心血管系统的生物化学检验.ppt

第十八章心血管疾病的生物化学诊断,Major Objectives,重点致动脉粥样硬化的主要危险因子的生物化学检验、心肌损伤标志物的生物化学检验及临床应用。难点心肌损伤标志物的生物化学检验、评价及临床应用。,第一节 心血管系统的结构和功能,肌原纤维的结构,肌动蛋白丝的结构图,心肌结构蛋白肌钙蛋白及粗、细肌丝工作原理示意图,细肌丝由肌动蛋白（actin）、原肌球蛋白（tropmyosin）和肌钙蛋白（troponin）组成。肌动蛋白分子呈球状，串联形成双链螺旋状，在双链间的沟槽内，杆状的原肌球蛋白和肌动蛋白卷曲在一起，每隔40nm有一组肌钙蛋白分子。,粗肌丝由肌球蛋白（myosin）分子组成，肌球蛋白形似豆芽，分头和杆两部分，头部具有ATP酶活性。,肌节,肌钙蛋白,肌钙蛋白为心肌细肌丝上结合Ca2+、触发兴奋-收缩耦联的调节蛋白，由原肌球蛋白结合亚单位、抑制亚单位、钙结合亚单位三个亚单位组成，分别称为肌钙蛋白T（troponin T，TnT）、肌钙蛋白I（troponin I，TnI）和肌钙蛋白C（troponin C，TnC）。,冠状动脉血管铸型,第二节 动脉粥样硬化及冠心病,一、动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的病理机制是多因素综合作用的复杂过程内皮细胞损伤和单核-巨噬细胞浸润及平滑 肌细胞转移 脂质的作用血液凝集系统的激活及血栓形成,二、冠心病及其他心血管事件,冠状动脉性心脏病(coronary artery heart disease,CHD)简称冠心病：各种原因致冠状动脉狭窄，供血不足而引起的心肌功能障碍和/或器质性病变。,冠心病传统分为心绞痛和心肌梗死两种临床类型。（一）心绞痛(angina pectoris)冠状动脉绝对或相对供血不足，心肌急剧而短暂的缺血（氧）所致的临床综合征。稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)变异型心绞痛(variant angina pectoris，VAP)不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP),（二）急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死。透壁性AMI 灶性心肌梗死 心内膜下心肌梗死（三）急性冠脉综合征急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)：UAP和AMI统称。,（1）ST 段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction,STEMI），包括Q波MI（Q-wave myocardial infarction，QMI）和部分非Q波MI（non-Q wave myocardial infarction，NQMI）,ACS分型：,三、动脉粥样硬化及冠心病的危险因素,危险因素(risk factor)：与某种疾病发生、发展有关的体内、行为和环境因素。相对危险度(relative risk,RR)：暴露于该危险因素者与未暴露或低于危险水平者发病概率的比值。RR1才有意义，越大则预测价值越高。,1.致AS脂蛋白表型(致AS脂蛋白谱)高TC、LDL-C,低HDL-C作为AS独立危险因素早获公认。TC/HDL-C比值与冠心病危险度呈对数线性关系。新显现的AS脂质危险因素：高TG、apoCIII、Lp(a)。2.炎症状态危险因子(1)AS炎性细胞因子:IL-6、E-选择素(E-selectin)和P-选择素(P-selectin)、可溶性细胞间粘附分子l(sICAM-1)已被IAS列为新显现的AS危险因素，但仍主要在研究中应用。,(2)超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reaction protein,hs-CRP）hs-CRP是AS病变活跃，斑块破裂，血栓形成的标志。因AS为慢性炎症过程，只有检测到CRP轻度升高的状态才有价值。因此，建立了高灵敏度(灵敏度 0.3 mg/L)的CRP检测方法，此即hs-CRP的由来。,高敏C反应蛋白的测定多采用其特异性抗体特别是高效价单克隆抗体的定量免疫学方法，包括免疫浊度法、ELISA法、放射免疫法等。参考值：用于AS危险性评估时，hs-CRP3.0mg/L为高度危险性。若hs-CRP 10mg/L，则可能存在其他急性炎症，应在控制后重新测定。,3.促血栓形成相关危险因子(1)纤溶酶原激活剂抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)(2)血浆纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)即凝血因子I(3)凝血因子VII(coagulation factor VII),常用预测冠心病发生AMI的危险因子RR比较,Framingham危险评分是根据胆固醇水平和非胆固醇因素计算个体未来10年冠心病发作几率。非胆固醇因素包括：高危因素糖尿病；已经具有冠心病的证据（如有过心脏病发作，冠状动脉硬化）；动脉硬化可以导致末梢血液循环障碍、腹主动脉瘤和中风等。主要危险因素男性45岁，女性55岁；吸烟；高血压；高密度脂蛋白40mg/dl；遗传家族史。,Framingham危险评分,Framingham危险评分（男性）,Framingham危险评分（男性）,第三节心肌损伤及再灌注的生物化学检验,一、心肌损伤及再灌注血浆标志物及生物化学检验(一)心肌损伤标志物(marker of myocardial injury)具有心肌特异性，当心肌损伤时可大量释放至循环血液中，检测其浓度变化，可诊断心肌损伤的物质。,理想的心肌损伤标志物应满足：高度心肌特异性并且非分泌性物质，血中浓度升高即表明心肌损伤。心肌含量高，分子量小，游离存在于胞浆中。一旦心肌损伤便可迅速、大量释放，释放量可敏感和定量反映心肌损伤程度。有合适的“诊断窗口期”。,1.心肌损伤酶谱(enzyme profile of myocardial injury)一般指天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、以及后两者同工酶。(1)天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)人体内AST分子量约100 kD，在心肌中含量最高，因此而具有相对心肌分布特异性。AMI发生后612 h血液中AST始出现升高，2448 h达峰值，若无再损伤发生，57 d 恢复正常水平。,(2)乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LD)及其同工酶,临床意义及评价：由于分子较大，AMI等心肌损伤发生后,8 12h 血中LD及LD1始出现升高，3d 左右达峰值，812d缓慢恢复正常。LD1主要分布于心肌，因此，心肌损伤时血中LD以LD1为主，并由此导致LD2的相对比例下降，出现LD1/LD21的比值反转(flipped LD isoenzyme ratio)特点。,评价：不能满足AMI早期诊断需要。血中升高出现时间较迟，同工酶谱检测周期(turn-around time)较长。特异性低。LD活性诊断AMI的特异性仅53%，LD1/LD2反转特异性亦仅85%90%。不适宜用作再灌注标志。不提倡以LD及其同工酶作为心肌损伤标志。,CK同工酶、CK-Mt、巨CK和同工酶亚型电泳区带示意图,(3)肌酸激酶(creatine kinase,CK)及其同工酶,测定方法 肝素、EDTA、枸椽酸、NaF等抗凝剂，可对CK活性产生影响，应以血清为活性检测标本。总CK活性测定推荐酶偶联法为参考方法。血清CK-MB活性测定用免疫抑制法:测定血清总CK活性后，加入抗M亚单位抗体，抑制CK-MM和CK-MB中M亚单位活性，再测定残留CK活性，即为CK-BB和CK-MB中B亚单位活性。由于血清中CK-BB水平通常5U/L，可忽略。因此，认可残留CK活性即代表血清CK-MB水平。,临床意义及评价 AMI后38h血清CK水平可高于参考范围上限，约1024h达峰值。若无再梗死或其他损伤，23天恢复至正常水平 CK-MB心肌相对含量最高，并且缺血时，心肌中CK-MB比例可有23倍增加。AMI后将导致其血清水平和在总CK中比值显著升高。出现CK总活性升高同时，CK-MB质量5g/L，活性25U/L，以及CK-MB%RI 5%，或%CK-MB升高至4%25%间。,在诊断AMI上，CK及CK-MB广泛应用，诊断性能优于AST和LD及其同工酶。AMI发生后612h，CK-MB敏感性为92%96%。在无典型心电图改变和/或梗死性心绞痛的患者，约80%可观察到CK及CK-MB升高，有助于诊断。其升高幅度和梗死面积有一定相关性。可用于再灌注和再梗死的判断。红细胞中无CK及CK-MB，不受溶血干扰。,不能满足早期诊断要求。ROC曲线揭示AMI患者入院后6h内，总CK活性最佳临界点仅达到58%的敏感性和62%的特异性，以CK-MB活性或质量为指标，虽有所提高，仍不令人满意。特异性不高。AMI患者入院后1318h内(峰值期)，以CK-MB质量为指标，ROC曲线分析，诊断AMI的最佳临界点特异性仅90%。不能满意的反映微小心肌损伤(MMI)，诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。,2.肌红蛋白(myoglobin,Mb),因Mb心肌中含量较丰富，存在于胞浆中，分子量较小，故心肌损伤早期即可大量漏出至血中。在AMI发生1h后，血中Mb水平即可高于参考范围上限,412 h达峰值。如无再梗死发生约2436 h内即降至正常。,(1)测定方法：血清(浆)Mb多采用其单克隆抗体免疫学方法检测其质量，包括免疫浊度法、荧光标记免疫法、化学发光或电化学发光法、酶联免疫法等。可在10 min内完成测定。(2)参考范围 血清Mb（免疫法），男性80g/L,女性60g/L,老年人血清Mb水平随年龄增加逐渐轻度升高。,(3)临床意义及评价 最有价值的心肌损伤早期诊断指标之一。AMI发生后24h内，Mb的诊断敏感性接近90%，特别是与心电图联合用于早期诊断AMI，可由单用心电图的62%阳性率提高至82%。在 AMI发生后412h，其诊断AMI的敏感性达100%。在疑为AMI发生后36h重复检测Mb未见升高，可排除AMI。良好的判断成功再灌注或发生再梗死指标。,主要缺点特异性易受干扰。任何原因所致骨骼肌损伤，甚至剧烈运动、肌肉注射，均可致血清Mb升高。休克、肾功能衰竭，影响Mb清除，亦可致血清水平升高。为提高Mb的诊断特异性，可同时测定仅存在于骨骼肌的碳酸酐酶III。诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降，AMI发生16h后测定Mb，易致假阴性。,3.心肌肌钙蛋白T和I亚单位,心肌肌钙蛋白(cardiac troponin,cTn)为心肌细肌丝上结合Ca2+、触发兴奋-收缩偶联的调节蛋白。cTn由3种亚单位蛋白组成：Ca2+结合亚单位C(calcium-binding ponent,cTnC)，cTn抑制亚单位I(inhibitory ponent,cTnI)与细肌丝原肌球蛋白联结的cTn亚单位T(tropomyosin-binding ponent,cTnT)。,(肌钙蛋白复合体),Troponin T(cTnT),Troponin C(cTnC),(肌纤蛋白),(cTnI),(原肌凝蛋白),肌钙蛋白复合物组成示意图,cTnI和cTnT分子量较小，但主要以构成细肌丝的结构蛋白成分存在，仅少量(3%6%)游离存在于胞浆中。心肌损伤后48 h血中始可检测到有诊断意义的升高，可能为胞浆中的游离部分逸出。随着细肌丝结构破坏，cTnI、cTnT持续释放至血中，约2448h达峰值。cTnT约在510d 恢复正常；而cTnI则因为在血中大部分以cTnI-cTnC或cTnI-cTnC-cTnT二或三聚体形式存在，消除缓慢，需1014d 始恢复正常。,检测方法 免疫学检测方法，包括化学及电化学发光免疫法、荧光偏振免疫法、免疫浊度法等，定量检测血浆(清)中cTnT或cTnI。cTnT还有应用上述单克隆抗体制备的免疫层析法定性检测试条。,临床意义及评价 由于高度心肌特异性，为目前公认的AMI最佳确诊性标志。根据冲洗小峰有无，亦可判断溶栓再灌注成功否。血中浓度与梗死范围及预后存在良好的相关性，可协助判断预后。诊断窗口期长(cTnT约7d，cTnI10d以上)，故有利于诊断未及时就诊的AMI。,用于诊断心肌炎、UAP等其他原因所致心肌微小损伤。cTnT可评估肾功能衰竭透析者预后。cTnT升高者，多在22个月内死亡。但cTnI不存在上述关系。,存在问题非理想的早期诊断标志，在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb，也不及CK-MB。不易发现间隔较短的再梗死。骨骼肌疾病可异常表达cTnT，导致应用cTnT出现假阳性。虽cTnI更具心肌特异性，但一方面，cTnI试剂盒生产厂家多，抗体和检测方法不同，最低检测限和参考值存在10倍以上差异。,AMI后常用心肌标志物血浆动态变化示意图,4.研究中的心肌损伤标志物,心肌损伤标志物研究的焦点是寻找敏感、特异的早期损伤标志物。(1)脂肪酸结合蛋白(heart fatty acid binding protein,FABP)FABP分子量仅1415 kD，存在于胞浆，在细胞内脂肪代谢中起转运游离脂肪酸作用。心肌中FABP含量丰富(0.46mg/g 湿心肌)，是骨骼肌、肝、肾等含量的l0倍以上。,AMI发生后0.51.5h即可检测到血中FABP显著升高，8h左右达峰值，可超过参考范围上限l0倍以上，约20h恢复正常。已有检测血浆FABP的商品化夹心免疫法试剂盒，测得血浆FABP参考范围为1.578.97g/L。FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l3h，敏感性(91%)略优于Mb。,为提高FABP诊断特异性，可同时测定Mb和FABP，计算Mb/FABP比值。由于心肌中FABP远比骨骼肌丰富，若来源于心肌，比值趋近于4.5(10)，而来源于骨骼肌则比值远远高于10，趋近于47。,(2)糖原磷酸化酶同工酶BB(glycogen phosphorylase BB,GPBB)糖原磷酸化酶为糖原分解代谢限速酶，催化糖原分解生成1-磷酸-葡萄糖。人GP为相同亚基组成的二聚体，包括BB、LL和MM三种同工酶，分别由不同基因编码。GPBB主要存在于脑和心肌，GPLL主要分布于肝细胞，GPMM则主要在骨骼肌。GPBB分子量大(188kD)，脑组织逸出的不能透过血脑屏障，血GPBB主要来自心肌。,AMI发作0.5h后，即可检测到血浆GPBB升高，约68h达峰值，2448h恢复正常。尤其是AMI发作后23h内，GPBB的敏感性略高于Mb。GPBB亦是反映心肌缺血(氧)的良好指标。可用于发现早期心肌缺血性损伤，监测UPA患者向AMI发展的进程。,(二)心肌再灌注及再灌注损伤的生物化学检验,二、心肌损伤标志物的临床应用及原则,按循证检验医学的原则，对心肌标志物进行系统评价，一致的看法是：原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差，不能早期诊断，不再应用或逐步停用。将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI)，选择性应用。,（一）急性心肌梗死,1.存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者，不要等待心肌损伤标志物检查，即应作出AMI诊断和治疗。心肌损伤标志物检查有助于进一步确诊，判断梗死部位的大小、有无再梗死、评估干预效果等。2.约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者，心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。,3.判断再灌注干预效果。动态检测Mb或cTnT(cTnI)，确定有无冲洗小峰或高且持续时间长的再灌注损伤新峰。4.正酝酿修改AMI诊断标准，将心肌损伤标志作为MI的临床诊断必备条件。,(二)微小心肌损伤的急性冠脉综合征,将cTnT参考范围上限(第99百分位点)和诊断AMI决定值间即灰色区(gray zone)的UAP，定为微小心肌损伤(MMI)。灰色区多定为cTnT 0.150.50g/L。ACS中的MMI性UAP已有心肌缺血坏死，应积极治疗干预，延缓或避免AMI发生。,(三)心肌炎的辅助诊断,测定心肌损伤确诊性标志cTnT或cTnI，辅助诊断心肌炎，约84%心肌炎患者可出现升高。,心肌损伤的不同阶段与建议的ACS诊断与处理程序示意图,第四节 高血压的相关生物化学检验,高血压(hypertension)WHO定义为：成人持续收缩压140mmHg(18.6 kPa)和/或舒张压90mmHg(12.0 kPa)。患病率高达10%以上，仅我国现就约有一亿高血压患者，并且呈发生率上升、发病年龄提前的趋势。,一、高血压病理机制及分类,高血压,原发性高血压：(高血压病),继发性高血压：（症状性高血压）,指不明原因的动脉压持续升高。临床上90%以上的高血压病人属于原发性高血压。,指病因已被查明的动脉压持续升高，是作为某些疾病的一个症状表现。,二、原发性高血压发病因素,1、遗传因素,2、高盐饮食,盐敏感型,盐不敏感型,高盐饮食,高血压,高盐饮食,不发生高血压,低盐饮食,低盐饮食,不发生高血压,3、肥胖,4、长期精神紧张,5、饮酒,进食多,盐摄入多,升压反应受体数目可能增多,对加压物质的加压效应增高,心排血量,血容量增多,产生胰岛素拮抗,代偿性分泌过多的胰岛素,钠潴留,交感神经兴奋,高血压,+,+,1、精神长期过度紧张、交感神经异常兴奋和儿茶酚胺活性增加,三、原发性高血压发病机制,精神长期紧张,大脑皮层兴奋、抑制平衡失调,交感神经活动增强,去甲肾上腺素释放,作用于心肌-受体,心率增加、心缩力加强,心输出量增加,作用于血管-受体,小动脉平滑肌收缩,外周阻力增加,小动脉结构改变,血管平滑肌增殖、肥大，血管壁增厚,2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能增强,交感神经兴奋,肾血管收缩,肾血流量减少,分泌肾素,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,收缩血管,增加循环血管阻力,醛固酮分泌,水钠潴留,血容量增加,交感神经节,去甲肾上腺素分泌,3、细胞膜遗传性的离子运转障碍,原发性高血压的发病可能为某一或数个主要基因异常造成膜转运蛋白结构异常所致。,Na+-K+泵抑制,Ca2+泵抑制,小动脉管腔狭窄,Na+重吸收增加、排出减少,外周阻力增高,血管壁平滑肌收缩,使细胞内Ca2+浓度增高,水钠潴留,Na+-K+协同转运能力减退,血管壁平滑肌细胞内Na+增多,Na+外流减少,血压上升,4、高胰岛素血症,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,促进肾小管对Na+的重吸收,血容量增多,增加交感神经活性,改变细胞膜离子转运,心排血量和外周阻力增加,细胞内Na+、Ca2+浓度升高,（一）、原发性高血压,四、高血压生化指标,交感神经异常兴奋,儿茶酚胺,24小时尿香草扁桃酸（VMA）,醛固酮和细胞膜离子运转障碍,电解质,肾素-血管紧张素-醛固酮系统增强,肾素,醛固酮,血管紧张素,观察是否发生高脂血症、糖尿病等合并症,胆固醇,尿素氮,甘油三酯,葡萄糖,血肌酐,（二）、继发性高血压,1、肾性高血压,血肌酐、尿素氮升高,血浆白蛋白降低,电解质异常,（蛋白尿）,2、原发性醛 固酮增多症,血、尿醛固酮增高,血、尿17羟皮质酮正常,中晚期血钾偏低,3、嗜铬细胞瘤,尿VMA明显增高,4、库欣综合症,尿皮质醇增高,血皮质醇无昼夜节律,血促肾上腺皮质激素全天均接近早上水平,二、高血压的相关生物化学检验,尚无特异敏感的EH实验诊断指标。当前临床应用的仅为RAAS中肾素活性测定。肾素(renin)为肾小球旁细胞合成分泌的一种蛋白水解酶，可催化水解血管紧张素原生成血管紧张素I，后者再经血管紧张素I转化酶催化水解生成ATII。,第五节 心功能不全的生物化学检验,一、心功能不全(cardiac insufficiency)指各种原因所致的心脏泵血功能不足，又称心功能障碍(cardiac dysfunction)。心功能不全失代偿后，会出现全身组织器官血液灌注不足，以及肺循环和(或)体循环静脉淤血等临床综合征，即心力衰竭(heart failure,HF)。HF按发展速度可分为:急性心力衰竭(acute heart failure)慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)。,二、心功能不全的生物化学检验,1.BNP的生物学特性 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽，现已确定至少包括BNP、A钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽。心腔或血管内血容量增加时刺激钠尿肽类表达分泌,心功能不全发生机制,一、心肌细胞能量“饥饿”,二、心肌膜受体-信息传递系统障碍,三、基因表达异常,四、Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍,一、心肌细胞能量“饥饿”,1、能量生成不足：,ATP生成减少,举例说明,冠脉供血、供氧不足,心脏负荷过度引发心肌肥 大导致线粒体比例相对减少,维生素B1（-酮酸脱羧酶辅酶）缺乏，丙酮酸进入三羧循环过程受阻,2、能量储存和转运障碍：,线粒体内 线粒体膜 细胞质,ATP,ATP 肌酸,磷酸肌酸激酶,ADP 磷酸肌酸,磷酸肌酸,提供细胞活动能量,能量储存,心肌缺血、缺氧，乳酸生成增多,低灌流使心肌组织残余呼吸产生的CO2蓄积,缺血心肌细胞中Ca2+蓄积，Ca2+与磷酸结合生成磷酸钙和H+,心肌缺血、缺氧使3-磷酸甘油醛脱氢酶受抑制，磷酸二羟丙酮不能进一步分解，游离脂肪酸浓度增高,心肌pH值降低,(-),3、能量利用障碍：,肌凝蛋白分子发生变化,V3（ATP酶活性最低）增加 V1（ATP酶活性最高）减少,心脏长期负荷过重,ATP酶活性降低,ATP分解利用障碍,V3,4、能量需求增加,心脏长期负荷过度,心室壁舒张或收缩应力加大,缺血、缺氧或心功能不全,交感-肾上腺系统被激活,心率加快,心肌能量需求增加,Ca+,Ca+,ATP,ADP+Pi,心肌细胞去极化,能量“饥饿”对心肌舒缩的影响:,Ca+,ATP不足,（-）,（-）,（-）,空间移位效应,Ca+,心肌细胞复极化,Ca+,ATP不足,（-）,（-）,（-）,ATP,（-）,能量“饥饿”对心肌舒缩的影响,二、心肌膜受体-信息传递系统障碍,儿茶酚胺,ATP,激活蛋白激酶A,生物效应,钙通道开放使肌钙蛋白与钙亲和力增强 提高肌浆网钙泵活性,心肌内源性去甲肾上腺素不足,膜1-受体密度下调,活性G蛋白（Gs）含量和活性降低,腺苷环化酶含量及活性降低,三、基因表达异常,心肌机械性负荷过重,基因表达改变,胎儿期蛋白质重现,引发心功能不全,肌凝蛋白分子头部Ca2+依赖性ATP酶低活性的V3型表达增加,1受体基因表达减少；无活性Gi蛋白含量增高,肌浆网Ca2+-ATP酶mRNA和蛋白含量均下降；L型Ca2+通道蛋白和其mRNA水平都降低,四、Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍,心肌细胞内Ca2+浓度降低迟缓,心肌兴奋收缩偶联障碍,肌浆网储Ca2+少，心肌兴奋时，肌浆网释放Ca2+减少,肌浆网对Ca2+的重摄入减少,心肌细胞舒张迟缓,四、Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍,肌浆网储钙释放减少,胞浆Ca2+浓度下降,心肌兴奋偶联障碍,四、Ca2+转运失常与兴奋-收缩偶联障碍,心肌缺血、缺氧,心肌细胞pH降低,H+竞争性抑制肌钙蛋白与Ca2+结合,影响肌纤蛋白和肌凝蛋白的结合,使横桥作用点不能暴露,兴奋-收缩偶联 障碍,钠尿肽主要作用为：扩张血管，降低体、肺循环阻力；减少肾素分泌，抑制ATII生成和醛固酮释放；抑制垂体血管加压素(抗利尿激素)分泌；直接作用于肾小管，促进水、钠排泄。钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上，发挥重要作用，亦是HF时主要代偿调节机制。在钠尿肽类中，BNP活性最强。,2.临床意义,(1)辅助CHF诊断和心功能分级及疗效评估以血浆BNP 100ng/L为分界值早期急性诊断CHF，敏感性90%、特异性75%、准确性81%；漏诊率由传统诊断法的43%降为11%。以血浆BNP 100ng/L或NT-proBNT 400ng/L为分界值，对CHF有良好阴性和阳性预测值。血浆BNP和NT-proBNT升高与心功能分级和心脏射血分数存在良好相关性，可客观评估CHF患者心功能状况和疗效。,(2)心衰的风险分级和预后评估 BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级(risk stratification)价值，远高于其他任何临床体征，对心力衰竭死亡亦有较高预测价值。(3)呼吸困难的鉴别诊断 以BNP 100ng/L为分界值，对心源性呼吸困难的阳性预测值为80，阴性预测值达95%。BNP230pg/ml，发生CHF相对危险性达7.0。,A Deeper Look,研发有早期确诊价值的AS生物化学标志。寻找具高度特异性的早期心肌损伤标志。BNP及NT-proBNP检测方法的标准化、以确定其参考值、决定水平和临床应用指南。原发性高血压有价值的直接诊断和病情评价的临床生物化学指标研究。,思考题,简述心肌损伤的生物化学标志物。血清酶标志物 早期标志物 确诊标志物,