂：左西孟旦,正性肌力药物在心衰治疗中的地位,强心药物是治疗心衰第一个常用药物，洋地黄应用已有200多年洋地黄类药物主要是症状疗效、但循证医学研究不增加死亡率。国内、外指南将其定位在IIa类适应证（A级）非洋地黄类正性肌力药物只是作为短期治疗措施，且能增加心肌耗氧、钙负荷，有潜在风险，不降低死亡率，不改善预后。有无不增加死亡率，对预后无不利影响的新药？-钙增敏剂,传统正性肌力药物存在的问题,洋地黄类,多巴胺、多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能,急性心衰使用，极易耐受不能长期用药,易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,正常心肌细胞收缩机制,Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩。当Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张。,Ca2+浓度是心脏搏动时收缩力的主要因素,正性肌力药物适应症,急性心力衰竭 急性心衰适应症:（包括新发的和慢性心衰急性失代偿）用于心排血量下降，外周低灌注状态（低血压、肾功能不全），不论有无淤血或肺水肿，虽已使用最佳剂量的利尿剂和血管扩张剂控制容量，但治疗反应不好的患者，可考虑静脉注射正性肌力药。可能会改善血流动力学.存在的风险：心律失常、心肌缺血、能量消耗过度。2005年ESC推荐,2008年ESC心衰指南,急性心力衰竭 正性肌力药物用于尽管用了血管扩张剂和/或利尿剂仍有低血压、低灌注及有瘀血症状的患者。但需要监测心律失常。,正性肌力药物适应症,慢性心衰 通常不推荐静脉正性肌力药物的应用，属III类适应症。只是对难治性终末期心衰患者，可作为姑息疗法应用，以缓解症状（IIb类C级证据）。对心脏移植前终末期心衰，心脏手术后，心肌抑制导致的急性心衰，可以短期应用3-5天。中国2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南 正性肌力药物也只是用于等待心脏移植的患者，或难治性心衰患者，只是在所有可能用于稳定病情的方法失效后，才考虑应用。美国2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南,2009年ACC/AHA心衰指南,正性肌力药物用于有低血压伴有低灌注、心室充盈压增高（颈静脉压PWP）的患者，以维持体循环的灌注、缓解症状、保存终末器官功能。可用于低灌注患者对血管扩张剂、利尿剂反应不好或不能耐受者。（b类适应症、C级证据）多巴胺、多巴酚丁胺、米力农不能改善预后,2009ACC/AHA心衰指南不推荐应用正性肌力药物（类）,正常血压伴有急性失代偿性心衰，不能证明有器官灌注降低者（B级证据）长期输注可能有害，不常规推荐用于有心衰症状及EF者，除非为了缓解应用标准药物病情仍不稳定的终末期患者的症状（BA级证据）,ab,应当告知已植入除颤器的顽固性终末期心衰患者可选择撤消除颤功能。,a b,经严格选择、估计药物治疗1年死亡率大于50的顽固性终末期心衰患者考虑永久性或“终身”左室辅助装置治疗是合理的。,对顽固性终末期心衰患者可考虑持续静脉输注正性肌力药物以缓解症状。,a b,a b,不建议对顽固性终末期心衰患者常规间断输注血管活性药物和正性肌力药物。,指南推荐ACCF/AHA心衰指南：D期治疗,Hunt SA,et al.Circulation.2009;119(14):e391-479.,2010中国急性心衰诊疗指南,正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效。药物 洋地黄类（a类 C级）多巴胺 多巴酚丁胺（a类 C级）磷酸二酯酶抑制剂（b类 C级）左西孟旦（a类 B级）,急性心衰治疗方案,吸氧吗啡,ESC2008心衰指南 EHJ(2008)29,23882442,反应良好病情稳定，开始利尿剂、ACEi/ARB，B阻滞剂,扩容改善前负荷正性肌力药（多巴胺）,血管扩张剂正性肌力药物（多巴胺、米力农、左西孟旦）,血管扩张剂（硝酸酯、硝普钠、脑钠素）左西孟旦,SBP90mmHg,SBP90-100mmHg,SBP100mmHg,反应不好正性肌力药物血管加压素机械支持(ICD.CRT.IABP.ECMO)考虑肺动脉导管(PAC)/PICCO,吸氧NIV呼吸机袢利尿剂/扩血管临床评估,根据收缩压决定急性心力衰治疗策略,钙增敏剂,左西孟旦-新一代的细胞内钙增敏剂（a类，B级）治疗失代偿性急性心衰的主要机制(1)增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，促使 Ca2+与 TnC结合，增加心肌收缩，增加心脏输出量，但不影 响细胞内Ca2+浓度。(2)开放细胞膜上ATP敏感的K通道而扩张血管，减轻心脏 的前后负荷。增加内皮细胞eNOS的活性，NO增多，血管扩张(3)大剂量时具有一定选择性磷酸二酯酶III的抑制作用，从 而进一步促进其正性肌力作用（但剂量需远大于一般应 用剂量，故这一作用极少显现）(4)抗炎、抗氧化应激作用，减少神经内分泌激活，减少 ET-1的水平,左西孟旦-作用机制,European Heart Journal(2006)27,19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩,激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管,左西孟旦VS传统正性肌力药物,不增加细胞内钙离子浓度,不易导致恶性心律失常,不引起心肌钙超载和耗氧量增加,不影响心室舒张功能,不增加患者远期死亡率,左西孟旦特点,左西孟旦与其他药物联用,联用多巴酚丁胺,联用阻滞剂,联合用药,钙增敏剂-左西孟旦,临床应用：失代偿性急性心力衰竭，收缩功能不全，伴有心排血量下降。可能改善顿抑心肌的收缩功能及心脏手术围手术期心功能与心肌保护作用 推荐剂量：当收缩压100mmHg时可给予负荷量12-24ug/kg，大于10分钟静脉推注。以后维持量为，根据血压调节剂量.，收缩压100mmHg者无需负荷量，直接用维持剂量，以防止发生低血压。药物代谢：清除半衰期为1小时，但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70-80小时。建议的治疗时间为24小时，血液动力学效果可维持数天,钙增敏剂-左西孟旦,安全性 1、头痛、低血压是常见的不良反应，发生率为2%-9%，常发生在大剂量应用时 2、早期用药心率的增快与血管扩张剂引起的压力感受 器反射有关，持续静点或停药后心率增快与代谢产物 有关 3、发生低血压常与全身的血管扩张有关，特别是血容量 不足的患者更易发生。大剂量应用可能会出现室性快 速性心律失常 4、其他不良反应有心动过速，红细胞压积、血红蛋白及 血钾降低,LIDO 试验（双盲、多中心研究）,研究目的：比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响。用药方法：左西孟旦：10min24ug/Kg负荷量+0.1ug/Kg/min维持量 多巴酚丁胺：5-10ug/Kg/min主要研究终点 24小时血流动力学改善（心输出量增加30%以上且肺毛细血管楔压降低25%）患者的比例。,长期疗效观察显示：除对血流动力学和症状有明显改善外，对病人长期存活左西孟旦组明显好于多巴酚丁胺组,LIDO 试验（双盲、多中心研究）,CASINO试验,600例急性失代偿性低心排血量的患者随机比较左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效，主要终点为死亡和因心衰恶化再住院。结束6个月时，左西孟旦299例明显获益。死亡率左西孟旦 15.3%，多巴酚丁胺 24.7%，安慰剂组 39.6%（P 0.05）,故试验提前终止。,RUSSLAN试验,试验目的 评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效。试验分组 入选急性心肌梗死5日内出现急性肺水肿的患者，共504例。其中左西孟旦组402例（四种不同剂量左西孟旦0.1-0.4g/kg/min），安慰组102例。,用药6小时后，左西孟旦可以明显改善心衰症状；14日死亡率明显下降（11.7%VS 19.6%P=0.031）；,最高剂量组的低血压和/或缺血发生率高达19%，故建议AMI患者最大剂量为0.2g/kg/min。,RUSSLAN试验,REVIVE试验,试验简介 入选急性失代偿性心衰伴LVEF35%,有静息呼吸困难，需静脉应用利尿剂的住院患者，在心衰标准治疗基础上随机接受左西孟旦或安慰剂治疗。负荷量12g/kg，10分钟内静脉注射，随后0.1g/kg/min静滴50分钟，耐受者剂量增加0.2g/kg/min，继续静滴23小时。REVIVE-1试验和REVIVE-2试验。,REVIVE-1试验,REVIVE-1 入选100例患者，随机左西孟旦或安慰剂组，随诊5天，结果24小时、5天心衰改善，左西孟旦组改善率49%，显著多于安慰剂组33%。心衰恶化两组无差异。24小时、5天的BNP浓度，左西孟旦组低于安慰剂组（P=0.027）。,REVIVE-2入选600例患者，5天心衰症状改善也是左西孟旦组多于安慰剂组（P=0.001）。但低血压、室性心律失常等不良反应，左西孟旦组多于安慰剂组；31天、90天两组生存率无显著差异。,REVIVE-2试验,SURVIVE试验,共入选1327例严重失代偿心衰患者,应用利尿剂、正性肌力药和/或血管扩张剂治疗后效果不佳。用法：负荷剂量12ug/kg，而后静滴24小时，最大不超过0.5ug/kg。,左西孟旦、多巴酚丁胺180天死亡率无显著差异；两组低血压、房颤、室性心动过速、肾不良事件无显著差异。,SURVIVE研究：二级终点,*P0.0001,左西孟旦显著降低患者BNP水平，提示患者预后更佳,JAMA.2007;297(17):1883-1891,长期应用左西孟旦治疗试验,研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？给药方法：每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时。观测指标：每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项生化指标,Heart 2006;92:17681772.,长期应用左西孟旦治疗试验,Heart 2006;92:17681772.,左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构,患者射血分数（%）,患者NT-proBNP水平(pg/ml),22,26,23,22,1547,966,1302,1529,入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔3周使用一次。持续使用5次。,射血分数,NT-proBNP水平,P0.05,左西孟旦增加患者左室射血分数,23.98,14.97%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组（119）,多巴酚丁胺组（109）,左心室射血分数增加率,P 0.05,左西孟旦治疗ACHF中国期临床试验,LVEF用药前后的变化(n=228),阜外医院资料,NT-proBNP治疗前后的变化(n=228),阜外医院资料,导管组用药前后PCWP 的变化(n=78),阜外医院资料,导管组用药前后 CI 的变化(n=78),阜外医院资料,左西孟旦能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，增加心搏出量，减少体循环、肺循环阻力。不增加死亡率。左西孟旦可用于低排血量、左室充盈压升高、对其它治疗反应差的急性失代偿性心力衰竭患者，可与其它治疗心衰药物合用。但应避免因血管扩张所出现低血压及心率的增快。目前国内外急性心衰的指南，推荐左西孟旦为IIa B级证据的应用。,左西孟旦应用小结,谢谢大家！,
