心脏离子通道病诊断与治疗.ppt

心脏离子通道病：诊断与治疗,南京医科大学一附院心内科江苏省心肺疾病研究所曹克将,心脏离子通道病定义,心脏离子通道病主要为心脏离子通道病变所致，其主要临床表现为心律失常，且与遗传有关，故又将其称为遗传性心律失常 遗传性离子通道病：LQTS、SQTS、Brugada综合症、CPVT、CCD、Anderson-Tawil 和Timothy 综合症、家族性AF、特发性VF等继发性离子通道病：获得性LQTS和Brugada综合症等继发性遗传性电疾病：ARVC、DCM、HCM,Polymorphic VT(PVT),TdP,QT,TDR,PVT,PVT,TDR,TDR,QT,QT,Long QTSyndrome,BrugadaSyndrome,Short QTSyndrome,Drug DiseaseIKrSotalol、Dofetilide,Drug DiseaseINa ICaFlecainideProcainamide,Drug DiseaseIKr,IKsIK.ATPPinacidil,TDRThreshldFor Reentry,遗传性LQTS,发病年龄多为2115岁，女性多见发病率为1/5000(USA)，1/2000-1/3000(意大利新生儿)年死亡率约为1%，常有晕厥或猝死家族史多为编码跨膜钠离子或钾离子通道基因突变所致ECG表现为QT延长，异常的TU形态特征性TdP，部分基因型TdP发作与运动有关发作常呈间隙依赖性(多为成人)可分为先天遗传性和后天获得性,遗传性LQTS,常染色体显性遗传(Romano-Mard-Syndrome，RWS)主要分为LQT1，LQT2，LQT3其它少见类型常染色体隐性遗传(Jervell and Lange-Nielsen Syndrome,JLNS)JLNS的QT比RWS长，易发生Syncope和SCD,正常QT,LQT 1,LQT 2,LQT 3,LQTS患者间隙依赖性TdP,遗传性LQTS临床表现,临床表现差异很大：终生无症状：50%隐匿性LQTS：静息时QT正常TdP-SCD：首发约5%；50%SCD患者事前有预警,基因型-表现型相关特异性,LQTS不同基因型与预后间的关系,LQT1更易发生心脏事件，而LQT3致命性心脏事件发生率更高有研究表明，晕厥，心脏停跳和SCD的发生率在不同的LQTS基因型分别为LQT1-60%LQT2-40%LQT3-18%Nademanee K,et al.Circulation 1997;96:2595-2600,有晕厥史的LQTS患者,J Am Coll Cardiol 2010;55:7838,有晕厥史的LQTS患者,J Am Coll Cardiol 2010;55:7838,遗传性LQTS诊断,运动试验 对临界QT间期患者诊断价值尚不能确定：1)运动试验强调运动对QT间期改变的影响，包括在休息状态即QT间期延长的患者；2)QT间期的改变随基因型的不同而不同；3)运动试验很少能诱发心律失常电生理检查 目的仅为排除其它种类的心律失常或利用特殊导管来记录EAD现象异丙肾上腺素 诱发心律失常，但其诊断准确性还不太清楚,LQTS诊断标准(Schwartz/Moss)评分,What Triggers the Symptoms?,Exercise(LQT1),Emotions(LQT2),Sleep(LQT3),acquired LQTS,遗传性LQTS治疗措施,迄今尚无长期随机研究报告，所有推荐的原发性 LQTS 治疗方法均源于临床经验和非对照性研究受体阻滞剂ICD持续起搏治疗LCSD基因特异性药物?其他：钠通道阻滞剂(LQT3),ATP敏感K+CN开放剂(Nicorandil LQT1),遗传性LQTS药物治疗,治疗建议对于大多数无症状的LQTS患者，强烈推荐药物治疗，除非：患者年龄30岁男性LQT1基因型或QTc440 msec,LQTS药物治疗-受体阻滞剂治疗,仍是治疗LQTS一线药物(LQT1,LQT2)明显降低死亡率(从71%将至6%)治疗后发生SCD的机率为10%/5年剂量应最大化(运动试验HR130次/分)所有受体阻滞剂均有效，心得安最常用(产科医生首选美托洛尔)不应突然停药心动过缓或窦性静止+起搏治疗,遗传性LQTS起搏治疗,适应症很少单独应用PM受体阻滞剂治疗引起心动过缓受体阻滞剂治疗症状持续存在(较快频率的起搏可降低QT间期)合并房室阻滞(HERG基因纯合子)存在间隙依赖性心律失常(Pause-dependent,LQT2/LQT3)防止间隙的起搏方法可降低TDP发生率(LQT2/LQT3)起搏低限频率为80次/分，心律失常高危期需更快的频率长时间快速起搏(100-140/分)有可能导致起搏性心肌病,遗传性LQTS的ICD治疗,ICD只推荐作为二级预防，仅有10%的患者应用ICD(IIb类指证)，ICD常常用在其它治疗方法无效的患者足够受体阻滞剂治疗仍有晕厥不能耐受基本药物治疗QTc550ms且非LQT1基因型LQT3基因型婴儿 2:1 AV-B,ICD治疗先天性QT延长综合症,左侧心脏交感神经节阻断（LCSD）,左侧星状神经节切除术、左侧颈胸交感神经节切除术以及左侧胸腔后部交感神经节切除术对阻滞剂耐药的患者采用LCSD可降低心律失常发生的危险性，但这类患者交感神经节切除术后6年的猝死率仍为8%作为接受ICD且有最恶性表现的LQTS患者治疗方法(USA)尚无ICD与LCSD头对头随机对照研究,基因为基础的药物等治疗,基因特异性治疗?LQT1:阻滞剂有效，不需ICDLQT2:阻滞剂有效;TdP高危者ICD/PMLQT3:阻滞剂常无效;美西律有效？ICD(高危)修正生活方式运动诱发者,2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS,建议I类1、建议诊断(临床和/或分子)为LQTS患者，修正生活方式。(证据水平B)2、建议临床诊断为LQTS患者(如出现延长的QT间期)应用阻滞剂。(证据水平B)3、既往有心跳骤停的LQTS患者，预计良好功能状态生存期超过1年，建议植入ICD联合应用阻滞剂。(证据水平A)IIa类1、分子学分析为LQTS和正常QT间期患者，阻滞剂能有效减少SCD。(证据水平B)2、虽然服用阻滞剂，但仍有过晕厥和/或VT的LQTS患者，预计良好功能状态生存期超过1年，植入ICD并继续应用阻滞剂能有效减少SCD。(证据水平B),2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS,IIb类1、LQTS患者，在接受阻滞剂治疗期间，出现晕厥、TDP或心跳骤停，可考虑左心脏交感神经切除。(证据水平B)2、分类上可能相关的较高心跳骤停危险患者，如LQTS 2和LQTS 3，良好功能状态生存期超过1年，可考虑植入ICD和应用阻滞剂预防SCD。(证据水平B)即使在遗传亚型确认之前，在LQTS患者QT间期被确认为心脏事件(晕厥，SCD)的最强预测因子，现在仍然是这样。在基因未定型的家族成员，正常的QT间期预示预后好。QTc超过500ms(相应于在受影响基因定型个体中QTc的1/4上限)，确认为患者在40岁前出现症状的危险性最高。Jervell LangeNielsen综合征和其他纯合子综合征，及与并指相关的LQTS患者，均为高危险 从SCD复苏的患者有一个预后特别凶险，出现另一次心脏骤停的相对风险是12.9。在LQT综合征患者的晕厥原因常是严重的室性心律失常，尽量其他原因也可发生,2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS,生活方式的变化所有受LQTS影响的患者都要避免竞争性运动。对于LQT1患者，游泳应该被特别限制或者在监视之下去进行。对于LQT2患者应该避免听觉刺激，特别是在睡眠期间(避免在晚上电话和警钟)。所有的LQTS患者应该避免延长QT间期的药物和排钾排镁的药物,2006 ACC/AHA/ESC Guidline For LQTS,遗传学分析遗传学分析对确认所有的LQTS家族突变携带者是非常重要。一旦确认，对于LQTS基因缺陷的静息携带者，可以应用阻滞剂治疗去预防威胁生命的心律失常。而且，静息突变携带者应该接受遗传学的咨询，了解遗传到后代的危险性在LQTS患者，遗传学分析是有益于危险分层和作出治疗选择。尽管遗传学分析尚没有被广泛应用，尝试应用在LQTS患者是可取的,LQTS的RFCA治疗?,LQTS患者能否采用RFCA治疗，很有争议，至今尚未有大样本研究报道，无论先天性或获得性LQTS患者,LQT标测与消融研究Hassaguerre等报道4例LQTs采用RFCA其标测技术及射频消融终点判断同特发性室颤触发室速和室颤的室早4例分别起源于Purkinje系统或起源于RVOT平均随访17 17个月，无一例再发生有症状室速与室颤，仅有一例有持续性频繁早搏发生,LQTs的射频消融,Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2003;108:925-928,隐匿性LQTs：室早触发TDP,我科消融3例LQTS:女性，23岁反复发作晕厥半年排除器质性心脏病肾上腺素激发试验+2006年9月手术Array,2006-1-25,短QT综合征及其诊断标准,短QT指QT间期短于正常范围。按有无确切原因,可分为继发性短QT和特发性短QT。前者指短QT有明确的原因,后者指通过现有检查手段未能发现短QT原因者对于特发性短QT伴有心律失常者，称为短QT综合征目前多根据经验以Bazett心率校正的QT间期(QTc)300ms判为短QT也有人认为以实测QT间期300ms为短QT间期的标准更为可取短QT综合征轻者无任何症状，或仅有心悸头晕，重者晕厥和猝死,心电图类型,心电图表现类型至少可分为3型：A型ST段与T波均缩短，同时有T波高尖，易发房性和室性心律失常B型以T波高尖和缩短为主，ST段改变不明显，以伴发房性心律失常为主C型以ST段缩短为主，T波缩短不明显,以室性心律失常为主要表现,短QT综合征的治疗,分为现症者的治疗与后代的治疗现症者的治疗目标在于延长QT间期，消除心律失常和猝死危险后代的治疗目标在于矫正异常基因，消除遗传学基础,现症者药物治疗,有一项研究在6个SQTS身上比较了4种抗心律失常药物氟卡胺、索他洛尔、ibutilide、奎尼丁的效果。只有奎尼丁可将QT间期从290+/-13延长到405+/-26ms，而其它3种药物无此作用,短QT综合征的治疗,药物：有一项研究在6个SQTS患者比较了4种抗心律失常药物氟卡胺、索他洛尔、ibutilide、奎尼丁的效果。只有奎尼丁可将QT间期从290+/-13延长到405+/-26ms，而其它3种药物无此作用ICD：Gaita等先对短QT综合征的室速和室颤采用ICD治疗，但后发现有较多的不恰当放电消融?郭成军等报道了1例短QT综合征经导管消融,短QT综合征ICD/RFCA治疗,ICD：Gaita等先对短QT综合征的室速和室颤采用ICD治疗，但后发现有较多的不恰当放电消融：郭成军等报道了1例短QT综合征经导管消融,2006 ACC/AHA/ESC Guidline For SQTS,遗传学分析遗传学分析可有助于确认短QT综合征携带者的相关基因突变，然而在遗传学影响但心电图正常的个体，当前不知道其心脏事件的危险性，到目前为止，由于短QT综合征患者数量的限制，其危险性尚不清楚 因此，遗传学分析不能对其危险性分层提供帮助,Brugada 综合征,该综合征为常染色体显性遗传性疾病，60有家族史晕厥或猝死发生在心脏结构正常者，窦律时心电图显示RBBB和STv1-v3 抬高(外向电流所致)晕厥和猝死由多形性室速或室颤所致无QT延长，与TDP发作前长短序列不同，很少发作前有此现象几种突变与SCN5A相关(钠通道)2相折返被认为是Brugada综合征的机制,A,B分别代表两种不同的突变基 因类型引起的不同的ECG改变,Brugada 综合征发病率,发病率尚不清楚，与医生认识有关占所有意外猝死412心脏结构正常者猝死率达50在南亚50岁心脏结构正常者该病为猝死最常见原因研究表明，男女患病比例为18：13,Brugada 综合征临床表现,典型的综合征为快速多形性室速伴右束支传导阻滞及STv1v3抬高，部分病人异常心电图与正常心电图间隙出现多形性室速或室颤引起晕厥，可自然终止，如持续发作可引起猝死该病易误诊为：原因不明、血管迷走神经性晕厥、特发性室颤,Brugada综合征12 lead ECG,心房起搏、异丙肾和普鲁卡因对ST段的影响,BB药物试验安全性？普罗帕酮的致心律失常作用？！,Brugada 综合征诊断,根据典型症状和心电图表现可明确诊断(与医生的认识程度有关)部分综合征患者ECG正常，可在随访和用Ic类抗心律失常药物(因其他心律失常)后呈典型改变鉴别诊断 1)间隔心肌缺血；2)心包炎；3)室壁瘤；4）ARVD：RBBB(窦律时ECG)/LBBB(VT时ECG)自主神经对心电图的影响交感神经兴奋使ST段抬高下降/副交感神经兴奋使ST段抬高加重运动和心率变化引起ST段改变个体间差异大,Brugada 综合症 患者典型心电图表现 A：典型的Brugada综合征 RBBB+右胸导联ST段抬高 B：1年后典型改变仍在，但ST段有所下降 C：植入ICD 二年后，ICD所记录的室颤,电生理学测试,80有症状的Brugada 综合征一个或两个早搏刺激可诱发多形性室速HV延长很少超过70ms10病人有阵发性房颤窦房结功能正常,电生理诱发的多形性室性心动过速,Brugada 综合征的ICD治疗,ICD是被证实唯一有效的治疗措施ICD治疗具有挑战性的问题包括：年幼患者无症状的高危患者ICD的相关并发症(12%),Brugada综合征的药物治疗,药物治疗室可选择性治疗措施，尤其是植入ICD后反复放电的患者胺碘酮和阻滞剂治疗无效，不能预防心律失常性猝死Ic类抗心律失常药物如Flecainide,Propafenone和IA类的Procainamide为禁忌者，因其可诱发心律失常Quinidine(Ito阻断作用,预防二相折返)，证明有效EPS指导的Quinidine治疗可作为ICD选择性治疗其他药物：Tedisamil,AVE0118,dmLSB(丹篸提取物),Brugada综合征的标测与消融研究Hassaguerre 等报道3例Brugada 综合征其标测技术及射频消融终点判断同特发性室颤平均随访17 17个月，无一例再发生有症状的室速与室颤，仅有一例有持续性频繁早搏发生 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2003;108:925-928,Brugada综合征的射频消融,儿茶酚胺敏感性多形性VT(CPVT),多见于儿童(平均发病年龄为84岁)常染色体显性遗传静息心电图正常(包括QT间期)，但常有窦缓运动易诱发VT窦速时：出现房性心律失常及室早（持续运动）单形或两种形态的VT多形性VT不能被程序心室刺激所诱发,儿茶酚胺敏感性多形性VT(CPVT),家族性儿茶酚胺敏感性多形性VT，定位于染色体Iq42-q43(常染色体显性遗传)和染色体Iq31-21(常染色体隐性遗传)(J am Coll Cardiol)RyR 2相关CPVT(70%)：RyR2受体基因突变(Circulation 2001)CASQ2相关CPVT(7%)：CASQ2(肌集钙蛋白)高度保守区错位突变(Circ Res 2002),儿茶酚胺敏感性多形性VT(CPVT),治疗评价药物治疗阻滞剂首选 应达最大耐受剂量，保证窦性心律不超过诱发心律失常的水平。仍有10%的猝死率，因此需考虑选择另一些治疗手段 类药物，胺碘酮，美西律和镁制剂可能无效有报道，阻滞剂在41%患者可能有效，22%患者随访死亡；(Heart 2003)钙通道阻滞剂维拉帕米部分病人有效,儿茶酚胺敏感性多形性VT(CPVT),ICD治疗必须考虑到，由于“恰当或不适当”放电所导致的心理紧张，可能导致这类患者反复发生室性心律失常导管消融标测研究表明，由于VT形态多变，有标测可起源于左、右心室尖，RVOT或LVOT，导管消融仅有1例报道成功(Carto 指导消融蒲氏纤维，Szumowski et al.Kardiol Pol,2007),2006 ACC/AHA/ESC Guidline For CPVT,I类1、对临床上诊断的CPVT患者，有自发和应激诱发的室性心律失常，阻滞剂是适应证。(证据水平C)2、对心搏骤停后幸存的CPVT患者，合理预计良好功能状态生存期超过1年，ICD植入联用阻滞剂是适应证。(证据水平C),2006 ACC/AHA/ESC Guidline For CPVT,IIa类1、对儿童期遗传分析诊断CPVT患者，无临床表现，阻滞剂是有效的。(证据水平C)2、对接受阻滞剂治疗，有晕厥和/或记录到持续性VT的CPVT患者，合理预计良好功能状态生存期超过1年，ICD植入联用阻滞剂是有效的。(证据水平C)IIb类对成年期遗传上诊断CPVT患者，从来无心动过速的临床症状，可考虑使用阻滞剂。(证据水平C)儿茶酚胺多形性室速表现为在活动或者情绪激动时出现室性快速心律失常，在静息心电图却不明显。,2006 ACC/AHA/ESC Guidline For CPVT,遗传学分析遗传学分析可以帮助确认儿茶酚胺多形性室速相关的静息突变携带者，一旦确认，静息突变的携带者可以应用阻滞剂治疗，减少心脏事件的危险，可以接受适当的遗传咨询来评价传给后代的危险性。根据目前知识，遗传学分析无助于进一步为先分层。,遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases),遗传性心脏传导阻滞(ICCD)的发生机制可能为结构性和功能性两种，或两者兼有结构性ICCD通常继发于心脏解剖或者组织学异常功能性ICCD被认为属于原发性的心电疾病，例如基因突变引起编码的离子通道蛋白的缺失或功能异常,遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases),结构性心脏传导阻滞是由于宏观或微观的解剖结构异常，从而损害了正常冲动的传导，如正常的组织被脂肪和/或纤维组织侵润和钙化，可分为先天性和遗传性两类功能性心脏传导阻滞的心肌及传导系统没有任何结构、解剖学和组织学异常，通常由心脏离子通道或相关蛋白的功能改变引起，也可分为先天性和遗传性两类,结构性心脏传导阻滞(Structural ICCD),遗传性NKX2-5的突变PRKAG2突变LMNA基因突变某些肌肉营养不良SCN5A钠通道突变,先天性但非遗传性 母亲抗Ro/SSA抗体暴露于有毒物质暴露于感染染色体异常Lenegre/Lev氏病,Jeroen P.P.Smits etc,Europace(2005)7,122e137,功能性心脏传导阻滞(Functional ICCD),遗传性SCN5A钠通道突变缝隙联接基因突变 脂肪酸氧化异常 PRKAG2突变LMNA基因突变,先天性但非遗传性 母亲抗Ro/SSA抗体暴露于有毒物质,Jeroen P.P.Smits etc,Europace(2005)7,122e137,遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases),编码心脏钠通道的基因SCN5A引起的钠内流减少，是无心脏结构异常的遗传性心脏传导阻滞最主要的原因，病人症状通常出现较早至今为止，治疗SCN5A突变引起的CCD唯一方法是起搏治疗对于遗传性心脏传导阻滞，准确的基因诊断对治疗和科研均有重要的价值,婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）,指一岁以内的婴儿不明原因的死亡，通常发生在婴儿睡眠的过程中常规的尸检未发现任何有助于诊断的病理改变是4周1岁婴儿最常见的死因，占该年龄组死亡原因的252002年在加拿大和美国的发生率分别为每1000例新生儿中0.3和0.6,Carl E.Hunt,Fern R.Hauck，CMAJ，2006,Jun,1861-1869,婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）,可能相关的基因异常,包括：编码离子通道蛋白基因突变引起QT间期延长 5羟色胺转运系统异常引起脑干病变与早期胚胎发育过程中自主神经系统相关的基因异常尼古丁代谢酶的基因异常调节炎症、体温及能量代谢等的基因异常,婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）,通过病例对照研究发现与心脏相关的原因主要是心脏离子通道疾病，包括引起LQT综合征的：Na通道（SCN5A）异常 K通道异常 据估测，约有510%的SIDs 与心脏离子通道疾病引起的致命性室性心律失常有关 Tester DJ,Ackerman MJ，Cardiovasc Res,2005;67;388-396,婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）,目前尚无方法能够预测SIDs的发生，因此，也没有证实的早期干预方法能减少SIDs的发生尽管可以治疗延长的QT间期，但是常规新生儿心电图筛查的价值尚不确定由于LQTs在婴儿有较高的自发基因突变率和基因型的改变，因此，对新生儿父母心电图的筛查也未显示出任何益处 Hunt C E.Arch Dis Child 2005;90:48-53,室颤是导致心脏性猝死的主要原因，多见于器质性心脏病，但特发性室颤并非少见研究表明，特发性室颤占门诊心脏心脏骤停幸存者的5-10%新近的研究资料显示特殊部位灶性兴奋即早搏触发了特发性室颤。这一发现为导管射频消融特发性室颤这一类心律失常提供了机会,特发性室颤,特发性心室颤动,发病年龄3616(25-55)岁男女比例1.4/1无家族史基础心电图正常运动等不能诱发VF固定的VF触发模式极短联律间期早搏诱发多形性室速，并迅速转为室颤电生理检查诱发率50%78%,特 发 性 室 颤 A：静息时ECG除有联律间期不等的室早外大致正常 B：住院不久出现室颤，自行恢复窦律 C：数分钟内频发VF(暴风骤雨式发作),特发性室颤的治疗,ICD治疗特发性室颤基础状况下电生理不能诱发心律失常a类药物应用后仍可以诱发心律失常病人不能依从药物治疗抗心律失常药物：Quinidinec类、阻滞剂、维拉帕米和胺碘酮均无效导管消融治疗？,特发性室颤的治疗,Quinidine治疗适应证：特发性室颤确诊(伴或不伴有BRS)在未用药物治疗下EPS诱发出VF在Quinidine治疗下EPS未诱发出VF已告知患者ICD治疗的利弊与药物治疗效果,特发性室颤的治疗,ICD治疗：最有效的治疗措施大多数年轻患者无器质性心脏病，猝死危险仅来自于室颤的反复发作随访1-3.6年中无总体死亡率ICD存在的问题更换及由此导致的感染过度感知及不恰当的放电,特发性室颤的导管射频消融,1992年日本学者Aizawa等报道一例室颤患者，由于发作频繁(一夜可多达10次)，不适宜ICD治疗，随对室颤行导管消融治疗靶点标测是针对与室颤开始的第一个室性搏动形态相同的早搏，当标测到舒张期碎裂电位时，在该处释放直流电室颤复发在消融一个半月后，再次消融后随访三个月，仅有早搏存在，但室颤未再发生 Yoshifusa Aizawa et al.Am Heart J,123:257-260,2002年Hassagurre等对6个心脏中心的27例特发性室颤施行了导管消融观察发现：室颤开始的第一室性异位搏动与室颤发生前后反复出现的孤立性室早在形态学上完全一致，应用激动标测，即标测最早激动时间来确定触发早搏的消融靶点。标测证实：触发室颤的早搏起源于purkinje系统23例，起源于右室流出道4例 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2002,106:962-967,特发性室颤的导管射频消融,消融即刻成功的判断决定于释放射频能量时早搏消失根据动态心电图和ICD的记忆储存资料，来判断射频消融的近期与远期效果平均随访2428月，24例病人（89%）在无抗心律失常药物治疗下未再发生心室颤动 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2002;106:962-967导管消融治疗效果难以评价,特发性室颤的导管射频消融,Andersen-Tawil综合征和Timothy综合征,Andersen-Tawil综合征1971年Andersen报道一组骨骼肌功能障碍，室性逸搏，畸形伴QT延长表现者称为Andersen综合征，神经病学家Tawil再次证实并命名为Andersen-Tawil综合征K+离子通道基因KCNJ2突变临床表现：面部和骨骼异常，VAS，周期性麻痹，特异性畸形治疗：药物治疗VAS？ICD可治疗VAS伴晕厥者,Andersen-Tawil综合征和Timothy综合征,Timothy综合征1992年德国报道一婴儿 2:1AV-B，QT延长和SCD新的Cav1.2异构体，并伴剪切变异体突变治疗：维拉帕米可有效减少室性心律失常的发生,/,HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies.Europace 2011;13:1077,Thank You,