心血管系统药物第四节强心药.ppt

第四节 强心药,强心药,充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF)是心肌收缩力严重损害引起的疾病，症状是心输出量明显不足，而心脏血容量有所增加，其结果导致血压和肾血流降低，严重时发展成下肢水肿、肺水肿以及肾衰竭。由于CHF引起的心血管疾病的死亡率仍在不断增加，因此寻找疗效高、副作用小的治疗CHF的药物是目前世界上新药研究的热点之一。强心药能加强心肌的收缩力，又称正性肌力药，它在临床上主要用于治疗心力衰竭。通常分为强心苷和非强心苷两类。,一、强心苷类,强心苷是从植物体内提取的含甾体苷元的苷类药物，它们通过抑制膜结合的Na+，K+-ATP酶的活性而发挥作用。这类药物种类很多，小剂量使用时有强心作用，能使心肌收缩作用加强；但大剂量使用会使心脏中毒而停止跳动。,1.临床常用强心苷类1,洋地黄毒苷 Digitoxin,地高辛 Digoxin,1.临床常用强心苷类2,毛花苷C Lanatoside C,毒毛花苷K Strophanthin K,1.临床常用强心苷类3,2.结构特征及构效关系1,1)由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分 以1,4-糖苷键连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活,常见糖苷基,2.结构特征及构效关系2,3)配糖基部分 甾核立体构象：顺反顺,2.结构特征及构效关系3,17位：,-不饱和内酯环,卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide,2.结构特征及构效关系4,17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性,2.结构特征及构效关系5,羟基取代通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活,2.结构特征及构效关系5,羟基取代通常14位有OH，若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。C14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上可引入OH,2.结构特征及构效关系6,角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低,2.结构特征及构效关系7,引入双键5,6 和16,17 保留作用8,9 丧失强心作用,二、非苷类,1、磷酸二酯酶抑制剂 2、受体激动剂 3、其他类,1磷酸二酯酶抑制剂,磷酸二酯酶抑制剂是一类新型的正性肌力药物，并具有一定的血管扩张作用。它们通过选择性地抑制心肌细胞膜上的磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内cAMP的降解，使cAMP水平增高，从而激活多种蛋白酶，使心肌膜上钙通道开放Ca2+内流，引起心肌纤维收缩，产生强心作用。这类药物曾经希望能够作为洋地黄类的替代新药，但在临床使用中由于出现了肝酶异常，血小板下降，心律失常及严重低血压等副作用，使其应用受到了限制。,吡啶联吡啶酮类化合物氨力农是第一个在临床上应用的该类药物，米力农是氨力农的同系物，也是其替代品。氨力农主要用于对强心苷、利尿剂和血管扩张剂治疗无效的严重心力衰竭，可有效地增加心输出量和心脏指数。米力农对磷酸二酯酶的选择性更高，强心活性为氨力农的10-20倍，口服有效，不良反应较少，但仍存在致心律失常的潜在危险。,2、受体激动剂,多巴胺有强心利尿的作用，其类似物多数在临床被用作抗心衰药物，如心脏1受体选择性激动剂多巴酚丁胺，通过激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进Ca2+进人心肌细胞膜，增强心肌收缩力，增加心输出量，用于治疗心衰，但作用时间短，口服无效。异波帕胺为1受体部分激动剂，治疗CHF能缓解症状，提高运动耐力，疗效与地高辛相似，且口服有效。,3、其他类,苯并咪唑哒嗪酮类化合物匹莫苯通过直接提高心肌收缩蛋白对C a2+的敏感性而发挥正性肌力作用。利尿药和血管扩张药也是常规的抗心衰药物。除此，目前有许多心血管类药物都在研究开发其临床治疗心衰适应证的新用途，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、新一代的受体阻断剂等。,